✖


Jump to content

Моноклональное антитело

Общее представление метода получения моноклональных антител. [ 1 ] [ 2 ]

мАт Моноклональное антитело ( полученной , реже называемое моАт ) представляет собой антитело, полученное из клеточной линии, путем клонирования уникальных лейкоцитов . Все последующие антитела, полученные таким образом, восходят к уникальной родительской клетке.

Моноклональные антитела могут иметь моновалентное сродство, связываясь только с одним и тем же эпитопом (частью антигена , которая распознается антителом). [ 3 ] Напротив, поликлональные антитела связываются с несколькими эпитопами и обычно производятся несколькими различными линиями плазматических клеток , секретирующих антитела . Биспецифические моноклональные антитела также могут быть созданы путем увеличения терапевтических мишеней одного моноклонального антитела до двух эпитопов.

Можно производить моноклональные антитела, специфически связывающиеся практически с любым подходящим веществом; затем они могут служить для его обнаружения или очистки. Эта возможность стала исследовательским инструментом в биохимии , молекулярной биологии и медицине . Моноклональные антитела используются в диагностике таких заболеваний, как рак и инфекции. [ 4 ] и используются терапевтически при лечении, например, рака и воспалительных заболеваний.

История

[ редактировать ]

В начале 1900-х годов иммунолог Пауль Эрлих предложил идею Zauberkugel – « волшебной пули », задуманной как соединение, избирательно воздействующее на болезнетворный организм и способное доставлять токсин для этого организма. Это легло в основу концепции моноклональных антител и конъюгатов моноклональных лекарств. Эрлих и Эли Мечников получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1908 года за создание теоретической основы иммунологии.

К 1970-м годам были известны лимфоциты , продуцирующие одно антитело, в форме множественной миеломы – рака, поражающего В-клетки . Эти аномальные антитела или парапротеины использовались для изучения структуры антител, но получить идентичные антитела, специфичные к данному антигену , пока не удалось . [ 5 ] : 324  В 1973 году Джеррольд Швабер описал производство моноклональных антител с использованием гибридных клеток человека и мыши. [ 6 ] человеческого происхождения Эта работа по-прежнему широко цитируется среди тех, кто использует гибридомы . [ 7 ] В 1975 году Жоржу Келеру и Сезару Мильштейну удалось слить линии клеток миеломы с В-клетками для создания гибридом, которые могли продуцировать антитела, специфичные к известным антигенам и иммортализованные. [ 8 ] они и Нильс Кай Йерне получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1984 году. За это открытие [ 8 ]

В 1988 году Грегори Винтер и его команда впервые разработали методы гуманизации моноклональных антител. [ 9 ] устранение реакций, которые вызывали многие моноклональные антитела у некоторых пациентов. К 1990-м годам исследования достигли прогресса в использовании моноклональных антител в терапевтических целях, а в 2018 году Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие терапии рака путем ингибирования негативной иммунной регуляции с использованием моноклональных антител, которые предотвращают рак. тормозные связи. [ 10 ]

Переводческая работа, необходимая для реализации этих идей, принадлежит Ли Надлеру. Как поясняется в статье Национального института здравоохранения: «Он был первым, кто открыл моноклональные антитела, направленные против антигенов, специфичных для В-клеток человека, и, по сути, все известные антигены, специфичные для В-клеток человека, были обнаружены в его лаборатории. трансляционный исследователь, поскольку он использовал эти моноклональные антитела для классификации человеческих В-клеточных лейкозов и лимфом, а также для создания терапевтических средств для пациентов. пациент с В-клеточной лимфомой)». [ 11 ]

Производство

[ редактировать ]
Рассматривание слайдов культур клеток, вырабатывающих моноклональные антитела.
Моноклональные антитела можно выращивать в неограниченных количествах в колбах.
Ручное заполнение лунок жидкостью для исследовательского испытания. Этот тест включает подготовку культур, в которых гибриды выращиваются в больших количествах для получения желаемого антитела. Это достигается путем слияния клеток миеломы и мыши лимфоцитов с образованием гибридной клетки ( гибридомы ).
Купание подготовленных предметных стекол в растворе

Развитие гибридомы

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Технология гибридомы.

Большая часть работ по производству моноклональных антител связана с производством гибридом, которое включает идентификацию антигенспецифических клеток плазмы/плазмобластов, которые продуцируют антитела, специфичные к интересующему антигену, и слияние этих клеток с клетками миеломы . [ 8 ] В-клетки кролика можно использовать для образования гибридомы кролика . [ 12 ] [ 13 ] Полиэтиленгликоль используется для слияния соседних плазматических мембран. [ 14 ] но вероятность успеха низкая, поэтому используется селективная среда, в которой могут расти только слитые клетки. Это возможно потому, что клетки миеломы утратили способность синтезировать гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу (HGPRT) — фермент, необходимый для синтеза спасательных нуклеиновых кислот. Отсутствие HGPRT не является проблемой для этих клеток, если только синтеза пуринов de novo не нарушается путь . Воздействие на клетки аминоптерина ( аналог фолиевой кислоты , который ингибирует дигидрофолатредуктазу ) делает их неспособными использовать путь de novo и становятся полностью ауксотрофными по отношению к нуклеиновым кислотам , что требует дополнительных добавок для выживания.

