Простагландин
Простагландины ( ПГ ) представляют собой группу физиологически активных липидных соединений, называемых эйкозаноидами. [ 1 ] которые оказывают разнообразное гормоноподобное действие на животных. Простагландины обнаружены почти во всех тканях человека и других животных. Они получаются ферментативно из жирной кислоты арахидоновой кислоты . [ 2 ] Каждый простагландин содержит 20 атомов углерода , включая 5-углеродное кольцо . Они являются подклассом эйкозаноидов и производными жирных кислот класса простаноидов .
Структурные различия между простагландинами объясняют их различную биологическую активность. В некоторых случаях один и тот же простагландин может оказывать разное и даже противоположное действие на разные ткани. Способность одного и того же простагландина стимулировать реакцию в одной ткани и ингибировать ту же реакцию в другой ткани определяется типом рецептора , с которым связывается простагландин. Они действуют как аутокринные или паракринные факторы, клетки-мишени которых находятся в непосредственной близости от места их секреции . Простагландины отличаются от эндокринных гормонов тем, что они вырабатываются не в определенном месте, а во многих местах человеческого тела.
местного действия Простагландины являются мощными сосудорасширяющими средствами и ингибируют агрегацию тромбоцитов . Благодаря своей роли в расширении сосудов простагландины также участвуют в воспалении . Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования тромбов, а также регулирования сокращения гладкой мышечной ткани. [ 3 ] И наоборот, тромбоксаны (продуцируемые клетками тромбоцитов) являются вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании тромбов ( тромбоз ).
Конкретные простагландины называются буквой, обозначающей тип кольцевой структуры, за которой следует число, обозначающее количество двойных связей в углеводородной структуре. Например, простагландин E 1 имеет аббревиатуру PGE 1 , а простагландин I 2 имеет аббревиатуру PGI 2 .
История и название
[ редактировать ]Систематические исследования простагландинов начались в 1930 году, когда Курцрок и Либ обнаружили, что семенная жидкость человека вызывает либо стимуляцию, либо расслабление полосок изолированной человеческой матки. Они отметили любопытное открытие: матка пациенток, у которых прошла успешная беременность, реагировала на жидкость расслаблением, тогда как матка бесплодных женщин реагировала сокращением на добавление этой семенной жидкости. [ 4 ] Название простагландин происходит от названия предстательной железы , выбранного, когда простагландин был впервые выделен из семенной жидкости в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером . [ 5 ] и независимо ирландско-английский физиолог Морис Уолтер Голдблатт (1895–1967). [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Считалось, что простагландины являются частью секрета простаты, и в конечном итоге было обнаружено, что они производятся семенными пузырьками . Позднее было показано, что многие другие ткани секретируют простагландины и выполняют разнообразные функции. О первом полном синтезе простагландина F 2α и простагландина E 2 сообщил Элиас Джеймс Кори в 1969 году. [ 9 ] достижение, за которое он был удостоен Премии Японии в 1989 году.
В 1971 году было установлено, что аспириноподобные препараты способны ингибировать синтез простагландинов. Биохимики 1982 Суне К. Бергстрем , Бенгт И. Самуэльссон и Джон Р. Вейн совместно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине года за исследования простагландинов. [ нужна ссылка ]
Биохимия
[ редактировать ]Биосинтез
[ редактировать ]
Простагландины обнаруживаются в большинстве тканей и органов. Их продуцируют практически все ядросодержащие клетки. Они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые действуют на тромбоциты , эндотелий , маточные и тучные клетки . Они синтезируются в клетке из жирных кислот арахидоновой кислоты . [ 2 ]
Арахидоновая кислота создается из диацилглицерина посредством фосфолипазы-А 2 , а затем переносится либо на циклооксигеназный , либо на липоксигеназный путь . Циклооксигеназный путь продуцирует тромбоксан , простациклин и простагландин D, E и F. Альтернативно, ферментный путь липоксигеназы активен в лейкоцитах и макрофагах и синтезирует лейкотриены . [ нужна ссылка ]
Высвобождение простагландинов из клетки
[ редактировать ]Первоначально считалось, что простагландины покидают клетки путем пассивной диффузии из-за их высокой липофильности. Открытие переносчика простагландина (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточное поглощение простагландина, продемонстрировало, что сама по себе диффузия не может объяснить проникновение простагландина через клеточную мембрану. Также было показано, что высвобождение простагландина опосредовано специфическим транспортером, а именно белком 4 множественной лекарственной устойчивости (MRP4, ABCC4), членом суперсемейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров . Является ли MRP4 единственным транспортером, высвобождающим простагландины из клеток, до сих пор неясно. [ нужна ссылка ]
Циклооксигеназы
[ редактировать ]Простагландины производятся в результате последовательной оксигенации арахидоновой кислоты, ДГЛК или ЭПК циклооксигеназами (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и терминальными синтазами простагландинов. Классическая догма такова:
- ЦОГ-1 отвечает за базовый уровень простагландинов.
