простагландина EP 1 Рецептор
ПТГЕР1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | PTGER1 , EP1, рецептор EP1, рецептор простагландина E 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 176802 ; МГИ : 97793 ; Гомологен : 738 ; GeneCards : PTGER1 ; OMA : PTGER1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
простагландина E 2 Рецептор 1 ( EP 1 ) представляет собой рецептор простагландина массой 42 кДа, кодируемый геном PTGER1 . EP 1 является одним из четырех идентифицированных рецепторов EP, EP 1 , EP 2 , EP 3 и EP 4, которые связываются и опосредуют клеточные реакции главным образом с простагландином E 2 ) (PGE 2 ), а также, но обычно с меньшим сродством и чувствительностью к определенным другие простаноиды (см. Рецепторы простагландинов ). [ 5 ] Исследования на животных моделях показали участие EP 1 в различных физиологических и патологических реакциях. Однако ключевые различия в распределении EP 1 между этими подопытными животными и людьми, а также другие усложняющие проблемы затрудняют установление функции (функций) этого рецептора в отношении здоровья и болезней человека. [ 6 ]
Ген
[ редактировать ]Ген PTGER 1 расположен на хромосоме 19 человека в положении p13.12 (т.е. 19p13.12), содержит 2 интрона и 3 экзона и кодирует рецептор, связанный с G-белком (GPCR) семейства родопсин-подобных рецепторов, подсемейство А14 (см. родопсин-подобные рецепторы#Подсемейство А14 ). [ 7 ]
Выражение
[ редактировать ]Исследования на мышах, крысах и морских свинках показали, что EP 1 РНК-мессенджер и белок экспрессируются в сосочковых собирательных трубочках почек, в почках, легких, желудке, таламусе и в нейронах дорсальных корешков ганглиев , а также в некоторых центральной нервной системы . участки [ 8 ] Однако экспрессия EP 1 у людей, по-видимому, более ограничена: рецепторы EP 1 были обнаружены в тучных клетках человека , легочных венах, кератиноцитах , миометрии и гладких мышцах толстой кишки. [ 6 ] [ 9 ]
Лиганды
[ редактировать ]Активирующие лиганды
[ редактировать ]Следующие стандартные простагландины обладают следующей относительной эффективностью связывания и активации EP 1 : PGE 2 ≥ PGE1 > PGF2alpha > PGD2 . рецептора аффинности связывания Константа диссоциации K d (т.е. концентрация лиганда, необходимая для связывания с 50% доступных рецепторов EP 1 ) составляет ~20 нМ, а для PGE1 ~40 для мышиного рецептора и ~25 нМ для PGE2 с человеческим рецептором. [ 9 ] [ 10 ]
Поскольку PGE 2 активирует множество простаноидных рецепторов и имеет короткий период полураспада in vivo из-за его быстрого метаболизма в клетках посредством омега- и бета-окисления], метаболически устойчивые EP 1 -селективные активаторы полезны для изучения EP 1 функции и может быть клинически полезен для лечения некоторых заболеваний. только один такой агонист, обладающий высокой селективностью в стимуляции EP 1 Синтезирован и идентифицирован , — ONO-D1-OO4. Это соединение имеет значение ингибирующего связывания K i (см. Биохимия#Сродство к связыванию рецепторов/лигандов ) 150 нМ по сравнению со значением 25 нМ для PGE 2 и, следовательно, примерно в 5 раз слабее, чем PGE 2 . [ 9 ]
Ингибирующие лиганды
[ редактировать ]SC51322 (K i =13,8 нМ), GW-848687 (K i =8,6 нМ), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 и несколько других синтетических соединений, приведенных в следующей цитируемой ссылке, являются селективными конкурентными антагонистами EP 1 , которые были использованы для исследований на животных моделях заболеваний человека. Карбацилин, 17-фенилтринор PGE 1 и несколько других тестируемых соединений являются двойными антагонистами EP 1 /EP 3 (большинство имеющихся на рынке антагонистов простаноидных рецепторов проявляют плохую селективность к рецепторам). [ 9 ]
Механизм активации клеток