Селективную культуральную среду называют средой HAT, поскольку она содержит гипоксантин , аминоптерин и тимидин . Эта среда является селективной для слитых ( гибридомных ) клеток. Неслитые клетки миеломы не могут расти, поскольку в них отсутствует HGPRT и, следовательно, они не могут реплицировать свою ДНК. Несросшиеся клетки селезенки не могут расти бесконечно из-за ограниченной продолжительности жизни. Только слитые гибридные клетки, называемые гибридомами, способны неограниченно расти в среде, поскольку партнерская клетка селезенки поставляет HGPRT, а партнер миеломы обладает свойствами, которые делают ее бессмертной (аналогично раковой клетке).

Затем эту смесь клеток разбавляют и выращивают клоны из одиночных родительских клеток в лунках для микротитрования. Антитела, секретируемые различными клонами, затем анализируются на их способность связываться с антигеном (с помощью такого теста, как ELISA или анализ на микрочипах антигенов) или иммунодот -блоттинга . Затем для будущего использования отбирается наиболее продуктивный и стабильный клон.

Гибридомы можно выращивать неограниченное время в подходящей среде для культивирования клеток. Их также можно вводить мышам (в брюшную полость , окружающую кишечник). Там они производят опухоли, выделяющие богатую антителами жидкость, называемую асцитической жидкостью.

Среду необходимо обогащать во время селекции in vitro , чтобы способствовать росту гибридомы. Этого можно достичь путем использования слоя питающих клеток фиброцитов или дополнительной среды, такой как бриклон. Можно использовать культуральные среды, кондиционированные макрофагами. Обычно предпочтительным является производство в клеточной культуре, поскольку метод асцита болезненный для животного. Там, где существуют альтернативные методы, асцит считается неэтичным . [ 15 ]

Новая технология разработки моноклональных антител

[ редактировать ]

Недавно было разработано несколько технологий моноклональных антител. [ 16 ] такие как фаговый дисплей , [ 17 ] культура одиночных В-клеток, [ 18 ] амплификация одиночных клеток из различных популяций B-клеток [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] и технологии опроса одиночных плазматических клеток. В отличие от традиционной гибридомной технологии, новые технологии используют методы молекулярной биологии для амплификации тяжелых и легких цепей генов антител с помощью ПЦР и их производства в системах бактерий или млекопитающих с помощью рекомбинантной технологии. Одно из преимуществ новых технологий применимо к нескольким животным, таким как кролик, лама, курица и другим обычным экспериментальным животным в лаборатории.

Очистка

[ редактировать ]

После получения либо образца среды культивируемых гибридом, либо образца асцитической жидкости необходимо экстрагировать желаемые антитела. Загрязнения образцов клеточных культур состоят в основном из компонентов среды, таких как факторы роста, гормоны и трансферрины . Напротив, образец in vivo , скорее всего, будет содержать антитела хозяина, протеазы , нуклеазы , нуклеиновые кислоты и вирусы . другие выделения гибридом, такие как цитокины В обоих случаях могут присутствовать . Также может быть бактериальное загрязнение и, как следствие, эндотоксины , выделяемые бактериями. В зависимости от сложности среды, необходимой для культивирования клеток, и, следовательно, от загрязнений, тот или иной метод ( in vivo или in vitro ) может оказаться предпочтительным.

Пробу сначала кондиционируют или готовят к очистке. Клетки, клеточный дебрис, липиды и свернувшийся материал сначала удаляют, обычно центрифугированием с последующей фильтрацией через фильтр 0,45 мкм. Эти крупные частицы могут вызвать явление, называемое загрязнением мембраны, на более поздних стадиях очистки. Кроме того, концентрация продукта в образце может быть недостаточной, особенно в случаях, когда желаемое антитело продуцируется клеточной линией с низким уровнем секретации. Поэтому образец концентрируют ультрафильтрацией или диализом .

Большинство заряженных примесей обычно представляют собой анионы, такие как нуклеиновые кислоты и эндотоксины. Их можно разделить с помощью ионообменной хроматографии . [ 24 ] Либо катионообменная анионообменная хроматография используется при достаточно низком pH , чтобы желаемое антитело связывалось с колонкой, в то время как анионы протекают через нее, либо хроматография используется при достаточно высоком pH, чтобы желаемое антитело проходило через колонку, пока анионы связывались с ней. Различные белки также можно разделить вместе с анионами на основе их изоэлектрической точки (pI). В белках изоэлектрическая точка (pI) определяется как pH, при котором белок не имеет суммарного заряда. Когда pH > pI, белок имеет суммарный отрицательный заряд, а когда pH < pI, белок имеет суммарный положительный заряд. Например, альбумин имеет pI 4,8, что значительно ниже, чем у большинства моноклональных антител, имеющих pI 6,1. Таким образом, при pH между 4,8 и 6,1 средний заряд молекул альбумина, вероятно, будет более отрицательным, тогда как молекулы моноклональных антител заряжены положительно, и, следовательно, их можно разделить. С другой стороны, трансферрин имеет pI 5,9, поэтому его нелегко отделить этим методом. Для хорошего разделения необходима разница в pI не менее 1.

Вместо этого трансферрин можно удалить с помощью эксклюзионной хроматографии . Этот метод является одним из наиболее надежных методов хроматографии. Поскольку мы имеем дело с белками, такие свойства, как заряд и сродство, не являются постоянными и меняются в зависимости от pH, поскольку молекулы протонируются и депротонируются, в то время как размер остается относительно постоянным. Тем не менее, он имеет такие недостатки, как низкое разрешение, низкая емкость и малое элюирования время .

