Везикулярный моноаминовый транспортер

Переносчик везикулярного моноамина (VMAT) представляет собой транспортный белок, интегрированный в мембраны синаптических пузырьков пресинаптических нейронов . Он транспортирует моноротрансмиттеры , такие как дофамин , серотонин , норэпинефрин , адреналин и гистамин , в везикулы , которые выделяют нейротрансмиттеры в синапсы, как химические сообщения для постсинаптических нейронов. VMAT используют протонный градиент , генерируемый V-АТФазами в мембранах пузырьков для моноамина импорта моноамина.

Фармацевтические препараты, которые нацелены на VMAT, имеют возможное применение для многих состояний, что приводит к множеству биологических исследований, включая гипертонию , наркоманию , психические расстройства, болезнь Паркинсона и другие неврологические расстройства. Многие препараты, которые нацелены на VMAT, действуют как ингибиторы и изменяют кинетику белка. Много исследований, касающихся влияния измененных VMAT на биологические системы, все еще продолжается.

Моноамины

Моноамины, транспортируемые vmats, в основном норадреналин , адреналин , дофамин , серотонин , гистамин и следовые амины . ^{[ 1 ]} Экзогенные субстраты включают гуанетидин и MPP ⁺. ^{[ 2 ]}

Открытие

Vmat Research началось в 1958 году, когда Нильс-Хилларп обнаружил секреторные пузырьки . В 1970 -х годах такие ученые, как Арвид Карлссон, признали необходимость понимания того, как транспортные системы и градиенты ионов работают в разных организмах, чтобы изучить новые варианты лечения, такие как Reserpine (RES). Исследователи обнаружили ингибиторы, которые блокировали поглощение нейротрансмиттеров на везикулы, предполагая существование VMAT. ^{[ 3 ]} Десять лет спустя молекулярные генетические инструменты имеют улучшенные методы для идентификации белка. Ученые использовали эти инструменты для анализа последовательностей ДНК и аминокислот и обнаружили, что транспортеры в бактериях и людях были очень похожи, что подчеркивало важность и универсальность транспортеров. ^{[ 4 ]} Переносчики были сначала структурно идентифицированы путем клонирования vmats у крыс. ^{[ 3 ]} VMAT сначала изолировали и очищали в бычьих хромафиновых гранул, как в его нативных, так и в денатурированных формах. ^{[ 5 ]}

Расположение

Есть два типа VMAT, выраженных у людей: VMAT1 и VMAT2 . ^{[ 4 ]} VMAT1 экспрессируется в основном в больших везикулах плотных ядер (LDCV) периферической нервной системы. VMAT1 может быть обнаружен в нейроэндокринных клетках , в частности, хромаффиновых и энтерохромаффиновых гранул, которые в основном обнаруживаются в мозговом надпочечников веществе .

VMAT2 способствует экспрессии в различных моноаминергических клетках центральной нервной системы , таких как мозг, симпатическая нервная система , тучные клетки и клетки, содержащие гистамин в кишечнике. ^{[ Цитация необходима ]} Это распространено в β-клетках , ^{[ 6 ]} выражается в тромбоцитах крови , ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} и совместно экспрессируются в хромаффиновых клетках. ^{[ 6 ]} Экспрессия двух транспортеров во внутренних органах, по -видимому, различается между видами: только VMAT1 экспрессируется в клетках вещества надпочечников для крысы, тогда как VMAT2 является основным транспортером в клетках медового вещества бычьего надпочечника. ^{[ 9 ]}

Структура и функция

VMAT1 и VMAT2 являются кислыми гликопротеинами с молекулярной массой приблизительно 70 кДа . ^{[ 4 ]}^{[ 10 ]} Обе изоформы представляют собой трансмембранные белки с 12 трансмембранными доменами (TMD). ^{[ 4 ]}

VMATS функционирует путем загрузки моноаминов - допамина, серотонина, гистамина, норэпинефрина и адреналина - везикул транспорта. ^{[ 11 ]} VMAT используют один и тот же транспортный механизм для всех типов моноаминов, ^{[ 5 ]} и транспортировать их из цитозоля в везикулы с высокой концентрацией. ^{[ 4 ]} Транспортные везикулы высвобождаются в пространство между нейронами, называемой синаптической расщелиной , где они передают химическое послание следующему нейрону. Vmats также функционируют в сортировке, хранении и освобождении нейротрансмиттеров, и, как полагают, участвуют в защите этих нейротрансмиттеров от автооксидирования . ^{[ 4 ]} Также известно, что транспортеры продолжают биохимическую модификацию после загрузки определенных нейротрансмиттеров. ^{[ 4 ]}

Упаковка пузырьков требует большого источника энергии для хранения большого количества нейротрансмиттеров в небольшое везикулярное пространство при высоких концентрациях. Транспорт VMAT зависит от рН и электрохимического градиента, генерируемого везикулярным H ⁺-Atpase . ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Текущая модель функции VMAT предполагает, что отток двух протонов (h ⁺) против ч ⁺ Градиент в сочетании с притоком одного моноамина. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Первый h ⁺ транспортера Отток генерирует конформацию , связанную с высокоаффинтным аминсвязывающим сайтом в цитозольной фазе, а второй h ⁺ Отток связан со вторым большим конформационным изменением , которое приводит к транспортировке амина из цитозольной стороны в пузырьку, снижая аминсвязывающее сродство. ^{[ 4 ]}

Исследования показывают, что аминокислотный остаток HIS419, расположенный в домене между TMDS X и XI крысиного VMAT1, играет роль в энергетической связи с транспортом амина, помогая первым протон-зависимым конформационным изменениям. ^{[ 4 ]}^{[ 13 ]} Было предложено, что RES ингибирует VMAT, взаимодействуя с этой конформацией. ^{[ Цитация необходима ]}