[ редактировать ]При первоначальном связывании с PGE 2 или другим стимулирующим лигандом EP 1 мобилизует G-белки, содержащие комплекс субъединицы Gq-альфа (Gαq/11) -G-бета-гамма . Эти две субъединицы, в свою очередь, стимулируют путь фосфоинозитид-3-киназы , который повышает уровень клеточного цитозольного кальция. 2+ уровни, тем самым регулируя Ca 2+ -чувствительные клеточные сигнальные пути, которые включают, среди ряда других, те, которые способствуют активации определенных протеинкиназы С. изоформ [ 6 ] Поскольку это повышение цитозольного Ca 2+ может также сокращать мышечные клетки, EP 1 классифицируется как сократительный тип простаноидных рецепторов. Активация протеинкиназ C приводит к обратному фосфорилированию и тем самым снижает чувствительность активированного рецептора EP 1 (см. гомологичную десенсибилизацию , но может также снижать чувствительность других типов простаноидных и непростаноидных рецепторов (см. гетерологичную десенсибилизацию ). Эта десенсибилизация ограничивает дальнейшую EP 1 активацию рецептора в пределах клетка. [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ] Одновременно с мобилизацией этих путей активированный лигандом EP 1 стимулирует ERK , митоген-активируемые протеинкиназы p38 и пути CREB, которые приводят к клеточным функциональным ответам. [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Исследования с использованием животных, генетически модифицированных для отсутствия EP 1 , и дополненные исследованиями с использованием лечения антагонистами и агонистами рецептора EP 1, показывают, что этот рецептор выполняет несколько функций. 1) Он опосредует гипералгезию благодаря рецепторам EP11, расположенным в центральной нервной системе, но подавляет восприятие боли благодаря E1, расположенному на дорсальных корешков ганглиев нейронах у крыс. Таким образом, PGE 2 вызывает усиление восприятия боли при введении в центральную нервную систему, но подавляет восприятие боли при системном введении. [ нужна ссылка ] ; 2) Он способствует развитию рака толстой кишки у мышей, азоксиметаном индуцированных APC , и мышей с нокаутом гена . 3) Он способствует развитию гипертонии у мышей с диабетом и крыс со спонтанной гипертензией. 4) Он подавляет вызванное стрессом импульсивное поведение и социальную дисфункцию у мышей путем подавления активации передачи сигналов дофаминового рецептора D1 и дофаминового рецептора D2 . 5) Он усиливает дифференцировку незафиксированных Т-клеточных лимфоцитов в клеток Th1 фенотип и, таким образом, может способствовать развитию воспалительных, а не аллергических ответов на иммунную стимуляцию у грызунов. Исследования на клетках человека показывают, что EP 1 выполняет аналогичную функцию на Т-клетках. 6) Может снижать экспрессию натрий-глюкозных транспортных белков в апикальной мембране или клетках слизистой оболочки кишечника у грызунов. [ 6 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 7) Он может по-разному участвовать в этиологии острых черепно-мозговых травм. Фармакологическое ингибирование или генетическое удаление рецептора EP 1 оказывает либо благоприятное, либо вредное воздействие на модели неврологических расстройств на грызунах, таких как ишемический инсульт , [ 15 ] эпилептический припадок , [ 16 ] хирургическое повреждение головного мозга [ 17 ] и черепно-мозговая травма . [ 18 ]
Клинические исследования
[ редактировать ]Антагонисты рецепторов EP1 клинически изучались, прежде всего, для лечения гипералгезии . Были разработаны многочисленные антагонисты EP, включая SC51332, GW-848687X, бензофурансодержащий препарат, который показал некоторую эффективность при лечении различных гипералгезических синдромов на животных моделях. Пока еще не сообщалось о полезности для человека. [ 9 ]
См. также
[ редактировать ]- Простагландиновые рецепторы
- Простаноидные рецепторы
- Рецептор 2 простагландина E2 (EP2)
- Рецептор 3 простагландина E2 (EP3)
- Рецептор 4 простагландина E2 (EP4)
- Эйкозаноидный рецептор
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000160951 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000019464 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор простагландина E 1 PTGER1 (подтип EP1), 42 кДа» .