Гораздо более быстрым одностадийным методом разделения является белков A/G аффинная хроматография . Антитело избирательно связывается с белком A/G, поэтому достигается высокий уровень чистоты (обычно >80%). Обычно суровые условия этого метода могут повредить легко повреждаемые антитела. Низкий pH может разорвать связи и удалить антитела из колонки. Помимо возможного воздействия на продукт, низкий уровень pH может привести к вытеканию белка A/G из колонки и появлению его в элюируемом образце. Доступны буферные системы для щадящего элюирования, в которых используются высокие концентрации соли, чтобы избежать воздействия на чувствительные антитела низкого pH. Стоимость также является важным фактором при использовании этого метода, поскольку иммобилизованный белок A/G является более дорогой смолой.

Для достижения максимальной чистоты за один этап можно провести аффинную очистку с использованием антигена для обеспечения специфичности антитела. В этом методе антиген, используемый для создания антитела, ковалентно прикрепляется к агарозной подложке. Если антиген представляет собой пептид , его обычно синтезируют с концевым цистеином , что позволяет избирательно прикрепляться к белку-носителю, такому как KLH , во время разработки и поддерживать очистку. Затем среду, содержащую антитела, инкубируют с иммобилизованным антигеном либо в периодическом режиме, либо при пропускании антитела через колонку, где оно селективно связывается и может удерживаться, пока примеси смываются. Затем для извлечения очищенного антитела из носителя используют элюирование буфером с низким pH или более мягким буфером с высоким содержанием соли.

Гетерогенность антител

[ редактировать ]

Гетерогенность продукта характерна для моноклональных антител и других рекомбинантных биологических продуктов и обычно вводится либо перед экспрессией, либо после нее во время производства. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Эти варианты обычно представляют собой агрегаты, продукты дезамидирования , варианты гликозилирования , окисленные боковые цепи аминокислот, а также присоединения аминокислот на амино- и карбоксильных концах. [ 28 ] Эти, казалось бы, незначительные структурные изменения могут повлиять на доклиническую стабильность и оптимизацию процесса, а также на терапевтическую эффективность, биодоступность и иммуногенность продукта . Общепринятый метод очистки технологических потоков моноклональных антител включает захват целевого продукта белком А , элюирование, подкисление для инактивации потенциальных вирусов млекопитающих с последующей ионной хроматографией сначала с анионными шариками , а затем с катионными шариками. [ нужна ссылка ]

Вытесняющая хроматография использовалась для идентификации и характеристики этих часто невидимых вариантов в количествах, которые подходят для последующих схем доклинической оценки, таких как фармакокинетические исследования на животных. [ 29 ] [ 30 ] Знания, полученные на этапе доклинической разработки, имеют решающее значение для лучшего понимания качества продукции и обеспечивают основу для управления рисками и повышения гибкости регулирования. Недавняя инициатива Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов « Качество за счет дизайна» направлена ​​на предоставление рекомендаций по разработке и облегчению проектирования продуктов и процессов, которые максимизируют эффективность и профиль безопасности, одновременно повышая технологичность продукта. [ 31 ]

Рекомбинантный

[ редактировать ]

Производство рекомбинантных моноклональных антител включает в себя технологии клонирования репертуара , CRISPR/Cas9 или технологии фагового / дрожжевого дисплея . [ 32 ] Инженерия рекомбинантных антител предполагает производство антител с использованием вирусов или дрожжей , а не мышей. Эти методы основаны на быстром клонировании сегментов гена иммуноглобулина для создания библиотек антител со слегка отличающимися аминокислотными последовательностями, из которых можно выбрать антитела с желаемой специфичностью. [ 33 ] Библиотеки фаговых антител представляют собой вариант библиотек фаговых антигенов. [ 34 ] Эти методы можно использовать для повышения специфичности, с которой антитела распознают антигены, их стабильности в различных условиях окружающей среды, их терапевтической эффективности и их обнаруживаемости в диагностических приложениях. [ 35 ] Ферментационные камеры использовались для крупномасштабного производства антител.

Химерные антитела

[ редактировать ]
Основная статья: Химерные антитела

Хотя мышиные и человеческие антитела структурно схожи, различий между ними было достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ при введении мышиных моноклональных антител людям, что привело к их быстрому удалению из крови, а также к системным воспалительным эффектам и продукции человеческих антигенов. -мышиные антитела (НАМА).

Рекомбинантная ДНК исследуется с конца 1980-х годов с целью увеличения времени пребывания. В одном подходе, называемом «прививка CDR», [ 36 ] ДНК мыши, кодирующая связывающую часть моноклонального антитела, сливали с ДНК человека, продуцирующей антитела, в живых клетках. Экспрессия этой « химерной » или «гуманизированной» ДНК через культуру клеток дала частично мышиные, частично человеческие антитела. [ 37 ] [ 38 ]

Человеческие антитела

[ редактировать ]
Были разработаны подходы к выделению моноклональных антител человека. [ 16 ]

С момента открытия возможности создания моноклональных антител ученые поставили перед собой цель создать полностью человеческие продукты, чтобы уменьшить побочные эффекты гуманизированных или химерных антител. Было предложено несколько успешных подходов: трансгенные мыши , [ 39 ] фаговый дисплей [ 17 ] и клонирование одиночных B-клеток. [ 16 ]

