Врожденные ошибки метаболизма
Врожденные ошибки метаболизма образуют большой класс генетических заболеваний, включающих врожденные расстройства ферментной активности. [ 1 ] Большинство из -за дефектов отдельных генов , которые кодируют для ферментов , которые облегчают превращение различных веществ ( субстратов ) в другие ( продукты ). При большинстве расстройств возникают проблемы из -за накопления веществ, которые являются токсичными или мешают нормальной функции или из -за влияния снижения способности синтезировать необходимые соединения. Врожденные ошибки метаболизма часто называют врожденными метаболическими заболеваниями или унаследованными метаболическими расстройствами . [ 2 ] Другим термином, используемым для описания этих расстройств, является «фермеры». Этот термин был создан после изучения биодинамической фермеры , науки, основанной на изучении ферментов и их продуктов. Наконец, введенные ошибки метаболизма были впервые изучены британским врачом Арчибальдом Гарродом (1857–1936), в 1908 году. Он известен своей работой, которая предпочитала гипотезу «один ген -один фермент» , основанный на своих исследованиях на природе и наследство Алкаптонурии. Его оригинальный текст, врожденный метаболизм , был опубликован в 1923 году. [ 3 ]
Классификация метаболических заболеваний
[ редактировать ]Традиционно унаследованные метаболические заболевания были классифицированы как нарушения углевода метаболизма, метаболизма аминокислоты , метаболизма органической кислоты или лизосомальных заболеваний . [ 4 ] В последние десятилетия были обнаружены сотни новых унаследованных расстройств метаболизма, и категории размножались. Ниже приведены некоторые из основных классов врожденных метаболических заболеваний, с заметными примерами каждого класса. [ 5 ]
- Расстройства углевода метаболизма
- Расстройства аминокислотного метаболизма
- Расстройство цикла мочевины или дефекты цикла мочевины
- Расстройства метаболизма органических кислот ( органические ацидорий )
- Расстройства окисления жирных кислот и митохондрий метаболизма
- Расстройства порфирина метаболизма
- Расстройства пурина или пиримидина метаболизма
- Синдром Лииш-Нихан
- Дефицит AMPD1 (MADD)
- Расстройства стероидов метаболизма
- Расстройства митохондриальной функции
- Расстройства пероксисомальной функции
- Лизосомальные расстройства хранения
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Из -за огромного числа этих заболеваний широкий спектр систем сильно затронут, почти каждая «подача жалобы» для поставщика медицинских услуг может иметь врожденное метаболическое заболевание в качестве возможной причины, особенно в детстве и подростковом возрасте. Ниже приведены примеры потенциальных проявлений, влияющих на каждую из основных систем органов.
- Неудача роста , неспособность расти, потеря веса
- Неоднозначные гениталии , задержка полового созревания , преждевременное половое созревание
- Задержка развития , судороги , деменция , энцефалопатия , инсульт
- Глухота , слепота , боли агнозия
- Кожная сыпь , аномальная пигментация , отсутствие пигментации, чрезмерный рост волос , комки и неровности
- Зубные аномалии
- Иммунодефицит , низкое количество тромбоцитов , низкое количество эритроцитов , увеличенная селезенка , увеличенные лимфатические узлы
- Много форм рака
- Повторяющаяся рвота , диарея , боль в животе
- Чрезмерное мочеиспускание , почечная недостаточность , обезвоживание , отек
- Низкое кровяное давление , сердечная недостаточность , увеличенное сердце , гипертония , инфаркт миокарда
- Увеличение печени , желтуха , печеночная недостаточность
- Необычные особенности лица, врожденные пороки развития
- Чрезмерное дыхание ( гипервентиляция ), дыхательная недостаточность
- Аномальное поведение, депрессия , психоз
- Боль в суставах, мышечная слабость, судороги
- Гипотиреоз , недостаточность надпочечников , гипогонадизм , сахарный диабет
Диагностика
[ редактировать ]Десятки врожденных метаболических заболеваний в настоящее время обнаруживаются с помощью скрининговых тестов новорожденных, особенно расширенных тестирования с использованием масс -спектрометрии. [ 6 ] Технология на основе газовой хроматографии -масса с интегрированной аналитической системой в настоящее время позволила тестировать новорожденного на более 100 мМ генетических метаболических расстройств. Из -за множества состояний множество различных диагностических тестов для скрининга используется . На ненормальном результате часто следует последующий «окончательный тест», чтобы подтвердить подозреваемый диагноз.