- ^ Jump up to: а б с д и Вудворд Д.Ф., Джонс Р.Л., Нарумия С. (сентябрь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление 15 лет прогресса» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 471–538. дои : 10.1124/пр.110.003517 . ПМИД 21752876 .
- ^ «Рецептор 1 простагландина E PTGER1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Риччиотти Э., Фитцджеральд Г.А. (май 2011 г.). «Простагландины и воспаление» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207449 . ПМК 3081099 . ПМИД 21508345 .
- ^ Jump up to: а б с д и Маркович Т., Якопин Ж., Доленц М.С., Млинарич-Ращан I (январь 2017 г.). «Структурные особенности подтипселективных модуляторов рецепторов ЭП» . Еще одно открытие сегодня . 22 (1): 57–71. дои : 10.1016/j.drudis.2016.08.003 . ПМИД 27506873 .
- ^ Jump up to: а б Нарумия С., Сугимото Ю., Усикуби Ф. (октябрь 1999 г.). «Простаноидные рецепторы: структуры, свойства и функции». Физиологические обзоры . 79 (4): 1193–226. дои : 10.1152/physrev.1999.79.4.1193 . ПМИД 10508233 . S2CID 7766467 .
- ^ Корбецкий Ю, Барановска-Босяцка И, Гутовска И, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути» . Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–49. дои : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД 25343148 .
- ^ Jump up to: а б Морено Джей Джей (декабрь 2016 г.). «Эйкозаноидные рецепторы: мишени для лечения нарушенного гомеостаза эпителия кишечника». Европейский журнал фармакологии . 796 : 7–19. дои : 10.1016/j.ejphar.2016.12.004 . ПМИД 27940058 . S2CID 1513449 .
- ^ Мацуока Т., Нарумия С. (август 2008 г.). «Роль простаноидов в инфекционном и болезненном поведении». Журнал инфекции и химиотерапии . 14 (4): 270–8. дои : 10.1007/s10156-008-0622-3 . ПМИД 18709530 . S2CID 207058745 .
- ^ Мацуока Т., Нарумия С. (сентябрь 2007 г.). «Передача сигналов рецептором простагландина при заболевании» . Научный мировой журнал . 7 : 1329–47. дои : 10.1100/tsw.2007.182 . ПМК 5901339 . ПМИД 17767353 .
- ^ Кавано Т., Анратер Дж., Чжоу П., Пак Л., Ван Дж., Фрис К.А., Кунц А., Чо С., Орио М., Ядекола С. (февраль 2006 г.). «Рецепторы простагландина E2 EP1: нижестоящие эффекторы нейротоксичности ЦОГ-2». Природная медицина . 12 (2): 225–9. дои : 10.1038/nm1362 . ПМИД 16432513 . S2CID 33649705 .
- ^ Фишборн С.В., Серенсен Дж., Почка Х. (сентябрь 2010 г.). «Нацеливание на рецептор простагландина E2 EP1 и циклооксигеназу-2 в модели разжигания миндалевидного тела у мышей». Исследования эпилепсии . 91 (1): 57–65. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2010.06.012 . ПМИД 20655707 . S2CID 36191106 .
- ^ Хатиби Н.Х., Джадхав В., Матус Б., Фатали Н., Мартин Р., Эпплгейт Р., Тан Дж., Чжан Дж.Х. (2011). «Ингибирование рецептора простагландина E2 EP1 не обеспечивает нейропротекцию у мышей с хирургическим повреждением головного мозга». Исследование внутримозгового кровоизлияния . Acta Neurochirurgica Supplementum. Том. 111. стр. 277–81. дои : 10.1007/978-3-7091-0693-8_46 . ISBN 978-3-7091-0692-1 . ПМК 3569069 . ПМИД 21725768 .