- ЦОГ-2 вырабатывает простагландины посредством стимуляции.
Однако, хотя ЦОГ-1 и ЦОГ-2 расположены в кровеносных сосудах , желудке и почках , уровни простагландинов повышаются за счет ЦОГ-2 при воспалении и росте .
Синтаза простагландина Е
[ редактировать ]Простагландин Е 2 (PGE 2 ) — самый распространенный простагландин. [ 10 ] — образуется в результате действия синтаз простагландина Е на простагландин Н2 ( простагландин Н2 , PGH2 ) . Идентифицировано несколько синтаз простагландина E. На сегодняшний день микросомальная (названная мизопростолом ) простагландин Е-синтаза-1 выступает в качестве ключевого фермента в образовании PGE 2 . [ нужна ссылка ]
Другие терминальные синтазы простагландинов
[ редактировать ]Были идентифицированы терминальные синтазы простагландинов, ответственные за образование других простагландинов. Например, гематопоэтические и липокалин- D-синтазы (hPGDS и lPGDS) ответственны за образование PGD2 простагландин - из PGH2 . Аналогичным образом, простациклин (PGI 2 )синтаза (PGIS) превращает PGH 2 в PGI 2 . тромбоксансинтаза ( TxAS Также была идентифицирована ). Синтаза простагландин-F (PGFS) катализирует образование 9α,11β-PGF 2α,β из PGD 2 и PGF 2α из PGH 2 в присутствии НАДФН. Этот фермент недавно был кристаллизован в комплексе с PGD 2. [ 11 ] и биматопрост [ 12 ] (синтетический аналог PGF 2α ).
Функции
[ редактировать ]В настоящее время известно десять рецепторов простагландинов на различных типах клеток. Простагландины лигируют подсемейство семитрансмембранных рецепторов клеточной поверхности, рецепторов, связанных с G-белком . Эти рецепторы называются DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 и TP, что соответствует рецептору, который лигирует соответствующий простагландин (например, рецепторы DP1-2 связываются с PGD2 ).
Разнообразие рецепторов означает, что простагландины действуют на множество клеток и оказывают широкий спектр эффектов, таких как:
- создают эйкозаноиды гормоны
- воздействовать на центр терморегуляции гипоталамуса , вызывая лихорадку
- улучшить брачное поведение золотых рыбок [ 13 ]
- вызвать сокращение матки [ а ]
- предотвращают самопереваривание желудочно-кишечного тракта, способствуя многофакторной защите его слизистой оболочки. [ 18 ]
Типы
[ редактировать ]Ниже приводится сравнение различных типов простагландинов, включая простагландин I 2 (простациклин; PGI 2 ), простагландин D 2 (PGD 2 ), простагландин E 2 (PGE 2 ) и простагландин F 2α (PGF 2α ). [ 19 ]
| Тип | Рецептор | Тип рецептора | Функция |
|---|---|---|---|
| ЗГУ 2 | ИП | г с |
|
| ПГД 2 | PTGDR (DP1) и CRTH2 (DP2) | ГПКР |
|
| ПГЕ 2 | ЕР 1 | г q |
|
| ЕР 2 | г с | ||
| ЕР 3 | г я |
| |
| Не указано | |||
| ПГФ 2α | ФП | г q |
|
Роль в фармакологии
[ редактировать ]Торможение
[ редактировать ]Примерами антагонистов простагландинов являются:
- НПВП (ингибируют циклооксигеназу ) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 или коксибы
- Кортикостероиды (ингибируют выработку фосфолипазы А 2 )
- Циклопентеноновые простагландины могут играть роль в подавлении воспаления.