Анализ последовательности генов VMAT демонстрирует, что четыре остатки аспарагиновой кислоты в средней области TMD I, VI, X и XI и один остаток лизина в TMD II имеют высококонсервативные последовательности генов, что позволяет предположить, что эти остатки играют критическую роль в структуре и функции транспортера. ^{[ 4 ]}^{[ 14 ]} В частности, считается, что остатки LYS139 и ASP427 составляют ионную пару, которая способствует высокоаффинному взаимодействию с субстратами VMAT и ингибиторами. ^{[ 4 ]}^{[ 14 ]} Считается, что остаток ASP431, расположенный в TMD XI, имеет решающее значение для транспорта амина, но не взаимодействует с связыванием Res; Считается, что он завершит транспортный цикл субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 15 ]}

Кинетика

Vmats имеют относительно низкий V _-макс , с оценкой 5–20/с в зависимости от субстрата. ^{[ 16 ]} Наполнение пузырьков может ограничивать высвобождение моноамина от нейронов с высокими показателями стрельбы.

Специфическая аминсвязывающая аффинность варьируется в зависимости от изоформы VMAT; Исследования показывают, что катехоламины дофамин, норэпинефрин и адреналин имеют тридесят более высокий сродство к VMAT2, чем связывание VMAT1 и поглощение. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 17 ]} Имидазолиамин гистамин имеет тридцатикратное более высокое сродство к VMAT2 по сравнению с VMAT1, ^{[ 4 ]} и считается, что связывается с другим сайтом, чем другие моноамины. ^{[ 12 ]} В отличие от катехоламинов и гистамина, индоламиновый серотонин связывается с VMAT1 и VMAT2 с одинаковой аффинностью для обеих изоформ транспортера. ^{[ 4 ]}^{[ 17 ]}

VMAT1 имеет более низкий номер оборота и более низкое сродство для большинства моноаминовых субстратов, чем VMAT2, что может быть связано с местоположением VMAT2 в центральной нервной системе, которая требует быстрого восстановления после высвобождения нейротрансмиттера, чтобы подготовиться к последующим выпускам. Эффективность поглощения каждого субстрата VMAT может быть ранжирована в порядке эффективности: серотонин, дофамин, адреналин и норэпинефрин. ^{[ 4 ]}

Метампфетамины уменьшают V _MAX , в то время как кокаин обратимо увеличивает V _MAX в мозге крысы. ^{[ 4 ]}

Торможение

Эффекты ингибирования VMAT были изучены на глубине на животных моделях. Мыши мутанта гомозиготных VMAT (-/-) немного движутся, плохо питаются и умирают в течение нескольких дней после рождения.

Более конкретно, ингибирование VMAT2 может вызвать увеличение уровней цитозольных катехоламинов, что может привести к увеличению оттока катехоламинов через клеточную мембрану , истощая концентрации катехоламинов и вызывая повышенное окислительное стресс и окислительное повреждение нейрона.

Гетерозиготные VMAT мутанты демонстрируют гиперчувствительность к амфетамину , кокаину и MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), причем последнее является веществом, причинным связанным с болезнью Паркинсона (PD) у грызунов. ^{[ 7 ]} Это предполагает защитную роль VMAT против окислительного стресса посредством удаления таких веществ из цитозоля. ^{[ 7 ]}

Ингибиторы VMAT включают:

Reserpine (Res), Bietserpine , Andanserin (и) (мощные ингибиторы транспорта серотонина Vmat2)
Тетрабеназин (TBZ) (специфичный для VMAT2)
Фенилэтиламин
Амфетамин
MDMA
N -метил-4-фенилпиридиний (MPP ⁺) (очень мощные ингибиторы транспорта серотонина Vmat2)
Фенфлурамин (специфичный для VMAT1)
Негидролизуя GTP-аналога Гуанилиллимидодифосфат GMP-P (NH) P (только VMAT2)

Структуры сайта связывания

Связывание лиганда и структуры

Два известных сайта связывания для ингибиторов VMAT включают сайт связывания Res и сайт связывания TBZ. Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти два сайта могут перекрываться или существовать в виде двух отдельных конформаций одного и того же сайта связывания. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Ингибиторы VMAT имеют тенденцию делиться на два класса: те, которые взаимодействуют с сайтом связывания Res, и те, которые взаимодействуют с сайтом связывания TBZ. ^{[ 12 ]}

Res, метокситрабеназин (MTBZ) и препарат амиодарон связываются с сайтом связывания Res. TBZ (также называемый нитоманом и ксеназином), дигидротрабеназин (DTBZOH), кетансерин (кет) и лекарственная лоблин связывается с сайтом связывания TBZ. Также известно, что амфетамин, метамфетамин и GZ-7931 взаимодействуют с VMAT2. ^{[ 4 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Аффинность ингибитора варьируется среди изоформ VMAT. Res и Ket имеют более высокую ингибирующую аффинность к Vmat2 -опосредованному транспорту 5HT, чем для vmat1; TBZ, по -видимому, ингибирует исключительно VMAT2. ^{[ 4 ]}

Считается, что остатки ASP33 и SER180, 181 и 182 участвуют в распознавании субстрата и взаимодействуют с протонированной аминогруппой и гидроксильной группой на катехол или индол . ^{[ 12 ]}

Считается, что кокаин и метилфенидат (MPD, также известный как риталин и концерт), взаимодействуют с VMAT2, чтобы вызвать сдвиг в VMAT2 «из фракции, связанной с плазмалемальной мембраной, к фракции, связанной с везикулами, к обогащенной везикулам фракции». ^{[ 21 ]}

Res Sinting Site

В соответствии с аффинностью связывающего катехоламина, Res имеет трехкратное более высокое сродство к VMAT2, чем для VMAT1. ^{[ 12 ]}^{[ 17 ]} Известно, что сайт связывания Res является гидрофобным , что, как считается, способствует аффинности связывания лиганда. ^{[ 4 ]} Метампфетамин связывается с сайтом Res на VMATS. ^{[ 22 ]}