Общие скрининговые тесты, используемые за последние шестьдесят лет:
- Тест на хлорид железа (обнаруживает ненормальные метаболиты в моче)
- нингидрином Хроматография с (обнаруживает ненормальные аминокислотные паттерны)
- Тест Гатри (обнаруживает чрезмерное количество специфических аминокислот в крови). Высушенная кровь может использоваться для тестирования мультианалита с использованием тандемной масс -спектрометрии (MS/MS). Это дано указание на расстройство. То же самое должно быть дополнительно подтверждено с помощью анализа ферментов, IEX-NinHydrin, GC/MS или ДНК-тестирования.
- Количественное измерение аминокислот в плазме и моче
- IEX- ниньгидрин постколонный деривизация жидкости ионной ионной хроматографии (обнаруживает аномальные аминокислотные паттерны и количественный анализ)
- мочи органических кислот Анализ с помощью газовой хроматографии -масса -спектрометрии
- плазмы Ацилкарнитиновый анализ с помощью масс -спектрометрии
- мочи Анализ пуринового и пиримидина с помощью газовой хроматографической спектрометрии
Конкретные диагностические тесты (или сфокусированный скрининг для небольшого набора расстройств):
- ткани Биопсия : печень , мышца , мозг , костный мозг
- Биопсия кожи и выращивание фибробластов для конкретного тестирования ферментов
- Специальное тестирование ДНК
В обзоре 2015 года сообщалось, что даже при всех этих диагностических тестах есть случаи, когда «биохимическое тестирование, секвенирование генов и ферментативное тестирование не могут ни подтвердить, ни исключать IEM, что приводит к необходимости полагаться на клинический курс пациента». [ 7 ] Обзор 2021 года показал, что несколько нейрометаболических нарушений сходится к общим нейрохимическим механизмам, которые мешают биологическим механизмам, также считаются центральными по патофизиологии и лечению СДВГ . Это подчеркивает важность тесного сотрудничества между медицинскими службами, чтобы избежать клинических затмений . [ 8 ]
Уход
[ редактировать ]В середине 20 -го века основным лечением некоторых аминокислотных расстройств было ограничение пищевого белка, и все остальное уход был просто лечением осложнений. За последние двадцать лет новые лекарства, замена ферментов, генная терапия и трансплантация органов стали доступными и полезными для многих ранее необработанных расстройств. Некоторые из наиболее распространенных или многообещающих методов лечения перечислены:
- Диетическое ограничение
- Например, снижение диетического белка остается основой для лечения фенилкетонурии и других аминокислотных расстройств
- Пищевая добавка или замена
- Например, пероральное проглатывание кукурузного крахмала несколько раз в день помогает не допустить, чтобы люди с гликогеном были серьезно гипогликемическими .
- Лекарства
- Например, нититинон предотвращает образование токсичных метаболитов для пациентов с тирозинемией типа I и обеспечивает нормальный рост и развитие в сочетании с диетой с низким содержанием белка
- Витамины
- Например, добавка тиамина приносит пользу нескольким типам нарушений, которые вызывают лакцинозис ацидоза .
- Промежуточные метаболиты, соединения или лекарства, которые облегчают или замедляют специфические метаболические пути
- Диализ
- Замена ферментов, например , кислота-альфа-глюкозидаза для болезни Помпа
- Генная терапия
- Костное мозг или трансплантация органов
- Лечение симптомов и осложнений
- Пренатальный диагноз
Эпидемиология
[ редактировать ]В исследовании в Британской Колумбии общая частота врожденных ошибок метаболизма оценивалась в 40 на 100 000 живорождений или 1 из 2500 рождений, [ 9 ] В целом, представляющее более приблизительно 15% расстройств отдельных генов в популяции. [ 9 ] В то время как мексиканское исследование установило общую частоту 3,4: 1000 живых новорожденных и обнаружение носителей 6,8: 1000 NBS. [ 10 ]
| Тип врожденной ошибки | Частота | |
|---|---|---|
| Заболевание с участием аминокислот (например, PKU , тирозинемия ), органические кислоты, Первичный лакциноцидоз, галактосемия или заболевание цикла мочевины |
24 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 в 4200 [ 9 ] |
| Лизосомальная болезнь хранения | 8 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 12 500 [ 9 ] |
| Пероксисомальное расстройство | ~ От 3 до 4 на 100 000 родов [ 9 ] | ~ 1 из 30 000 [ 9 ] |
| дыхательной цепи на основе Митохондриальная болезнь | ~ 3 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 33 000 [ 9 ] |
| Заболевание гликогена | 2,3 на 100 000 рождений [ 9 ] | 1 из 43 000 [ 9 ] |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ MedlinePlus Энциклопедия : врожденные ошибки метаболизма
- ^ «Унаследованные метаболические расстройства - симптомы и причины» . Клиника Майо .