- Витамин D3 и витамин К [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
Клиническое использование
[ редактировать ]Синтетические простагландины применяют:
- Чтобы вызвать роды (роды) или аборт (PGE 2 или PGF 2 (мизопростол) , с мифепристоном , антагонистом прогестерона или без него)
- Для предотвращения закрытия артериального протока у новорожденных с особыми цианотическими пороками сердца (PGE 1 )
- В качестве сосудорасширяющего средства при тяжелом синдроме Рейно или ишемии конечности.
- При легочной гипертензии
- При лечении глаукомы (например, офтальмологический раствор биматопроста , синтетический аналог простамида с глазной гипотензивной активностью) (PGF 2α )
- Для лечения эректильной дисфункции или реабилитации полового члена после операции (PGE1 в виде алпростадила ). [ 29 ]
- Для измерения размера эрегированного полового члена в клинических условиях. [ 30 ]
- Для лечения завязывания яиц у мелких птиц [ 31 ]
Синтез
[ редактировать ]Оригинальный синтез простагландинов F2α и E2 показан ниже. Он включает реакцию Дильса-Альдера, которая устанавливает относительную стереохимию трех смежных стереоцентров на циклопентановом ядре простагландина. [ 32 ]
Стимуляторы простагландинов
[ редактировать ]Воздействие холода и ВМС могут увеличить выработку простагландинов. [ 33 ]
См. также
[ редактировать ]- Оксапростагландин , разновидность простагландина.
- Простамиды — химически родственный класс физиологически активных веществ.
Примечания
[ редактировать ]- ^ Простагландины выделяются во время менструации из-за разрушения клеток эндометрия и последующего высвобождения их содержимого. [ 14 ] [ нужно обновить ] Высвобождение простагландинов и других медиаторов воспаления в матке приводит к сокращению матки. Эти вещества считаются основным фактором первичной дисменореи . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Синтез и метаболизм эйкозаноидов: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, липоксины» . themedicalbiochemistrypage.org . Проверено 21 сентября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Риччиотти Э., Фитцджеральд Г.А. (май 2011 г.). «Простагландины и воспаление» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207449 . ПМК 3081099 . ПМИД 21508345 .
- ^ Нельсон РФ (2005). Введение в поведенческую эндокринологию (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 100. ИСБН 0-87893-617-3 .
- ^ Курцрок, Рафаэль; Либ, Чарльз К. (1930). «Биохимические исследования спермы человека. II. Действие спермы на матку человека». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 28 (3): 268. дои : 10.3181/00379727-28-5265 . S2CID 85374636 .
- ^ Эйлер США (1935). «О специфическом гипотензивном веществе секрета простаты и семенных пузырьков человека». Венский клинический еженедельник . 14 (33): 1182–1183. дои : 10.1007/BF01778029 . S2CID 38622866 .
- ^ Голдблатт М.В. (май 1935 г.). «Свойства семенной плазмы человека» . Журнал физиологии . 84 (2): 208–18. дои : 10.1113/jphysicalol.1935.sp003269 . ПМК 1394818 . ПМИД 16994667 .
- ^ Рубинштейн, Уильям Д.; Джоллес, Майкл А.; Рубинштейн, Хиллари Л., ред. (2011). «Голдблатт, Морис Уолтер» . Словарь Пэлгрейва англо-еврейской истории . Бейзингсток, Англия: Пэлгрейв Макмиллан. п. 333. ИСБН 978-0-230-30466-6 .
- ^ РСФС (3 июня 1967 г.). «Уведомления о некрологе: М.В. Голдблатт» . Британский медицинский журнал . 2 (5552): 644. doi : 10.1136/bmj.2.5552.644 . S2CID 220151673 .