Текущая рабочая модель предлагает, чтобы RES и субстрат связывались с одним сайтом в модулированной конформационной структуре PH-градиента. Конформация происходит после транспортировки одного H ⁺ через мембрану и в пузырьке; Протонная транспортная транспорта ведет сайт распознавания субстрата от просвета до цитоплазматической поверхности пузырька для связывания Res и субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 23 ]} Метокситетрабеназин (MTBZ) может связываться с сайтом связывания Res, основанные на исследованиях, указывающих на то, что RES значительно ингибировал MTBZ-связывание. ^{[ 4 ]} Считается, что амиодарон ингибирует моноаминовое везикулярное поглощение путем связывания с сайтом связывания Res. ^{[ 4 ]}

Сайт связывания TBZ

Считается, что TBZ и Dihydrotetrabenazine (DTBZOH) связываются с другим сайтом связывания из сайта связывания Res/Substrate или с другой конформацией сайта связывания Res/субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 24 ]} Считается, что этот сайт расположен на N-конце , основанный на исследованиях, проведенных в бычьем VMAT2. ^{[ 12 ]} Tyr434 и ASP461 идентифицируются как ответственные за высокоаффинное взаимодействие TBZ, серотонина и гистамина в VMAT2. ^{[ 12 ]} В отличие от метамфетамина, амфетамин связывается с сайтом TBZ на HVMAT2. ^{[ 22 ]}

В отличие от ингибирования Res, ингибирование TBZ подвергается влиянию только очень высоких концентраций моноаминов; Однако отдельные инъекции Res могут ингибировать связывание TBZ. ^{[ 12 ]} Кетансерин (кет) ^{[ 4 ]}^{[ 23 ]} и Лобайн ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Также связывайтесь с конформацией сайта связывания TBZ.

Сайты гликозилирования: N- и C-связанные терминалы

существуют три -четыре сайта гликозилирования В везикулярной матрице на петле между TMD I и TMD II. ^{[ 4 ]} В биологии матрица пузырьков относится к материалу или ткани между клетками, в которых встроены более специализированные структуры. Два сайта гликозилирования, n -связанный гликозилирующий терминал и C -связанный терминал , расположены в цитозольной части пузырька. ^{[ 4 ]}^{[ 25 ]}

Наибольшее количество генетической дисперсии между VMAT1 и VMAT2 существует вблизи N- и C-терминалов в цитозольной фазе и в гликозилированной петле между TMD I и II. ^{[ 4 ]}

Цикл торговли C-концом и VMAT

Считается, что несколько мотивов, участвующих в цикле транспорта VMAT , кодируются на C-конце. VMAT2 необходим дилециновый мотив в С-конце Для эндоцитоза . ^{[ 6 ]} Исследования показывают, что кислотные остатки в мотивах дилецина сортируют vmat2 от конститутивных секреторных везикул и в регулируемый секреторный путь . ^{[ 6 ]} Считается, что гидрофобные остатки в мотиве дилецина соединяются с кислотными остатками в качестве единого блока, чтобы помочь сортировать VMAT2 до больших плотных везикул. ^{[ 6 ]} Известно, что кислые остатки глутамата, расположенные вверх по течению от мотива дилецина, важны для локализации VMAT2 в больших плотных везикулах ядра; Эти остатки также сохраняются в VMAT1. ^{[ 6 ]}

Генетическая экспрессия и регуляция транспортера

Хотя как VMAT1, так и VMAT2 кодируются двумя разными генами , отдельные генетические последовательности демонстрируют высокую гомологию. Полиморфизмы в VMAT2, которые влияют на регуляцию и количественную экспрессию , могут вызывать генетические факторы риска для PD. Специфический ген VMAT1 ( SLC18A1 ) имеет несколько связанных полиморфизмов , которые имеют локус 8P21.3, который был тесно связан с восприимчивостью шизофрении . ^{[ 26 ]}

Сверхэкспрессия VMAT2 приводит к повышению секреции нейротрансмиттера при стимуляции клеток. Данные свидетельствуют о том, что делеция генов VMAT2 не влияет на размер небольших ясных везикул.

Vmats могут регулироваться изменениями в транскрипции , посттранскрипционных модификаций, таких как фосфорилирование и мРНК сплайсинг экзонов , которые , , и инактивация везикулярного транспорта, облегченная гетеротримерными G-белками как считается -Кор везикул. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Специфическая гетеротримерная регуляция типа G-белка зависит от ткани для VMAT2; Неизвестно, имеет ли это место для VMAT1. Гетеротримерный G-белок GαO2 снижает активность VMAT1 в клетках медости и надпочечников и активирует гетеротримерные G-белок для ингибирования активности VMAT2 в мозге, независимо от того, локализованы ли они на мелких ядрах или больших плотных везиторах. Активированный гетеротримерный G-белок GαQ понижает VMAT2-опосредованный транспорт серотонина в тромбоцитах крови, но не в мозге, где GαQ полностью ингибирует активность VMAT2. ^{[ 7 ]} Хотя точный сигнальный путь для G-белок-опосредованной регуляции VMAT не известен, ^{[ 7 ]} Недавно было описано, что участие в G-белках действует непосредственно на VMATS. ^{[ 27 ]}

Клиническое значение

Было показано, что VMAT2 способствует многим клиническим неврологическим расстройствам, включая наркоманию, расстройства настроения и стресс, ^{[ 28 ]} а также болезнь Паркинсона ^{[ 29 ]} и болезнь Альцгеймера. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