{{cite book}}
:|journal=
игнорируется ( помогите ) - ^ Глушаков А.В., Фазал Дж.А., Нарумия С., Доре С. (2014). «Роль рецептора простагландина E2 EP1 при черепно-мозговой травме» . ПЛОС ОДИН . 9 (11): e113689. Бибкод : 2014PLoSO...9k3689G . дои : 10.1371/journal.pone.0113689 . ПМК 4245217 . ПМИД 25426930 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Коулман Р.А., Смит В.Л., Нарумия С. (июнь 1994 г.). «Классификация простаноидных рецепторов Международного союза фармакологии: свойства, распределение и структура рецепторов и их подтипов». Фармакологические обзоры . 46 (2): 205–29. ПМИД 7938166 .
- Ли Т., Ватанабэ Ю. (май 1975 г.). «Модель нелинейной регрессии применительно к сравнению углов оси электрокардиографических систем» . Японский журнал сердца . 16 (3): 243–56. дои : 10.1536/ihj.16.243 . ПМИД 1160156 .
- Дункан А.М., Андерсон Л.Л., Funk CD, Абрамовиц М., Адам М. (февраль 1995 г.). «Хромосомная локализация семейства генов простаноидных рецепторов человека». Геномика . 25 (3): 740–2. дои : 10.1016/0888-7543(95)80022-E . ПМИД 7759114 .
- Funk CD, Фурчи Л., Фитцджеральд Г.А., Григорчик Р., Рошетт С., Бейн М.А., Абрамовиц М., Адам М., Меттерс К.М. (декабрь 1993 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК подтипа EP1 рецептора простагландина Е человека» . Журнал биологической химии . 268 (35): 26767–72. дои : 10.1016/S0021-9258(19)74379-8 . ПМИД 8253813 .
- Курихара Ю, Эндо Х, Кондо Х (январь 2001 г.). «Индукция IL-6 через подтип EP3 рецептора простагландина E в адъювантно-артритных синовиальных клетках крысы». Исследование воспаления . 50 (1): 1–5. дои : 10.1007/s000110050716 . ПМИД 11235015 . S2CID 21908528 .
- Киверис А., Марушкак Э., Сенчина М. (март 2002 г.). «Оптимизация выделения РНК из тканей глаза человека и анализ экспрессии мРНК простаноидных рецепторов с использованием RT-PCR». Молекулярное видение . 8 : 51–8. ПМИД 11951086 .
- Мацуока Ю, Фуруясики Т, Бито Х, Усикуби Ф, Танака Ю, Кобаяши Т, Муро С, Сато Н, Каяхара Т, Хигаси М, Мидзогучи А, Сити Х, Фукуда Ю, Накао К, Нарумия С (апрель 2003 г.). «Нарушение реакции адренокортикотропного гормона на бактериальный эндотоксин у мышей с дефицитом подтипов EP1 и EP3 рецепторов простагландина E» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4132–7. Бибкод : 2003PNAS..100.4132M . дои : 10.1073/pnas.0633341100 . ПМК 153060 . ПМИД 12642666 .
- Ричардс Дж. А., Брюггемайер Р.В. (июнь 2003 г.). «Простагландин Е2 регулирует активность и экспрессию ароматазы в жировых стромальных клетках человека посредством двух различных подтипов рецепторов» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (6): 2810–6. дои : 10.1210/jc.2002-021475 . ПМИД 12788892 .
- Китамура Т., Ито М., Нода Т., Тани К., Кобаяши М., Маруяма Т., Кобаяши К., Охучида С., Сугимура Т., Вакабаяши К. (июль 2003 г.). «Комбинированное влияние антагонистов рецептора простагландина E подтипа EP1 и подтипа EP4 на кишечный онкогенез у мышей с нокаутом гена аденоматозного полипоза coli» . Раковая наука . 94 (7): 618–21. дои : 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01492.x . ПМК 11160211 . ПМИД 12841871 . S2CID 9202306 .