Расходы

[ редактировать ]

Моноклональные антитела дороже производить, чем небольшие молекулы, из-за сложных процессов и общего размера молекул, а также огромных затрат на исследования и разработки, связанные с доставкой нового химического соединения пациентам. Цены на них установлены таким образом, чтобы производители могли окупить обычно большие инвестиционные затраты, а там, где нет контроля над ценами, как, например, в США, цены могут быть выше, если они обеспечивают большую ценность. Семь исследователей из Питтсбургского университета пришли к выводу: «Годовая цена терапии моноклональными антителами в онкологии и гематологии примерно на 100 000 долларов выше, чем при других болезненных состояниях», сравнив их в расчете на одного пациента с ценами при сердечно-сосудистых или метаболических расстройствах, иммунологии, инфекционных заболеваниях, аллергия и офтальмология. [ 40 ]

Приложения

[ редактировать ]

Диагностические тесты

[ редактировать ]

Как только моноклональные антитела к данному веществу будут произведены, их можно будет использовать для обнаружения присутствия этого вещества. Белки можно обнаружить с помощью вестерн-блоттинга и иммунодот -блоттинга . В иммуногистохимии моноклональные антитела можно использовать для обнаружения антигенов в фиксированных срезах ткани, и аналогичным образом иммунофлуоресценцию можно использовать для обнаружения вещества либо в замороженных срезах ткани, либо в живых клетках.

Аналитическое и химическое использование

[ редактировать ]

Антитела также можно использовать для очистки целевых соединений от смесей методом иммунопреципитации .

Терапевтическое использование

[ редактировать ]
Основная статья: Терапия моноклональными антителами

Терапевтические моноклональные антитела действуют посредством множества механизмов, таких как блокирование функций целевых молекул, индуцирование апоптоза в клетках, экспрессирующих мишень, или путем модуляции сигнальных путей. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

Лечение рака

[ редактировать ]

Один из возможных методов лечения рака специфичными для раковых клеток включает моноклональные антитела, которые связываются только с антигенами, , и вызывают иммунный ответ против раковой клетки-мишени. Такие mAb можно модифицировать для доставки токсина , радиоизотопа , цитокина или другого активного конъюгата или для создания биспецифических антител , которые могут связываться своими Fab-областями как с целевым антигеном, так и с конъюгатом или эффекторной клеткой. Каждое интактное антитело может связываться с клеточными рецепторами или другими белками с помощью своей области Fc .

Моноклональные антитела против рака. ADEPT , антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия; ADCC : антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность; CDC: комплементзависимая цитотоксичность ; MAb: моноклональное антитело; scFv, одноцепочечный фрагмент Fv. [ 44 ]

MAb, одобренные FDA для лечения рака, включают: [ 45 ]

Аутоиммунные заболевания

[ редактировать ]

Моноклональные антитела, используемые при аутоиммунных заболеваниях , включают инфликсимаб и адалимумаб , которые эффективны при ревматоидном артрите , болезни Крона , язвенном колите и анкилозирующем спондилите благодаря своей способности связываться с TNF-α и ингибировать его . [ 46 ] Базиликсимаб и даклизумаб ингибируют IL-2 на активированных Т-клетках и тем самым помогают предотвратить острое отторжение трансплантата почки. [ 46 ] Омализумаб ингибирует человеческий иммуноглобулин Е (IgE) и полезен при лечении аллергической астмы средней и тяжелой степени .

Примеры терапевтических моноклональных антител

[ редактировать ]
Более полный список см. в разделе «Список моноклональных антител» .
См. Также: Терапия моноклональными антителами § Терапевтические антитела, одобренные FDA.

Моноклональные антитела для исследовательских целей можно найти непосредственно у поставщиков антител или с помощью специализированной поисковой системы, такой как CiteAb . Ниже приведены примеры клинически важных моноклональных антител.

Основная категория Тип Приложение Механизм/Цель Режим
Анти-
воспалительный 		инфликсимаб [ 46 ] ингибирует ФНО-α химерный
адалимумаб ингибирует ФНО-α человек
догадки блокирует интерлейкины IL-12 и IL-23 человек
базиликсимаб [ 46 ] ингибирует IL-2 на активированных Т-клетках химерный
даклизумаб [ 46 ] ингибирует IL-2 на активированных Т-клетках гуманизированный
омализумаб ингибирует человеческий иммуноглобулин Е (IgE) гуманизированный
Противораковый гемтузумаб [ 46 ] нацеливает поверхностный антиген миелоидных клеток CD33 на лейкемии клетки гуманизированный
алемтузумаб [ 46 ] нацеливает антиген CD52 на Т- и В-лимфоциты гуманизированный
ритуксимаб [ 46 ] нацеливается на фосфопротеин CD20 на B-лимфоцитах химерный
трастузумаб
  • рак молочной железы со HER2/neu сверхэкспрессией
нацелен на рецептор HER2/neu (erbB2) гуманизированный
нимотузумаб EGFR Ингибитор гуманизированный
цетуксимаб EGFR Ингибитор химерный
панитумумаб EGFR Ингибитор человек
бевацизумаб и ранибизумаб ингибирует VEGF гуманизированный
Противораковые и противовирусные бавитуксимаб [ 47 ] иммунотерапия , нацелена на фосфатидилсерин [ 47 ] химерный
Антивирус