- ^ Николау К.К. , Соренсен Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм, Германия: VCH. п. 65 . ISBN 3-527-29284-5 .
- ^ Кэ Дж, Ян И, Че Q, Цзян Ф, Ван Х, Чэнь З, Чжу М, Тонг Х, Чжан Х, Ян Икс, Ван Икс, Ван Ф, Лю Ю, Дай С, Ван Икс (сентябрь 2016 г.). «Простагландин E2 (PGE2) способствует пролиферации и инвазии за счет усиления активности SUMO-1 через рецептор EP4 при раке эндометрия» . Биология опухолей . 37 (9): 12203–12211. дои : 10.1007/s13277-016-5087-x . ПМК 5080328 . ПМИД 27230680 .
Простагландин Е2 (PGE2) — самый распространенный простаноид в организме человека.
- ^ Комото Дж., Ямада Т., Ватанабэ К., Такусагава Ф. (март 2004 г.). «Кристаллическая структура синтазы простагландина F человека (AKR1C3)». Биохимия . 43 (8): 2188–98. дои : 10.1021/bi036046x . ПМИД 14979715 .
- ^ Комото Дж., Ямада Т., Ватанабэ К., Вудворд Д.Ф., Такусагава Ф. (февраль 2006 г.). «Образование простагландина F2-альфа из простагландина H2 с помощью синтазы простагландина F (PGFS): кристаллическая структура PGFS, содержащего биматопрост». Биохимия . 45 (7): 1987–96. дои : 10.1021/bi051861t . ПМИД 16475787 .
- ^ «Гормональный и феромональный контроль нереста золотых рыбок (доступна загрузка в формате PDF)» . Исследовательские ворота . Проверено 4 февраля 2017 г.
- ^ Летаби А., Дакитт К., Фаркуар С. (январь 2013 г.). «Нестероидные противовоспалительные средства при обильных менструальных кровотечениях». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD000400. дои : 10.1002/14651858.CD000400.pub3 . ПМИД 23440779 .
- ^ Райт, Джейсон и Соланж Вятт. Вашингтонское руководство по выживанию в акушерстве и гинекологии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2003. ISBN 0-7817-4363-X [ нужна страница ]
- ^ Харель З. (декабрь 2006 г.). «Дисменорея у подростков и молодых людей: этиология и лечение». Журнал детской и подростковой гинекологии . 19 (6): 363–71. дои : 10.1016/j.jpag.2006.09.001 . ПМИД 17174824 .
- ^ Бофилл Родригес, М; Летаби, А; Фаркуар, К. (19 сентября 2019 г.). «Нестероидные противовоспалительные средства при обильных менструальных кровотечениях» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (9): CD000400. дои : 10.1002/14651858.CD000400.pub4 . ПМК 6751587 . ПМИД 31535715 .
- ^ Уоллес, Джон Л. (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает себя?» . Физиологические обзоры . 88 (4): 1547–1565. doi : 10.1152/physrev.00004.2008 . ISSN 0031-9333 .
- ^ Морено Джей Джей (февраль 2017 г.). «Эйкозаноидные рецепторы: мишени для лечения нарушенного гомеостаза эпителия кишечника». Европейский журнал фармакологии . 796 : 7–19. дои : 10.1016/j.ejphar.2016.12.004 . ПМИД 27940058 . S2CID 1513449 .
- ^ Jump up to: а б Позвонил HP (2003). Фармакология (5-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 234. ИСБН 0-443-07145-4 .
- ^ Фабр Дж.Э., Нгуен М., Атиракул К., Коггинс К., Макниш Дж.Д., Остин С., Париз Л.К., Фитцджеральд Г.А., Коффман Т.М., Коллер Б.Х. (март 2001 г.). «Активация мышиного рецептора EP3 для PGE2 ингибирует выработку цАМФ и способствует агрегации тромбоцитов» . Журнал клинических исследований . 107 (5): 603–10. дои : 10.1172/JCI10881 . ЧВК 199422 . ПМИД 11238561 .