Болезнь Паркинсона

Исследования показывают, что мРНК VMAT2 присутствует во всех клеточных группах, поврежденных болезнью Паркинсона (PD); ^{[ 32 ]} Эти результаты определили VMAT2 как цель для предотвращения Паркинсона. Присутствие VMAT2 не независимо защищает нейроны от PD, но было показано, что снижение экспрессии VMAT2 коррелирует с восприимчивостью к заболеванию. ^{[ 32 ]} что может быть связано с соотношением между транспортером дофамина и VMAT2. ^{[ 32 ]}

Основываясь на понимании повышенных уровней цитозольных дофамина приводит к дофаминергической гибели клеток в PD, было предположено, чтобы регуляторные полиморфизмы в VMAT2 влияют на количественную экспрессию VMAT2 и могут служить генетическим фактором риска для PD. SLC18A2 В частности, промоторная область для гена VMAT2 была идентифицирована как область, где несколько полиморфизмов образуют дискретные гаплотипы . ^{[ 4 ]}^{[ 33 ]}

Расстройства настроения

Исследования с использованием генетической модели грызунов для понимания клинической депрессии у людей показывают, что генетические или функциональные изменения VMAT2 могут участвовать в депрессии. ^{[ 34 ]} Пониженные уровни VMAT2 были идентифицированы в специфических субрегионах стриатума , участвующих в клинической депрессии, включая раковину ядра , но не в ядре, вентральная область сегментарных и субстанции Pars NIGRA Compacta . Пониженные уровни белка VMAT2 не сопровождались сходными уровнями изменений мРНК VMAT2. Основываясь на этих результатах, было предложено, что активность VMAT2 не изменяется на уровне генетической экспрессии, но может быть изменена на функциональном уровне способами, которые могут коррелировать с клинической депрессией. ^{[ 4 ]}

Наркомания

Известно, что многие психостимулирующие препараты взаимодействуют с VMAT, включая аналоги амфетамина, такие как метамфетамин, кокаин и экстаз (MDMA). ^{[ Цитация необходима ]}

Фармакология

Ингибиторы VMAT имеют тенденцию делиться на два класса; те, которые взаимодействуют с сайтом связывания Res и теми, которые взаимодействуют с сайтом связывания TBZ. ^{[ 12 ]}

Res, метокситрабеназин и амиодарон связываются с сайтом связывания Res.

TBZ, DTBZOH, Ketanserin и Lobeine связываются с сайтом связывания TBZ.

Известно, что многие психостимуляторы , в том числе замещенные амфетамины и кокаин, взаимодействуют с VMAT2. Исследования показывают, что как амфетамины, так и кокаин, чтобы увеличить неэксоцитотическое высвобождение дофамина в специфических областях мозга, напрямую взаимодействуя с функцией VMAT2. ^{[ 4 ]}^{[ 18 ]}^{[ 21 ]}

Метамфетамин

VMAT является основной целью метамфетамина. Исследования показывают, что замещенные амфетамины, включая метамфетамин, взаимодействуют с VMAT2 в сайте связывания TBZ/DTBZOH. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]} Выступая в качестве отрицательного аллостерического модулятора , метамфетамин блокирует способность пресинаптической клетки использовать VMAT для везикулярной упаковки.

Метамфетамин изменяет субклеточное местоположение VMAT2, которое влияет на распределение дофамина в клетке. Лечение метамфетамином перемещает VMAT2 из обогащенной пузырьками фракции в место, которое не является непрерывным с синаптосомными препаратами. ^{[ 9 ]}

Повторное воздействие амфетамина может увеличить мРНК VMAT2 в определенных областях мозга с незначительным снижением или отсутствием снижения от отмены препарата. ^{[ 9 ]}

Исследование, проведенное Sonsalla et al. продемонстрировал, что обработка метамфетамина уменьшает связывание DHTBZ и поглощение везикулярного дофамина. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]} Другое исследование показало, что множественные высокие дозы метамфетамина удаляли сайты связывания DTBZ из везикул. ^{[ 12 ]}

В дополнение к взаимодействию с сайтом связывания TBZ/DTBZOH, некоторые исследователи предполагают, что заменять амфетамины, такие как метамфетамин, уменьшают поглощение дофамина из -за слабых свойств замещенных амфетаминов. ^{[ 21 ]} Эта «слабая основанная гипотеза» предполагает, что аналоги амфетамина проникают в клетку через транспортную и липофильную диффузию, затем диффундирует через везикулярную мембрану, где они накапливаются в синаптических пузырьках и смещают протонный электрохимический градиент в пузырьке, который движет транспортом моноамина через VMAT. ^{[ 21 ]} Введение амфетамина предотвратит поглощение везикулярного дофамина через VMAT и объяснит обнаружение, что введение амфетамина коррелирует со снижением высвобождения дофамина от везикул и нейротоксическим увеличением внутриклеточного дофамина. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]}

Кокаин

В отличие от метамфетамина, кокаин взаимодействует с VMAT2 путем мобилизации VMAT2-экспрессирующих везикул, вызывая сдвиг в белках VMAT2 из фракции плазмалемальной (синапсомальной) мембранной фракции, которая не связана с синаптозомальной мембраной и не в приподнятах, не находящейся в непосредственной приподро. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 21 ]} Считается, что метилфенидат взаимодействует с VMAT2 аналогичным образом. ^{[ 21 ]}

В дополнение к мобилизации VMAT2-экспрессирующих везикул, было показано, что кокаин увеличивает VMAT2 _VMAT2 для дофамина и увеличивает количество сайтов связывания DTBZ. ^{[ 12 ]} Он также мобилизовал синапсинзависимый резервный пул дофаминосодержащих синаптических везикул, которые взаимодействуют с везикулярным циклом переноса для увеличения высвобождения дофамина. ^{[ 12 ]}

Краткосрочное воздействие кокаина увеличивает плотность VMAT2 в префронтальной коре и стриатуме мозга млекопитающих. Это теоретизируется как защитный механизм против истощающего воздействия кокаин на цитозольный дофамин за счет увеличения моноаминовой хранения. ^{[ 9 ]} Использование хронического кокаина было связано с снижением иммунореактивности VMAT2, а также снижением связывания DTBZOH у людей.