казиривимаб/имдевимаб [ 48 ]

иммунотерапия , нацелена на белок-шип SARS-CoV-2 человек
бамланивимаб/этезевимаб [ 49 ] иммунотерапия , нацелена на белок-шип SARS-CoV-2 человек
Сотровимаб [ 50 ] иммунотерапия , нацелена на белок-шип SARS-CoV-2 человек
Другой паливизумаб [ 46 ] ингибирует слитый белок RSV (F) гуманизированный
абциксимаб [ 46 ] ингибирует рецептор GpIIb/IIIa на тромбоцитах химерный

COVID-19

[ редактировать ]

препаратов моноклональных антител бамланивимаб/этесевимаб и касиривимаб/имдевимаб, выдало разрешение на экстренное использование США В 2020 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов чтобы сократить количество госпитализаций, посещений отделений неотложной помощи и смертей из-за COVID-19 . [ 48 ] [ 49 ] В сентябре 2021 года администрация Байдена закупила моноклональные антитела Regeneron на сумму 2,9 миллиарда долларов США   по цене 2100 долларов США за дозу, чтобы сократить дефицит. [ 51 ]

По состоянию на декабрь 2021 года тесты на нейтрализацию in vitro показали, что терапия моноклональными антителами (за исключением сотровимаба и тиксагевимаба/цилгавимаба ) вряд ли будет активна в отношении варианта Омикрон. [ 52 ]

В течение 2021–2022 годов два Кокрейновских обзора обнаружили недостаточно доказательств использования нейтрализующих моноклональных антител для лечения инфекций COVID-19. [ 53 ] [ 54 ] Обзоры относились только к людям, которые не были вакцинированы против COVID-19, и только к вариантам COVID-19, существовавшим во время исследований, а не к более новым вариантам, таким как Омикрон. [ 54 ]

В марте 2024 года пемивибарт , препарат на основе моноклональных антител, получил от FDA США разрешение на экстренное использование в качестве доконтактной профилактики для защиты некоторых лиц с умеренным и тяжелым иммунодефицитом от COVID-19. [ 55 ] [ 56 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Некоторые моноклональные антитела, такие как бевацизумаб и цетуксимаб , могут вызывать различные побочные эффекты. [ 57 ] Эти побочные эффекты можно разделить на общие и серьезные побочные эффекты. [ 58 ]

Некоторые распространенные побочные эффекты включают в себя:

  • Головокружение
  • Головные боли
  • Аллергия
  • Диарея
  • Кашель
  • Высокая температура
  • Зуд
  • Боль в спине
  • Общая слабость
  • Потеря аппетита
  • Бессонница
  • Запор [ 59 ]