- ^ Гаррод, Арчибальд Е (1923). Врожденные ошибки метаболизма . OCLC 1159473729 . [ страница необходима ] [ Необходимый источник необходимы ]]
- ^ Bartolozzi, Giorgio (2008). «Врожденные ошибки метаболизма» [врожденные ошибки метаболизма] (PDF) . Педиатрия: принципы и клиническая практика [ Педиатрия: принципы и клиническая практика ] (на итальянском языке). Elsevier Srl. стр. 361–386. ISBN 978-88-214-3204-0 Полем OCLC 884592549 .
- ^ Sgirlanzoni, Angelo (2010). Терапия неврологической болезнью . Doi : 10.1007/978-88-470-1120-5 . ISBN 978-88-470-1119-9 .
- ^ Geerdink, RB; Niessen, WMA; Бринкман, Уат (март 2001 г.). «Критерий масс-спектрометрического подтверждения для спектров ионов продуктов, генерируемых в анализе инъекции потока». Журнал хроматографии а . 910 (2): 291–300. doi : 10.1016/s0021-9673 (00) 01221-8 . PMID 11261724 .
- ^ Вернон, Хилари Дж. (1 августа 2015 г.). «Врожденные ошибки метаболизма: достижения в диагностике и терапии». Джама Педиатрия . 169 (8): 778–782. doi : 10.1001/jamapediatrics.2015.0754 . PMID 26075348 .
- ^ Cannon Homaei S, Barone H, Kleppe R, Betari N, Reif A, Haavik J (2021). «Симптомы СДВГ при нейрометаболических заболеваниях: основные механизмы и клинические последствия» . Нейробиологии и биобиоэвиральные обзоры . 132 : 838–856. doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.11.012 . PMID 34774900 . S2CID 243983688 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Applegarth, Derek A.; Toone, Дженнифер Р.; Лоури, Р. Брайан (1 января 2000 г.). «Частота врожденных ошибок метаболизма в Британской Колумбии, 1969–1996». Педиатрия . 105 (1): E10. doi : 10.1542/peds.105.1.e10 . PMID 10617747 . S2CID 30266513 .
- ^ Navarrete-Martínez, Juana Inés; Лимон-Рохас, Ана Елена; Gaytán-García, Maria de Jesús; Рейна-Фиджероа, Иисус; Wakida-Kusunoki, Guillermo; Delgado-Calvillo, MA. Канту-Рейна, Консуэло; Круз-Камино, Эктор; Сервантес-Барраган, Дэвид Эдуардо (май 2017 г.). «Скрининг новорожденных на шесть расстройств хранения лизосома в группе мексиканских пациентов: трехлетние результаты программы скрининга в закрытой мексиканской системе здравоохранения». Молекулярная генетика и метаболизм . 121 (1): 16–21. Doi : 10.1016/j.ymgme.2017.03.001 . PMID 28302345 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Цена, Николас С; Стивенс, Льюис (1996). Фермология Княжество на ( итальянском языке). А. Доставка. ISBN 978-88-7287-100-3 Полем OCLC 879866185 .
- Маззато, Фернандо; Джовагнони, Андреа (2019). Традиционная техника, методология и рентгенографическая анатомия [ Руководство по традиционной рентгенографической технике, методологии и анатомии ] (на итальянском языке). Пикцин. ISBN 978-88-299-2959-7 Полем OCLC 1141547603 .
- Торричелли, P; Антонелли, F; Ферорелли, P; Борромео, я; Шевченко, а; Ленци, с; Де Мартино, А (март 2020 г.). «Пищевая пищевая добавка предотвращает потерю веса и снижает побочные эффекты у пациентов с химиотерапией рака легких». Аминокислоты . 52 (3): 445–451. doi : 10.1007/s00726-020-02822-7 . PMID 32034492 . S2CID 211053578 .