Исследования предполагают снижение белка VMAT2 за счет длительного употребления кокаина могут сыграть важную роль в развитии индуцированных кокаином расстройств настроения. ^{[ 9 ]}

MDMA

Известно, что MDMA влияет на серотонинергические нейроны, но было показано, что он ингибирует синаптосомное и везикулярное поглощение серотонина и дофамина ^{[ 4 ]} Примерно в той же степени in vitro . ^{[ 12 ]} Исследования in vivo показывают, что кратковременное воздействие MDMA вызывает кратковременное снижение активности VMAT2, которое изменяется через 24 часа. ^{[ 12 ]}

Текущее исследование

Клинические исследования

Модели генетических исследований показали, что полиморфизмы в SLC18A1 и SLC18A2 , генах, которые кодируют для белков VMAT1 и 2, соответственно, могут обеспечивать риск для некоторых психоневрологических расстройств; ^{[ 4 ]}^{[ 33 ]}^{[ 35 ]} Однако никаких специфических заболеваний не было идентифицировано, но непосредственно возникало в результате генетической мутации в гене SLC18 , которая кодирует белки VMAT. ^{[ 35 ]}

Большая часть текущих исследований, связанных с VMAT, исследует генетические основы психоневрологических расстройств, поскольку на них могут влиять мутации семейства SLC18A .

Известно, что дофаминергический нейрон играет центральную роль в наркомании и злоупотреблениях, а потенциальная роль транспортера дофамина была хорошо развязана в качестве мишени для амфетамина и кокаина. Текущее исследование рассматривает VMAT2 как цель для таких психостимулянтов. Сочетание визуализации, нейрохимических, биохимических, клеточных биологических, генетических и иммуногистохимических данных было составлено, чтобы обеспечить наиболее современное всеобъемлющее понимание роли, которую VMAT2 играет в злоупотреблении амфетамином и кокаином через аминергическое нейротронсмиссию. ^{[ 1 ]}^{[ 35 ]}

Поскольку vmats являются мембранными белками, структурная информация ограничена, и исследователи еще не полностью понимали структуру обеих изоформ. Необходимы дальнейшие исследования для определения структуры и, следовательно, полной функции этих белков. Существуют предварительные доказательства того, что ген для VMAT1 может быть связан с восприимчивостью к шизофрению , биполярному расстройству и различным тревожным расстройствам. ^{[ 4 ]} Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти результаты и лучше понять роль VMAT в центральной нервной системе.

Множественные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) были идентифицированы в кодирующей области VMAT. Эффекты некоторых из этих SNP были изменением функции VMAT, структуры и регуляции. ^{[ 36 ]} Дальнейшее исследование этих SNP требуется для того, чтобы различить, могут ли они быть связаны с определенными заболеваниями с подозрением на происхождение SNP- мутации .

α-синуклеин, цитозольный белок, обнаруженный в основном в до синаптических Было обнаружено, что нервных терминалах, имеет регуляторные взаимодействия с транспортом VMAT; Мутации с участием α-синуклеина были связаны с семейным БП. ^{[ 36 ]} Необходимы дальнейшие исследования, чтобы уточнить степень, в которой эти белки модулируют торговлю VMAT, и могут ли они использоваться, чтобы собрать больше информации о точном механизме того, как возникают такие расстройства, как БП, и как их потенциально можно лечить.

Исследования показали, что на синаптической мембране ферменты , ответственные за синтез дофамина, тирозин -гидроксилазы и аминокислотной ароматической декарбоксилазы, физически и функционально связаны с VMAT2. ^{[ 36 ]} Первоначально считалось, что синтез этих веществ и последующая упаковка их в пузырьки были двумя совершенно отдельными процессами.

Исследование животных

В текущих исследованиях, связанных с VMAT, используются мыши, нокаутированные VMAT2, для изучения поведенческой генетики этого транспортера в модели животных. Известно, что нокауты VMAT2 являются смертельными как гомозиготы, но нокауты гетерозиготы не являются смертельными и используются во многих исследованиях в качестве модели прочной животной. ^{[ 9 ]}^{[ 35 ]}

От нокаутных и нокдаун-мышей исследователи обнаружили, что хорошо иметь чрезмерную экспрессию или недостаточную экспрессию генов VMAT в некоторых обстоятельствах. ^{[ 35 ]} Мыши также используются в исследованиях лекарств, в исследованиях, связанных с эффектом кокаина и метамфетамина на VMAT. ^{[ 35 ]} Исследования с участием животных побудили ученых работать над разработкой лекарств, которые ингибируют или усиливают функцию VMAT. Препараты, которые ингибируют vmats, могут использовать в зависимости, но необходимы дальнейшие исследования. ^{[ 35 ]} Улучшение функции VMAT также может иметь терапевтическую ценность. ^{[ 35 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} Эйден Ле, Вейхе Е (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующих с наркотиками, злоупотребляющими» . Энн. Нью -Йорк Акад. Наука 1216 (1): 86–98. BIBCODE : 2011NASA1216 ... 86E . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 . VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов Tyr, PEA и тиронамин (THYR) ... [следа аминергических] нейронов в нейронах в ЦНС млекопитающих будет идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и биосинтетический фермент ароматическая аминокислотная декарбоксилаза (AADC).
^ Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 167. ISBN 978-0-443-07145-4 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Эйден Л., Шефер М.Х. и др. (2004). «Семейство переносчиков везикулярных амина (SLC18) аминовые/протонные антипортеры, необходимые для накопления везикулярного и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Pflügers Archiv . 447 (5): 636–640. doi : 10.1007/s00424-003-1100-5 . PMID 12827358 . S2CID 20764857 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^Аб ^и ^{объявление} ^Но ^из ^в ^{нравиться} ^это ^к ^и ^ал ^{являюсь} ^анонца ^в ^{доступа} Wimalasena K (2011). «Персикулярные переносчики моноамина: структурная функция, фармакология и лекарственная химия» . Med Res Rev. 31 (4): 483–519. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297 . PMID 20135628 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Генри Дж.П., Боттон Д. и др. (1994). «Биохимия и молекулярная биология везикулярного моноаминового транспортера из хромафиновых гранул» . J Exp Biol . 196 : 251–62. doi : 10.1242/jeb.196.1.251 . PMID 7823026 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Fei H., Grygoruk A., et al. (2008). «Торгоза переносчиков везикулярных нейротрансмиттеров» . Трафик . 9 (9): 1425–36. doi : 10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x . PMC 2897747 . PMID 18507811 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Brunk I., Höltje B., et al. (2006). Регуляция везикулярных моноаминовых и глутаматных транспортеров с помощью пузырьковых тримерных G-белков: новые задания для давно известных молекул трансдукции сигнала . Справочник по экспериментальной фармакологии. Тол. 175. С. 305–25. doi : 10.1007/3-540-29784-7_15 . ISBN 978-3-540-29783-3 Полем PMID 16722242 .
^ Höltje M., Winter S., et al. (Май 2003 г.). «Содержание везикулярного моноамина регулирует активность VMAT2 через Galphaq в тромбоцитах мыши. Доказательства ауторегуляции везикулярного поглощения передатчика» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15850–15858. doi : 10.1074/jbc.m212816200 . PMID 12604601 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Wimalasena K (2010). «Персикулярные переносчики моноамина: структурная функция, фармакология и лекарственная химия» . Обзоры лекарственных исследований . 31 (4): 483–19. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297 . PMID 20135628 .
^ Лю Ю., Питер Д., Рогахани А., Шульдинер С., Прив Г.Г., Эйзенберг Д., Бреха Н., Эдвардс Р.Х. (1992). «КДНК, которая подавляет токсичность MPP1, кодирует везикулярный амин -транспортер». Клетка . 70 (4): 539–551. doi : 10.1016/0092-8674 (92) 90425-c . PMID 1505023 . S2CID 6225156 .
^ Purves, Dale, et al. Нейробиология. Sinauer Associates. 087893646
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в Chaudhry FA, Edwards RH, Fonnum F (2007). «Перевозчики везикулярных нейротрансмиттеров в качестве мишеней для эндогенных и экзогенных токсичных веществ» . Анну. Преподобный Фармакол. Токсиколовый . 48 : 277–301. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141146 . PMID 17883368 .
^ Ширван А., Ласкар О., Штайнер-Мордх С., Шульдинер С. (1994). «Гистидин-419 играет роль в энергетической связи в везикулярном переносчике моноамина от крысы». Febs Lett ',' 356: 145–150.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Merickel A, Kaback HR, Edwards RH (1997). «Заряженные остатки в трансмембранных доменах II и XI везикулярного переносчика моноамина образуют пару заряда, которая способствует распознаванию подложки высокого сродства» . Дж. Биол. Химический 272 (9): 5403–5408. doi : 10.1074/jbc.272.9.5403 . PMID 9038139 .
^ Steiner-Mordoch S, Shirvan A, Schuldiner S (1996). «Модификация профиля pH и чувствительность тетрабеназина крысы VMAT1 путем замены аспартата 404 на глутамат» . Дж. Биол. Химический 271 (22): 13048–13054. doi : 10.1074/jbc.271.22.13048 . PMID 8662678 .
^ Петр Д. и др. (1994). «Хромаффиновая гранула и аминовые переносчики синаптических пузырьков различаются по распознаванию и чувствительности субстрата к ингибиторам» . J Biol Chem . 269 (10): 7231–7237. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 37272-1 . PMID 8125935 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Эриксон Д.Д., Шафер М.К., Боннер Т.И., Эйден Л.Е., Вейхе Е. (1996). «Отличительные фармакологические свойства и распределение в нейронах и эндокринных клетках двух изоформ переносчика везикулярного моноамина человека» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 93 (10): 5166–5171. Bibcode : 1996pnas ... 93.5166e . doi : 10.1073/pnas.93.10.5166 . PMC 39426 . PMID 8643547 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (1999). «Транспортеры дофамина и повреждение нейронов». Тенденции в фармакологических науках . 20 (10): 424–429. doi : 10.1016/s0165-6147 (99) 01379-6 . PMID 10498956 .
^ Fleckenstein AE, Volz TJ, Hanson GR (2009). «Психостимулянт-индуцированные изменения в функции везикулярного моноамина транспортер-2: нейротоксические и терапевтические последствия» . Нейрофармакология . 56 (Suppl 1): 133–138. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.002 . PMC 2634813 . PMID 18662707 .
^ Везикулярный моноаминовый транспортер 2#сайты связывания и лиганды
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Хансон Г.Р. (2007). Это механизм действия амперэтинов. Annu Revasic Toxicol 47 : 681–98. 10.1146 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140. PMID 17209801 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейротрансмиттера амфетаминами: обзор». Прогик Нейробиол . 75 (6): 406–433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613 . S2CID 2359509 . Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между метамфетамином и резерпином, предполагая, что они могут связываться с тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уль также сообщила, что AMPH вытеснила тетрабеназин VMAT2 (Gonzalez et al., 1994) ...., как полагают, тетрабеназин и резерпин связываются с различными сайтами на VMAT (Schuldiner et al., 1993a)
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Дархен Ф., Шерман Д., Генри Дж.П. (1989). «Связывание резерпина с гранулами хромафина предполагает существование двух конформаций моноаминового транспортера». Биохимия . 28 (4): 1692–1697. doi : 10.1021/bi00430a040 . PMID 2719928 .
^ Лю Y, Эдвардс Р.Х. (1997). «Роль везикулярных транспортных белков в синаптической передаче и нервной дегенерации». Анну. Rev. Neurosci . 20 : 125–156. doi : 10.1146/annurev.neuro.20.1.125 . PMID 9056710 .
^ Erickson, Eiden, & Hoffman, 1992
^ Лохофф Ф.В., Веллер А.Е., Блох П.Дж., Буоно Р.Дж., Дойл Г.А., Ферраро Т.Н., Берреттини В.Х. (2008). «Ассоциация между полиморфизмами в гене везикулярного моноаминового транспортера 1 (VMAT1/SLC18A1) на хромосоме 8P и шизофрении». Нейропсихобиология . 57 (1–2): 55–60. doi : 10.1159/000129668 . ISSN 0302-282X . PMID 18451639 . S2CID 39523023 .
^ Remin, R., Schuldiner, S., 2003. Vesicular Neurosmitter Transporters: фармакология, биохимия и молекулярный анализ. Нейротрансмиттерные переносчики; Структура, функция и регулирование, стр.313-354
^ Tillinger A, Sollas A, Serova Li, Kvetnansky R, Sabban EL (2010). «Персикулярные моноаминовые переносчики (VMAT) в клетках надпочечников: индукция VMAT2 и экспрессия VMAT2 и экспрессии в клетках синтезирования адреналина». Клеточная моль нейробиол . 30 (8): 1459–1465. doi : 10.1007/s10571-010-9575-z . PMID 21046458 . S2CID 21852075 .
^ Окамура Н., Виллеман В.Л., Драго Дж., Пежска С., Дхамия Р.К., Маллиган Р.С., Эллис Дж.Р., Акерманн У, О'Киф Г., Джонс Г., Кунг Х.Ф., Пондокорво М.Дж., Сковронский Д., Роу С.С. (2010). «Измерение in vivo везикулярного моноаминового транспортера типа 2 при болезни Паркинсона с (18) F-AV-133» . J. Nucl. Медик 51 (2): 223–228. doi : 10.2967/jnumed.109.070094 . PMID 20080893 .
^ Villemagne VL, Okamura N, Pejoska S, Drago J, Mulligan RS, Chetelat G, Ackermann U, O'Keefe G, Jones G, Gong S, Tochon-Danguy H, Kung HF, Masters CL, Skovronsky DM, Rowe CC (2011 ) «Оценка in vivo везикулярного моноаминового транспортера 2 типа 2 в деменции с телами Lewy и болезнью Альцгеймера» . Архи Неврол . 68 (7): 905–912. doi : 10.1001/archneurol.2011.142 . PMID 21747030 .
^ Сален А., Савли М., Ланзенбергер Р. (2011). «Серотонин и молекулярная нейровизуализация у людей с помощью ПЭТ». Аминокислоты . 42 (6): 2039–57. doi : 10.1007/s00726-011-1078-9 . PMID 21947614 . S2CID 14118396 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (1999). «Транспортеры дофамина и повреждение нейронов». Советы . 20 (10): 425. doi : 10.1016/s0165-6147 (99) 01379-6 . PMID 10498956 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Glatt CE, Wahner AD, White DJ, Ruiz-Linares A, Ritz B (2006). «Гаплотипы усиления функции в промоторе переносчика везикулярного моноамина являются защитными при болезни Паркинсона у женщин» . Гул Мол Генет . 15 (2): 299–305. doi : 10.1093/hmg/ddi445 . PMC 3643966 . PMID 16339215 .
^ Schwartz K, Yadid G, Weizman A, Rehavi M (2003). «Снижение переносчика 2 лимбического везикулярного моноамина 2 в генетической модели депрессии крысы». Brain Res . 965 (1–2): 174–179. doi : 10.1016/s0006-8993 (02) 04167-7 . PMID 12591135 . S2CID 26761996 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час Lawal Ho, Krantz De (2013). «SLC18: транспортеры везикулярных нейромедиаторов для моноаминов и ацетилхолина» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 360–372. doi : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . PMC 3727660 . PMID 23506877 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Sager, JJ & Torres, GE, 2011. Белки, взаимодействующие с моноаминовыми переносчиками: текущее состояние и будущие проблемы. Биохимия, [онлайн] Доступно по адресу: < http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c > [по состоянию на 20 апреля 2013 года]