Среди возможных серьезных побочных эффектов можно выделить: [ 59 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Гельбоин Х.В. «Метаболизм лекарств и канцерогенов, опосредованный цитохромом P450, с использованием моноклональных антител» . home.ccr.cancer.gov . Архивировано из оригинала 15 октября 2004 года . Проверено 2 апреля 2018 г.
  2. ^ Гелбоин Х.В. , Крауш К.В., Гонсалес Ф.Дж., Ян Т.Дж. (ноябрь 1999 г.). «Ингибирующие моноклональные антитела к ферментам цитохрома P450 человека: новый путь для открытия лекарств» . Тенденции в фармакологических науках . 20 (11): 432–438. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01382-6 . ПМИД   10542439 .
  3. ^ Лю Дж.К. (11 сентября 2014 г.). «История разработки моноклональных антител – прогресс, оставшиеся проблемы и будущие инновации» . Анналы медицины и хирургии . 3 (4): 113–116. дои : 10.1016/j.amsu.2014.09.001 . ISSN   2049-0801 . ПМЦ   4284445 . ПМИД   25568796 .
  4. ^ Вальдманн Т.А. (июнь 1991 г.). «Моноклональные антитела в диагностике и терапии». Наука . 252 (5013): 1657–1662. Бибкод : 1991Sci...252.1657W . дои : 10.1126/science.2047874 . ПМИД   2047874 . S2CID   19615695 .
  5. ^ Тэнси Э.М., Каттералл П.П. (июль 1994 г.). «Моноклональные антитела: семинар-свидетель в современной истории медицины» . Медицинская история . 38 (3): 322–327. дои : 10.1017/s0025727300036632 . ПМЦ   1036884 . ПМИД   7934322 .
  6. ^ Швабер Дж., Коэн Э.П. (август 1973 г.). «Гибридный клон соматических клеток человека и мыши, секретирующий иммуноглобулины обоих родительских типов». Природа . 244 (5416): 444–447. дои : 10.1038/244444a0 . ПМИД   4200460 . S2CID   4171375 .
  7. ^ Камбросио А., Китинг П. (1992). «Между фактом и техникой: начало гибридомной технологии». Журнал истории биологии . 25 (2): 175–230. дои : 10.1007/BF00162840 . ПМИД   11623041 . S2CID   45615711 .
  8. ^ Jump up to: а б с Маркс Л.В. «История Цезаря Мильштейна и моноклональных антител» . WhatisBiotechnology.org . Проверено 23 сентября 2020 г.
  9. ^ Рихманн Л., Кларк М., Вальдманн Х., Винтер Дж. (март 1988 г.). «Изменение человеческих антител для терапии» . Природа . 332 (6162): 323–327. Бибкод : 1988Natur.332..323R . дои : 10.1038/332323a0 . ПМИД   3127726 . S2CID   4335569 .
  10. ^ Альтманн Д.М. (ноябрь 2018 г.). «Задача, достойная Нобелевской премии: иммунология рака и использование иммунитета к опухолевым неоантигенам» . Иммунология . 155 (3): 283–284. дои : 10.1111/imm.13008 . ПМК   6187215 . ПМИД   30320408 .
  11. ^ Надлер Л.М., Робертс В.К. (октябрь 2007 г.). «Ли Маршалл Надлер, доктор медицинских наук: разговор с редактором» . Слушания . 20 (4). Национальные институты здравоохранения: 381–389. дои : 10.1080/08998280.2007.11928327 . ПМК   2014809 . ПМИД   17948113 .
  12. ^ Шпикер-Полет Х., Сетупати П., Ям ПК, Найт К.Л. (сентябрь 1995 г.). «Моноклональные антитела кролика: создание партнера по слиянию для получения гибридом кролика-кролика» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (20): 9348–9352. Бибкод : 1995PNAS...92.9348S . дои : 10.1073/pnas.92.20.9348 . ПМК   40982 . ПМИД   7568130 .
  13. ^ Чжан Ю.Ф., Фунг Ю., Гао В., Кава С., Хассан Р., Пастан И. и др. (май 2015 г.). «Новые моноклональные антитела с высоким сродством распознают неперекрывающиеся эпитопы мезотелина для мониторинга и лечения мезотелиомы» . Научные отчеты . 5 : 9928. Бибкод : 2015NatSR...5E9928Z . дои : 10.1038/srep09928 . ПМЦ   4440525 . ПМИД   25996440 .
  14. ^ Ян Дж, Шен М.Х. (2006). «Слияние клеток, опосредованное полиэтиленгликолем». Ядерное перепрограммирование . Методы Мол Биол. Том. 325. стр. 59–66. дои : 10.1385/1-59745-005-7:59 . ISBN  1-59745-005-7 . ПМИД   16761719 .
  15. ^ Комитет Национального исследовательского совета (США) по методам производства моноклональных антител. «Рекомендация 1: Краткое описание : Производство моноклональных антител». Вашингтон (округ Колумбия): National Academies Press (США); 1999. ISBN   978-0309075114
  16. ^ Jump up to: а б с Хо М (июнь 2018 г.). «Первая редакционная статья: В поисках волшебных пуль» . Терапия антителами . 1 (1): 1–5. дои : 10.1093/abt/tby001 . ПМК   6086361 . ПМИД   30101214 .
  17. ^ Jump up to: а б Хо М., Фенг М., Фишер Р.Дж., Рейдер С., Пастан I (май 2011 г.). «Новое высокоаффинное человеческое моноклональное антитело к мезотелину» . Международный журнал рака . 128 (9): 2020–2030 гг. дои : 10.1002/ijc.25557 . ПМЦ   2978266 . ПМИД   20635390 .
  18. ^ Сибер С., Рос Ф., Тори И., Тифенталер Г., Калуца ​​К., Лифке В. и др. (2014). «Надежная высокопроизводительная платформа для создания функциональных рекомбинантных моноклональных антител с использованием кроличьих B-клеток из периферической крови» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): e86184. Бибкод : 2014PLoSO...986184S . дои : 10.1371/journal.pone.0086184 . ПМЦ   3913575 . ПМИД   24503933 .
  19. ^ Вардеманн Х., Юрасов С., Шефер А., Янг Дж.В., Меффре Э., Нуссенцвейг М.К. (сентябрь 2003 г.). «Преобладающая продукция аутоантител ранними предшественниками В-клеток человека» . Наука . 301 (5638): 1374–1377. Бибкод : 2003Sci...301.1374W . дои : 10.1126/science.1086907 . ПМИД   12920303 . S2CID   43459065 .