- Морленд Р.Б., Ким Н., Нера А., Гольдштейн И., Трейш А. (октябрь 2003 г.). «Функциональные рецепторы простагландина E (EP) в пещеристых телах полового члена человека». Международный журнал исследований импотенции . 15 (5): 362–8. дои : 10.1038/sj.ijir.3901042 . ПМИД 14562138 . S2CID 5845483 .
- Су Дж.Л., Ши Цзюй, Йен М.Л., Дженг Ю.М., Чанг CC, Се С.И., Вэй Л.Х., Ян ПК, Куо М.Л. (январь 2004 г.). «Циклооксигеназа-2 индуцирует активацию EP1- и HER-2/Neu-зависимого фактора роста эндотелия сосудов-C: новый механизм лимфангиогенеза при аденокарциноме легких». Исследования рака . 64 (2): 554–64. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-1301 . ПМИД 14744769 . S2CID 8510719 .
- Ву Т, Ву Х, Ван Дж, Ван Дж (март 2011 г.). «Экспрессия и клеточная локализация циклооксигеназ и синтаз простагландина Е в геморрагическом мозге» . Журнал нейровоспаления . 8:22 . дои : 10.1186/1742-2094-8-22 . ПМК 3062590 . ПМИД 21385433 .
- Никола С., Тимошенко А.В., Диксон С.Дж., Лала П.К., Чакраборти С. (август 2005 г.). «Опосредованная рецептором EP1 миграция вневорсинчатого трофобласта человека в первом триместре беременности: роль внутриклеточного кальция и кальпаина» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (8): 4736–46. дои : 10.1210/jc.2005-0413 . ПМИД 15886234 .
- Дюрренбергер П.Ф., Фейсер П., Касула М.А., Янгоу Ю., Грей Р.А., Чесселл И.П., Дэй NC, Коллинз С.Д., Бингхэм С., Уилсон А.В., Эллиот Д., Берч Р., Ананд П. (январь 2006 г.). «Простаноидные рецепторы EP1 и Cox-2 в поврежденных нервах человека и модель повреждения нервов на крысах: исследование во времени» . БМК Неврология . 6 :1. дои : 10.1186/1471-2377-6-1 . ПМЦ 1361784 . ПМИД 16393343 .
- Чжао X, Ву Т, Чанг КФ, Ву Х, Хань X, Ли Q, Гао Y, Ли Q, Хоу Z, Маруяма Т, Чжан Дж, Ван Дж (май 2015 г.). «Токсическая роль рецептора простагландина E2 EP1 после внутримозгового кровоизлияния у мышей» . Мозг, поведение и иммунитет . 46 : 293–310. дои : 10.1016/j.bbi.2015.02.011 . ПМК 4422065 . ПМИД 25697396 .
- МакГроу Д.В., Мильбахлер К.А., Шварб М.Р., Рахман Ф.Ф., Смолл К.М., Алмооса К.Ф., Лиггетт С.Б. (май 2006 г.). «Рецепторы простагландина-ЕР1 дыхательных путей напрямую модулируют бета2-адренергические рецепторы в уникальном гетеродимерном комплексе» . Журнал клинических исследований . 116 (5): 1400–9. дои : 10.1172/JCI25840 . ПМК 1451203 . ПМИД 16670773 .
- Хорита Х, Курода Э, Хачисуга Т, Касимура М, Ямасита У (июль 2007 г.). «Индукция выработки простагландина Е2 фактором, ингибирующим лейкоз, способствует миграции вневорсинчатой клеточной линии трофобласта первого триместра, HTR-8/SVneo» . Репродукция человека . 22 (7): 1801–9. дои : 10.1093/humrep/dem125 . ПМИД 17525067 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Простаноидные рецепторы: EP 1 » . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 9 декабря 2008 г.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .