Jump to content

Фактор стволовых клеток

(Перенаправлено с KITLG )
КУХНЯ
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, лиганд KIT, DFNA69, SLF
Внешние идентификаторы Опустить : 184745 ; МГИ : 96974 ; Гомологен : 692 ; GeneCards : KITLG ; ОМА : КИТЛГ - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_003994
НМ_000899

НМ_013598
НМ_001347156

RefSeq (белок)

НП_000890
НП_003985

НП_001334085
НП_038626

Местоположение (UCSC) Чр 12: 88,49 – 88,58 Мб Чр 10: 99,85 – 99,94 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фактор стволовых клеток (также известный как SCF , KIT-лиганд , KL или стальной фактор ) представляет собой цитокин , который связывается с рецептором c-KIT ( CD117 ). SCF может существовать как в виде трансмембранного белка , так и в виде растворимого белка . Этот цитокин играет важную роль в кроветворении (образовании клеток крови), сперматогенезе и меланогенезе .

Производство

[ редактировать ]

Ген, кодирующий фактор стволовых клеток (SCF), обнаружен в локусе Sl у мышей и на хромосоме 12q22-12q24 у человека. [ 5 ] Растворимая и трансмембранная формы белка образуются путем альтернативного сплайсинга одного и того же транскрипта РНК. [ 6 ] [ 7 ]

Рисунок 1: Альтернативный сплайсинг одного и того же транскрипта РНК дает растворимые и трансмембранные формы фактора стволовых клеток (SCF).

Растворимая форма SCF содержит сайт протеолитического расщепления в экзоне 6. Расщепление в этом сайте позволяет высвободить внеклеточную часть белка. Трансмембранная форма SCF образуется путем альтернативного сплайсинга, исключающего экзон 6 (рис. 1). Обе формы SCF связываются с c-KIT и являются биологически активными.

Растворимый и трансмембранный SCF продуцируется фибробластами и эндотелиальными клетками . Растворимый SCF имеет молекулярную массу 18,5 кДа и образует димер. В нормальной сыворотке крови человека он обнаруживается в концентрации 3,3 нг/мл. [ 8 ]

Роль в развитии

[ редактировать ]

SCF играет важную роль в кроветворении во время эмбрионального развития. Все места, где происходит кроветворение, такие как печень и костный мозг плода, экспрессируют SCF. Мыши, не экспрессирующие SCF, умирают внутриутробно от тяжелой анемии. Мыши, у которых нет рецептора SCF (c-KIT), также умирают от анемии. [ 9 ] SCF может служить ориентиром, направляющим гемопоэтические стволовые клетки (HSC) в их нишу стволовых клеток (микроокружение, в котором находятся стволовые клетки), и он играет важную роль в поддержании HSC. Нелетальные точковые мутанты рецептора c-KIT могут вызывать анемию, снижение фертильности и снижение пигментации. [ 10 ]

Во время развития присутствие SCF также играет важную роль в локализации меланоцитов , клеток, которые производят меланин и контролируют пигментацию. При меланогенезе меланобласты мигрируют из нервного гребня в соответствующие места в эпидермисе. Меланобласты экспрессируют рецептор KIT, и считается, что SCF направляет эти клетки к их терминальным местоположениям. SCF также регулирует выживаемость и пролиферацию полностью дифференцированных меланоцитов у взрослых. [ 11 ]

В сперматогенезе c-KIT экспрессируется в примордиальных половых клетках, сперматогониях и примордиальных ооцитах. [ 12 ] Он также экспрессируется в первичных половых клетках самок. SCF экспрессируется на путях, которые используют зародышевые клетки для достижения конечного пункта назначения в организме. Он также выражается в конечных пунктах назначения этих клеток. Как и в случае с меланобластами, это помогает направлять клетки в соответствующие места в организме. [ 9 ]

Роль в кроветворении

[ редактировать ]

SCF играет роль в регуляции HSC в нише стволовых клеток костного мозга. Было показано, что SCF увеличивает выживаемость HSC in vitro и способствует самообновлению и поддержанию HSC in vivo. ЗКП на всех стадиях развития экспрессируют одни и те же уровни рецептора SCF ( c-KIT ). [ 13 ] Стромальные клетки, окружающие ЗКП, являются компонентом ниши стволовых клеток и высвобождают ряд лигандов, включая SCF.

Рисунок 2: Схема гемопоэтической стволовой клетки (HSC) внутри ее ниши. Он примыкает к стромальным клеткам, которые секретируют лиганды, такие как фактор стволовых клеток (SCF).

В костном мозге ЗКП и гемопоэтические клетки-предшественники соседствуют со стромальными клетками, такими как фибробласты и остеобласты (рис. 2). Эти ЗКП остаются в нише, прикрепляясь к белкам ЕСМ и к самим стромальным клеткам. Было показано, что SCF увеличивает адгезию и, таким образом, может играть большую роль в обеспечении того, чтобы HSC оставались в нише. [ 9 ]

Небольшой процент ЗКП регулярно покидает костный мозг, попадая в кровообращение, а затем возвращается в свою нишу в костном мозге. [ 14 ] Считается, что градиенты концентрации SCF вместе с хемокином SDF-1 позволяют HSC вернуться в нишу. [ 15 ]

У взрослых мышей инъекция антитела ACK2 против KIT , которое связывается с рецептором c-Kit и инактивирует его, приводит к серьезным проблемам кроветворения. Это вызывает значительное снижение количества HSC и других гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге. [ 16 ] Это позволяет предположить, что SCF и c-Kit играют важную роль в кроветворной функции во взрослом возрасте. SCF также увеличивает выживаемость различных гемопоэтических клеток-предшественников, таких как предшественники мегакариоцитов , in vitro. [ 17 ] Кроме того, он работает с другими цитокинами, поддерживая рост колоний BFU-E, CFU-GM и CFU-GEMM4. Также было показано, что гемопоэтические клетки-предшественники мигрируют в сторону более высокого градиента концентрации SCF in vitro, что позволяет предположить, что SCF участвует в хемотаксисе этих клеток.

ЗКП плода более чувствительны к SCF, чем ГСК взрослых. Фактически, ЗКП плода в культуре клеток в 6 раз более чувствительны к SCF, чем ЗСК взрослых, исходя из концентрации, обеспечивающей максимальную выживаемость. [ 18 ]

Экспрессия в тучных клетках

[ редактировать ]

Тучные клетки — единственные терминально дифференцированные гемопоэтические клетки, экспрессирующие рецептор c-Kit. Мыши с мутациями SCF или c-Kit имеют серьезные дефекты производства тучных клеток: их уровень составляет менее 1% от нормального уровня. И наоборот, инъекция SCF увеличивает количество тучных клеток вблизи места инъекции более чем в 100 раз. Кроме того, SCF способствует адгезии, миграции, пролиферации и выживанию тучных клеток. [ 19 ] Он также способствует высвобождению гистамина и триптазы, которые участвуют в аллергической реакции.

Растворимые и трансмембранные формы

[ редактировать ]

Наличие как растворимого, так и трансмембранного SCF необходимо для нормальной кроветворной функции. [ 6 ] [ 20 ] Мыши, которые производят растворимый SCF, но не трансмембранный SCF, страдают анемией, стерильны и лишены пигментации. Это позволяет предположить, что трансмембранный SCF играет особую роль in vivo, отличную от роли растворимого SCF.

c-KIT рецептор

[ редактировать ]
Рисунок 3: Экспрессия c-Kit в гемопоэтических клетках.

SCF связывается с рецептором c-KIT (CD 117), рецепторной тирозинкиназой . [ 21 ] c-Kit экспрессируется в ЗКП, тучных клетках, меланоцитах и ​​половых клетках. Он также экспрессируется в гемопоэтических клетках-предшественниках, включая эритробласты, миелобласты и мегакариоциты. Однако, за исключением тучных клеток, экспрессия снижается по мере созревания этих гемопоэтических клеток, и c-KIT не присутствует, когда эти клетки полностью дифференцируются (рис. 3). Связывание SCF с c-KIT вызывает гомодимеризацию рецептора и аутофосфорилирование по остаткам тирозина. Активация c-Kit приводит к активации нескольких сигнальных каскадов, включая пути RAS/ERK, PI3-киназы, киназы Src и JAK/STAT. [ 21 ]

Клиническая значимость

[ редактировать ]

SCF можно использовать вместе с другими цитокинами для культивирования HSC и гемопоэтических предшественников. Экспансия этих клеток ex-vivo (вне организма) позволит добиться успехов в трансплантации костного мозга , при которой ЗКП передаются пациенту для восстановления кроветворения. [ 13 ] Одна из проблем введения СКФ в терапевтических целях заключается в том, что СКФ активирует тучные клетки. Было показано, что инъекция SCF вызывает аллергические симптомы и пролиферацию тучных клеток и меланоцитов. [ 9 ]

Специфичная для кардиомиоцитов сверхэкспрессия трансмембранного SCF способствует миграции стволовых клеток и улучшает функцию сердца и выживаемость животных после инфаркта миокарда. [ 22 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что фактор стволовых клеток взаимодействует с CD117 . [ 23 ] [ 24 ]

  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000049130 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000019966 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Гейсслер Э.Н., Ляо М., Брук Дж.Д., Мартин Ф.Х., Зсебо К.М., Хаусман Д.Э., Галли С.Дж. (март 1991 г.). «Фактор стволовых клеток (SCF), новый гемопоэтический фактор роста и лиганд рецептора тирозинкиназы c-kit, картируется на хромосоме 12 человека между 12q14.3 и 12qter». Сомат. Клетка Мол. Жене . 17 (2): 207–14. дои : 10.1007/BF01232978 . ПМИД   1707188 . S2CID   37793786 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Фланаган Дж.Г., Чан, округ Колумбия, Ледер П. (март 1991 г.). «Трансмембранная форма фактора роста лиганда набора определяется путем альтернативного сплайсинга и отсутствует у мутанта Sld». Клетка . 64 (5): 1025–35. дои : 10.1016/0092-8674(91)90326-т . ПМИД   1705866 . S2CID   11266238 .
  7. ^ Андерсон Д.М., Уильямс Д.Е., Тушински Р., Гимпель С., Эйзенман Дж., Канниццаро ​​Л.А., Аронсон М., Кроче К.М., Хюбнер К., Косман Д. (август 1991 г.). «Альтернативный сплайсинг мРНК, кодирующих фактор роста тучных клеток человека, и локализация гена на хромосоме 12q22-q24». Рост клеток отличается . 2 (8): 373–8. ПМИД   1724381 .
  8. ^ Лэнгли К.Э., Беннетт Л.Г., Выпич Дж., Янчик С.А., Лю К.Д., Весткотт К.Р., Чанг Д.Г., Смит К.А., Зебо К.М. (февраль 1993 г.). «Растворимый фактор стволовых клеток в сыворотке человека» . Кровь . 81 (3): 656–60. дои : 10.1182/blood.V81.3.656.656 . ПМИД   7678995 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д Броуди В.К. (август 1997 г.). «Фактор стволовых клеток и кроветворение» . Кровь . 90 (4): 1345–64. дои : 10.1182/blood.V90.4.1345 . ПМИД   9269751 .
  10. ^ Блуэн Р., Бернштейн А. (1993). «Белая пятнистость и стальные наследственные анемии мышей». В Фридман М.Х., Фейг С.А. (ред.). Клинические нарушения и экспериментальные модели эритропоэтической недостаточности . Бока-Ратон: CRC Press. ISBN  0-8493-6678-Х .
  11. ^ Верле-Халлер Б (июнь 2003 г.). «Роль Кит-лиганда в развитии меланоцитов и эпидермальном гомеостазе». Ресурс пигментных клеток . 16 (3): 287–96. дои : 10.1034/j.1600-0749.2003.00055.x . ПМИД   12753403 .
  12. ^ Росси П., Сетте С., Дольчи С., Джеремия Р. (октябрь 2000 г.). «Роль c-kit в сперматогенезе млекопитающих» (PDF) . Дж. Эндокринол. Инвестируйте . 23 (9): 609–15. дои : 10.1007/bf03343784 . hdl : 2108/65858 . ПМИД   11079457 . S2CID   43786244 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Кент Д., Копли М., Бенц С., Дайкстра Б., Боуи М., Ивз С. (апрель 2008 г.). «Регуляция гемопоэтических стволовых клеток с помощью сигнального пути стального фактора/KIT» . Клин. Рак Рез . 14 (7): 1926–30. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-07-5134 . ПМИД   18381929 .
  14. ^ Мендес-Феррер С., Лукас Д., Баттиста М., Френетт П.С. (март 2008 г.). «Высвобождение гемопоэтических стволовых клеток регулируется циркадными колебаниями». Природа . 452 (7186): 442–7. Бибкод : 2008Natur.452..442M . дои : 10.1038/nature06685 . ПМИД   18256599 . S2CID   4403554 .
  15. ^ Нерви Б, Линк Д.С., ДиПерсио Дж.Ф. (октябрь 2006 г.). «Цитокины и мобилизация гемопоэтических стволовых клеток» . Дж. Селл. Биохим . 99 (3): 690–705. дои : 10.1002/jcb.21043 . ПМИД   16888804 . S2CID   40354996 .
  16. ^ Огава М, Мацузаки Ю, Нисикава С, Хаяси С, Кунисада Т, Судо Т, Кина Т, Накаучи Х, Нисикава С (июль 1991 г.). «Экспрессия и функция c-kit в гемопоэтических клетках-предшественниках» . Дж. Эксп. Мед . 174 (1): 63–71. дои : 10.1084/jem.174.1.63 . ПМК   2118893 . ПМИД   1711568 .
  17. ^ Келлер-младший, Ортис М., Рускетти Ф.В. (сентябрь 1995 г.). «Фактор стали (лиганд c-kit) способствует выживанию гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников в отсутствие клеточного деления» . Кровь . 86 (5): 1757–64. doi : 10.1182/blood.V86.5.1757.bloodjournal8651757 . ПМИД   7544641 .
  18. ^ Боуи М.Б., Кент Д.Г., Копли М.Р., Ивс СиДжей (июнь 2007 г.). «Отзывчивость на стальной фактор регулирует фенотип высокого самообновления фетальных гемопоэтических стволовых клеток» . Кровь . 109 (11): 5043–8. дои : 10.1182/blood-2006-08-037770 . ПМИД   17327414 .
  19. ^ Окаяма Ю., Каваками Т. (2006). «Развитие, миграция и выживание тучных клеток» . Иммунол. Рез . 34 (2): 97–115. дои : 10.1385/IR:34:2:97 . ПМК   1490026 . ПМИД   16760571 .
  20. ^ Браннан К.И., Лайман С.Д., Уильямс Д.Е., Эйзенман Дж., Андерсон Д.М., Косман Д., Беделл М.А., Дженкинс Н.А., Коупленд Н.Г. (июнь 1991 г.). «Мутация Стила-Дики кодирует лиганд c-kit, у которого отсутствуют трансмембранные и цитоплазматические домены» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (11): 4671–4. Бибкод : 1991PNAS...88.4671B . дои : 10.1073/pnas.88.11.4671 . ПМК   51727 . ПМИД   1711207 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Рённстранд Л. (октябрь 2004 г.). «Передача сигнала через рецептор фактора стволовых клеток / c-Kit». Клетка. Мол. Наука о жизни . 61 (19–20): 2535–48. дои : 10.1007/s00018-004-4189-6 . ПМИД   15526160 . S2CID   2602233 .
  22. ^ Сян Ф.Л., Лу Х, Хаммуд Л., Чжу П., Чидиак П., Роббинс Дж., Фэн Кью (сентябрь 2009 г.). «Специфическая для кардиомиоцитов сверхэкспрессия фактора стволовых клеток человека улучшает функцию сердца и выживаемость после инфаркта миокарда у мышей» . Тираж . 120 (12): 1065–74, 9 стр. после 1074. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.839068 . ПМИД   19738140 .
  23. ^ Лев С., Ярден Ю., Гивол Д. (май 1992 г.). «Рекомбинантный эктодомен рецептора фактора стволовых клеток (SCF) сохраняет индуцированную лигандом димеризацию рецептора и противодействует клеточным ответам, стимулируемым SCF» . Ж. Биол. Хим . 267 (15): 10866–73. дои : 10.1016/S0021-9258(19)50098-9 . ПМИД   1375232 .
  24. ^ Блехман Дж.М., Лев С., Бриззи М.Ф., Лейтнер О., Пегораро Л., Гивол Д., Ярден Ю. (февраль 1993 г.). «Растворимые белки c-kit и антирецепторные моноклональные антитела ограничивают место связывания фактора стволовых клеток» . Ж. Биол. Хим . 268 (6): 4399–406. дои : 10.1016/S0021-9258(18)53623-1 . ПМИД   7680037 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 33ebe11f69356bda99e1426a3f5c3e3e__1719172260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/33/3e/33ebe11f69356bda99e1426a3f5c3e3e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Stem cell factor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)