Внешние ссылки

Vesicular+моноамин+транспорт+белки в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)

Дальнейшее чтение

Килбурн М.Р. (1997). « In vivo radiotracers для переносчиков везикулярных нейротрансмиттеров». Нукле Медик Биол . 24 (7): 615–9. doi : 10.1016/s0969-8051 (97) 00101-7 . PMID 9352531 .
Lawal Ho, Krantz De (2013). «SLC18: транспортеры везикулярных нейромедиаторов для моноаминов и ацетилхолина» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 360–372. doi : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . PMC 3727660 . PMID 23506877 .
Weihe E, Eiden Le (2000). «Химическая нейроанатомия переносчиков везикулярных амина» . Faseb j . 14 (15): 2435–49. Citeseerx 10.1.1.334.4881 . doi : 10.1096/fj.00-0202Rev . PMID 11099461 . S2CID 17798600 .
Wimalasena, K. (2011). «Персикулярные переносчики моноамина: структурная функция, фармакология и лекарственная химия» . Обзоры лекарственных исследований . 31 (4): 483–519. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297 . PMID 20135628 .

[E_Weihe-1] Jump up to: ^а ^{беременный} Эйден Ле, Вейхе Е (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующих с наркотиками, злоупотребляющими» . Энн. Нью -Йорк Акад. Наука 1216 (1): 86–98. BIBCODE : 2011NASA1216 ... 86E . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 . VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов Tyr, PEA и тиронамин (THYR) ... [следа аминергических] нейронов в нейронах в ЦНС млекопитающих будет идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и биосинтетический фермент ароматическая аминокислотная декарбоксилаза (AADC).