  20. ^ Кельш К., Чжэн Нью-Йорк, Чжан К., Дьюти А., Хелмс С., Матиас М.Д. и др. (июнь 2007 г.). «Класс зрелых B-клеток, переключенных на IgD, у здоровых людей является аутореактивным» . Журнал клинических исследований . 117 (6): 1558–1565. дои : 10.1172/JCI27628 . ПМК   1866247 . ПМИД   17510706 .
  21. ^ Смит К., Гарман Л., Раммерт Дж., Чжэн Н.Ю., Капра Дж.Д., Ахмед Р. и др. (1 января 2009 г.). «Быстрое получение полностью человеческих моноклональных антител, специфичных к вакцинирующему антигену» . Протоколы природы . 4 (3): 372–384. дои : 10.1038/nprot.2009.3 . ПМК   2750034 . ПМИД   19247287 .
  22. ^ Дьюти Дж.А., Содорай П., Чжэн Н.Ю., Кельш К.А., Чжан К., Святковски М. и др. (январь 2009 г.). «Функциональная анергия в субпопуляции наивных В-клеток здоровых людей, которые экспрессируют аутореактивные рецепторы иммуноглобулина» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (1): 139–151. дои : 10.1084/jem.20080611 . ПМЦ   2626668 . ПМИД   19103878 .
  23. ^ Хуанг Дж., Дориа-Роуз Н.А., Лонго Н.С., Лауб Л., Лин КЛ., Тёрк Э. и др. (октябрь 2013 г.). «Выделение моноклональных антител человека из В-клеток периферической крови» . Протоколы природы . 8 (10): 1907–1915. дои : 10.1038/nprot.2013.117 . ПМЦ   4844175 . ПМИД   24030440 .
  24. ^ Власак Дж., Ионеску Р. (декабрь 2008 г.). «Гетерогенность моноклональных антител, выявленная зарядочувствительными методами». Современная фармацевтическая биотехнология . 9 (6): 468–481. дои : 10.2174/138920108786786402 . ПМИД   19075686 .
  25. ^ Лю Х, Новак С, Шао М, Понния Г, Нил А (сентябрь 2016 г.). «Влияние клеточной культуры на гетерогенность продукта рекомбинантных моноклональных антител» . Биотехнологический прогресс . 32 (5): 1103–1112. дои : 10.1002/btpr.2327 . ISSN   1520-6033 . ПМИД   27452958 .
  26. ^ Сюй Ю, Ван Д., Мейсон Б., Россомандо Т., Ли Н., Лю Д. и др. (17 декабря 2018 г.). «Оценка структуры, гетерогенности и возможности разработки терапевтических антител» . МАБ . 11 (2): 239–264. дои : 10.1080/19420862.2018.1553476 . ISSN   1942-0862 . ПМК   6380400 . ПМИД   30543482 .
  27. ^ Бек А., Новак С., Мешулам Д., Рейнольдс К., Чен Д., Пакардо Д.Б. и др. (20 ноября 2022 г.). «Стратегии риск-ориентированного контроля вариантов заряда рекомбинантных моноклональных антител» . Антитела . 11 (4): 73. дои : 10.3390/antib11040073 . ISSN   2073-4468 . ПМЦ   9703962 . ПМИД   36412839 .
  28. ^ Бек А., Вурч Т., Байи С., Корвая Н. (май 2010 г.). «Стратегии и проблемы для следующего поколения терапевтических антител». Обзоры природы. Иммунология . 10 (5): 345–352. дои : 10.1038/nri2747 . ПМИД   20414207 . S2CID   29689097 .
  29. ^ Хавли Л.А., Госвами С., Хатчинсон Р., Квонг З.В., Ян Дж., Ван Х и др. (2010). «Варианты заряда IgG1: выделение, характеристика, свойства связывания in vitro и фармакокинетика у крыс» . МАБ . 2 (6): 613–624. дои : 10.4161/mabs.2.6.13333 . ПМК   3011216 . ПМИД   20818176 .
  30. ^ Чжан Т., Бурре Дж., Кано Т. (август 2011 г.). «Выделение и характеристика вариантов терапевтического заряда антител с использованием катионообменной хроматографии». Журнал хроматографии А. 1218 (31): 5079–5086. дои : 10.1016/j.chroma.2011.05.061 . ПМИД   21700290 .
  31. ^ Ратор А.С., Винкль Х. (январь 2009 г.). «Качество по дизайну для биофармацевтики». Природная биотехнология . 27 (1): 26–34. дои : 10.1038/nbt0109-26 . ПМИД   19131992 . S2CID   5523554 .
  32. ^ ван дер Шут Дж.М., Феннеманн Ф.Л., Валенте М., Долен Ю., Хагеманс И.М., Беккер А.М. и др. (август 2019 г.). «Функциональная диверсификация антител, продуцируемых гибридомами, с помощью геномной инженерии CRISPR/HDR» . Достижения науки . 5 (8): eaaw1822. Бибкод : 2019SciA....5.1822V . дои : 10.1126/sciadv.aaw1822 . ПМК   6713500 . ПМИД   31489367 .
  33. ^ Сигел Д.Л. (январь 2002 г.). «Технология рекомбинантных моноклональных антител». Клиника переливания крови и биология . 9 (1): 15–22. дои : 10.1016/S1246-7820(01)00210-5 . ПМИД   11889896 .
  34. ^ «Доктор Георгий Печеник» . Выпускники ЛМБ . МРЦ Лаборатория молекулярной биологии (ЛМБ). 17 сентября 2009 года. Архивировано из оригинала 23 декабря 2012 года . Проверено 17 ноября 2012 г.
  35. ^ Шмитц У., Версмольд А., Кауфманн П., Франк Х.Г. (2000). «Фаговый дисплей: молекулярный инструмент для генерации антител – обзор». Плацента . 21 (Приложение А): S106–S112. дои : 10.1053/plac.1999.0511 . ПМИД   10831134 .
  36. ^ Чжан Ю.Ф., Хо М. (сентябрь 2016 г.). «Гуманизация высокоаффинных антител, нацеленных на глипикан-3 при гепатоцеллюлярной карциноме» . Научные отчеты . 6 : 33878. Бибкод : 2016NatSR...633878Z . дои : 10.1038/srep33878 . ПМК   5036187 . ПМИД   27667400 .
  37. ^ Булианна Г.Л., Ходзуми Н., Шульман М.Дж. (1984). «Производство функциональных химерных антител мыши/человека». Природа . 312 (5995): 643–646. Бибкод : 1984Natur.312..643B . дои : 10.1038/312643a0 . ПМИД   6095115 . S2CID   4311503 .
  38. ^ Чадд Х.Э., Чамов С.М. (апрель 2001 г.). «Технология терапевтической экспрессии антител». Современное мнение в области биотехнологии . 12 (2): 188–194. дои : 10.1016/S0958-1669(00)00198-1 . ПМИД   11287236 .