- ^ Гросс С., Тилли П., Хентч Д., Вонеш Дж.Л., Фабр Дж.Э. (февраль 2007 г.). «Продуцируемый сосудистой стенкой простагландин Е2 усугубляет артериальный тромбоз и атеротромбоз через рецепторы EP3 тромбоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (2): 311–20. дои : 10.1084/jem.20061617 . ПМК 2118736 . ПМИД 17242161 .
- ^ Стромберга, Зейн; Чесс-Вильямс, Расс; Моро, Кристиан (23 июня 2020 г.). «Простагландин E2 и F2альфа модулируют уротелий мочевого пузыря, собственную пластинку и сократимость детрузора через рецептор FP» . Границы в физиологии . 11 : 705. doi : 10.3389/fphys.2020.00705 . ПМЦ 7344237 . ПМИД 32714206 .
- ^ Джоши, Шайлендра; Орнштейн, Евгений; Янг, Уильям Л. (2010). «Кровоток головного и спинного мозга». Нейроанестезия Коттрелла и Янга . стр. 17–59. дои : 10.1016/B978-0-323-05908-4.10007-7 . ISBN 978-0-323-05908-4 .
- ^ Киронска-Рудек А., Кий А., Качара П., Творжидло А., Наперковски М., Сидорик К.; и др. (2021). «Экзогенные витамины К оказывают противовоспалительное действие, не связанное с их ролью субстратов для синтеза эндогенного МК-4 в клеточной линии мышиных макрофагов» . Клетки . 10 (7): 1571. doi : 10.3390/cells10071571 . ПМЦ 8303864 . ПМИД 34206530 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Косихара Ю., Хоши К., Шираки М. (1993). «Витамин K2 (менатетренон) ингибирует синтез простагландинов в культивируемых человеческих остеобластоподобных периостальных клетках путем ингибирования активности простагландин H-синтазы». Биохим Фармакол . 46 (8): 1355–62. дои : 10.1016/0006-2952(93)90099-i . ПМИД 8240383 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Кришнан А.В., Шринивас С., Фельдман Д. (2009). «Подавление синтеза и действия простагландинов способствует благотворному воздействию кальцитриола при раке простаты» . Дерматоэндокринол . 1 (1): 7–11. дои : 10.4161/дерм.1.1.7106 . ПМК 2715203 . ПМИД 20046582 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ «Рекомендации ВОЗ по индукции родов» . Книжная полка NCBI . Проверено 15 июля 2020 г.
Индукция родов определяется как процесс искусственной стимуляции матки для начала родов (1). Обычно ее проводят путем введения беременной женщине окситоцина или простагландинов или путем разрыва околоплодных оболочек вручную.
- ^ Ранняя реабилитация полового члена Medscape помогает уменьшить позднюю трудноизлечимую ЭД
- ^ Вил, Дэвид; Майлз, Сара; Брэмли, Салли; Мьюир, Гордон; Ходсолл, Джон (2015). «Я нормальный? Систематический обзор и построение номограмм для длины и окружности вялого и эрегированного полового члена у 15 521 мужчин» . БЖУ Интернешнл . 115 (6): 978–986. дои : 10.1111/bju.13010 . ПМИД 25487360 .
- ^ Лабонд, MS, DVM, Джерри. «Репродуктивные и педиатрические расстройства птиц» (PDF) . Мичиганская ветеринарно-медицинская ассоциация. Архивировано из оригинала (PDF) 27 февраля 2008 г. Проверено 26 января 2008 г.
{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Кори, Э.Дж.; Вайншенкер, Нью-Мексико; Шааф, ТК; Хубер, В. (1969). «Стереоконтролируемый синтез простагландинов F-2a и E-2(dl)». Журнал Американского химического общества . 91 (20): 5675–7. дои : 10.1021/ja01048a062 . ПМИД 5808505 .
- ^ Мэри Энн Кода-Кимбл (2007). Справочник по прикладной терапии (8-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 1104. ИСБН 978-0-7817-9026-0 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Простагландины Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