  39. ^ Лонберг Н., Хузар Д. (1995). «Человеческие антитела от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. дои : 10.3109/08830189509061738 . ПМИД   7494109 .
  40. ^ Эрнандес И., Ботт С.В., Патель А.С., Вольф К.Г., Хосподар А.Р., Сампаткумар С. и др. (февраль 2018 г.). «Цены на терапию моноклональными антителами: выше, если они используются при раке?». Американский журнал управляемого медицинского обслуживания . 24 (2): 109–112. ПМИД   29461857 .
  41. ^ Бридвелд (февраль 2000 г.). «Терапевтические моноклональные антитела» . Ланцет . 355 (9205): 735–740. дои : 10.1016/S0140-6736(00)01034-5 . ПМИД   10703815 . S2CID   43781004 .
  42. ^ Австралийский врач (2006 г.). «Терапия моноклональными антителами доброкачественных заболеваний» . Австралийский врач . 29 (5): 130–133. дои : 10.18773/austprescr.2006.079 .
  43. ^ Розенн (сентябрь 2023 г.). «Моноклональная война: арсенал антител и мишени для расширенного применения» . Иммуно . 3 (3): 346–357. дои : 10.3390/immuno3030021 .
  44. ^ Изменено из Картер П. (ноябрь 2001 г.). «Повышение эффективности лечения рака на основе антител». Обзоры природы. Рак . 1 (2): 118–129. дои : 10.1038/35101072 . ПМИД   11905803 . S2CID   10169378 .
  45. ^ Такимото Ч., Кальво Э. (1 января 2005 г.) «Принципы онкологической фармакотерапии» в Паздуре Р., Вагмане Л.Д., Кампхаузене К.А., Хоскинсе В.Дж. (редакторы). Лечение рака. Архивировано 4 октября 2013 г. в Wayback Machine.
  46. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Позвонил HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. На стр. 241 приведены примеры инфликсимаба, базиликсимаба, абциксимаба, даклизумаба, паливусамаба, гемтузумаба, алемтузумаба и ритуксимаба, а также механизм и способ действия. ISBN  978-0443071454 .
  47. ^ Jump up to: а б «Бавитуксимаб – Авид Биосервисс» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  48. ^ Jump up to: а б «Обновление о коронавирусе (COVID-19): FDA разрешает использовать моноклональные антитела для лечения COVID-19» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 21 ноября 2020 г. Проверено 21 ноября 2020 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  49. ^ Jump up to: а б «FDA разрешает использовать моноклональные антитела для лечения COVID-19» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 9 февраля 2021 г. Проверено 10 февраля 2021 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  50. ^ «Письмо о разрешении на аварийное использование» (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 16 декабря 2021 г. Проверено 6 января 2022 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  51. ^ Бернштейн Л. (14 сентября 2021 г.). «Администрация Байдена пытается предотвратить нехватку моноклональных антител» . Вашингтон Пост . ISSN   0190-8286 . Проверено 21 декабря 2021 г.
  52. ^ Козлов М. (декабрь 2021 г.). «Омикрон превосходит ключевые методы лечения антителами к COVID в ранних тестах». Природа . дои : 10.1038/d41586-021-03829-0 . ПМИД   34937889 . S2CID   245442677 .
  53. ^ Кройцбергер Н., Хирш С., Чай К.Л., Томлинсон Е., Хосрави З., Попп М. и др. (сентябрь 2021 г.). «Моноклональные антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, для лечения COVID-19» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (9): CD013825. дои : 10.1002/14651858.cd013825.pub2 . ПМК   8411904 . ПМИД   34473343 .
  54. ^ Jump up to: а б Хирш С., Парк Ю.С., Пьехотта В., Чай К.Л., Эсткур Л.Дж., Монсеф И. и др. (июнь 2022 г.). «Моноклональные антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, для профилактики COVID-19» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2022 (6): CD014945. дои : 10.1002/14651858.cd014945.pub2 . ПМК   9205158 . ПМИД   35713300 .
  55. ^ Макмиллан С (5 апреля 2024 г.). «FDA разрешает препарат «Пемгарда» от COVID для пациентов из группы высокого риска» . Йельская медицина . Проверено 8 апреля 2024 г.
  56. ^ Каваццони П. (3 апреля 2024 г.). «EUA 122 Инвивид Пемгарда LOA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 8 апреля 2024 года . Проверено 8 апреля 2024 г.
  57. ^ «Моноклональные антитела для лечения рака» . Американское онкологическое общество . Проверено 19 апреля 2018 г.
  58. ^ «Лекарства от рака на основе моноклональных антител: как они работают» . Клиника Мэйо . Проверено 19 апреля 2018 г.
  59. ^ Jump up to: а б Огбру О (12 октября 2022 г.). Дэвис С.П. (ред.). «Моноклональные антитела: список, типы, побочные эффекты и использование FDA (рак)» . МедицинаНет . Проверено 19 апреля 2018 г.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Ресурсы библиотеки о
Моноклональное антитело
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Monoclonal_antibody&oldid=1239413344"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 291fc11ed17c944d352fbc95bb31bce0__1723165320
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/29/e0/291fc11ed17c944d352fbc95bb31bce0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Monoclonal antibody - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)