[Rang167-2] Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 167. ISBN 978-0-443-07145-4 .

[Eiden,_L._2004-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Эйден Л., Шефер М.Х. и др. (2004). «Семейство переносчиков везикулярных амина (SLC18) аминовые/протонные антипортеры, необходимые для накопления везикулярного и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Pflügers Archiv . 447 (5): 636–640. doi : 10.1007/s00424-003-1100-5 . PMID 12827358 . S2CID 20764857 .

[Wimalasena,_K._2011-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^Аб ^и ^{объявление} ^Но ^из ^в ^{нравиться} ^это ^к ^и ^ал ^{являюсь} ^анонца ^в ^{доступа} Wimalasena K (2011). «Персикулярные переносчики моноамина: структурная функция, фармакология и лекарственная химия» . Med Res Rev. 31 (4): 483–519. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297 . PMID 20135628 .

[Henry,_J._P._1994-5] Jump up to: ^а ^{беременный} Генри Дж.П., Боттон Д. и др. (1994). «Биохимия и молекулярная биология везикулярного моноаминового транспортера из хромафиновых гранул» . J Exp Biol . 196 : 251–62. doi : 10.1242/jeb.196.1.251 . PMID 7823026 .

[Fei-6] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Fei H., Grygoruk A., et al. (2008). «Торгоза переносчиков везикулярных нейротрансмиттеров» . Трафик . 9 (9): 1425–36. doi : 10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x . PMC 2897747 . PMID 18507811 .

[Brunk,_I._2006-7] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Brunk I., Höltje B., et al. (2006). Регуляция везикулярных моноаминовых и глутаматных транспортеров с помощью пузырьковых тримерных G-белков: новые задания для давно известных молекул трансдукции сигнала . Справочник по экспериментальной фармакологии. Тол. 175. С. 305–25. doi : 10.1007/3-540-29784-7_15 . ISBN 978-3-540-29783-3 Полем PMID 16722242 .

[Höltje,_M._2003-8] Höltje M., Winter S., et al. (Май 2003 г.). «Содержание везикулярного моноамина регулирует активность VMAT2 через Galphaq в тромбоцитах мыши. Доказательства ауторегуляции везикулярного поглощения передатчика» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15850–15858. doi : 10.1074/jbc.m212816200 . PMID 12604601 .

[Wimalasena,_K._2010-9] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Wimalasena K (2010). «Персикулярные переносчики моноамина: структурная функция, фармакология и лекарственная химия» . Обзоры лекарственных исследований . 31 (4): 483–19. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297 . PMID 20135628 .

[10] Лю Ю., Питер Д., Рогахани А., Шульдинер С., Прив Г.Г., Эйзенберг Д., Бреха Н., Эдвардс Р.Х. (1992). «КДНК, которая подавляет токсичность MPP1, кодирует везикулярный амин -транспортер». Клетка . 70 (4): 539–551. doi : 10.1016/0092-8674 (92) 90425-c . PMID 1505023 . S2CID 6225156 .

[11] Purves, Dale, et al. Нейробиология. Sinauer Associates. 087893646

[Chaudhry_FA_2007-12] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в Chaudhry FA, Edwards RH, Fonnum F (2007). «Перевозчики везикулярных нейротрансмиттеров в качестве мишеней для эндогенных и экзогенных токсичных веществ» . Анну. Преподобный Фармакол. Токсиколовый . 48 : 277–301. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141146 . PMID 17883368 .

[13] Ширван А., Ласкар О., Штайнер-Мордх С., Шульдинер С. (1994). «Гистидин-419 играет роль в энергетической связи в везикулярном переносчике моноамина от крысы». Febs Lett ',' 356: 145–150.

[merickel-14] Jump up to: ^а ^{беременный} Merickel A, Kaback HR, Edwards RH (1997). «Заряженные остатки в трансмембранных доменах II и XI везикулярного переносчика моноамина образуют пару заряда, которая способствует распознаванию подложки высокого сродства» . Дж. Биол. Химический 272 (9): 5403–5408. doi : 10.1074/jbc.272.9.5403 . PMID 9038139 .

[15] Steiner-Mordoch S, Shirvan A, Schuldiner S (1996). «Модификация профиля pH и чувствительность тетрабеназина крысы VMAT1 путем замены аспартата 404 на глутамат» . Дж. Биол. Химический 271 (22): 13048–13054. doi : 10.1074/jbc.271.22.13048 . PMID 8662678 .

[16] Петр Д. и др. (1994). «Хромаффиновая гранула и аминовые переносчики синаптических пузырьков различаются по распознаванию и чувствительности субстрата к ингибиторам» . J Biol Chem . 269 (10): 7231–7237. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 37272-1 . PMID 8125935 .

[Erickson_JD_1996-17] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Эриксон Д.Д., Шафер М.К., Боннер Т.И., Эйден Л.Е., Вейхе Е. (1996). «Отличительные фармакологические свойства и распределение в нейронах и эндокринных клетках двух изоформ переносчика везикулярного моноамина человека» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 93 (10): 5166–5171. Bibcode : 1996pnas ... 93.5166e . doi : 10.1073/pnas.93.10.5166 . PMC 39426 . PMID 8643547 .

[Miller_GW_1999-18] Jump up to: ^а ^{беременный} Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (1999). «Транспортеры дофамина и повреждение нейронов». Тенденции в фармакологических науках . 20 (10): 424–429. doi : 10.1016/s0165-6147 (99) 01379-6 . PMID 10498956 .

[Fleckenstein_AE_2009-19] Fleckenstein AE, Volz TJ, Hanson GR (2009). «Психостимулянт-индуцированные изменения в функции везикулярного моноамина транспортер-2: нейротоксические и терапевтические последствия» . Нейрофармакология . 56 (Suppl 1): 133–138. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.002 . PMC 2634813 . PMID 18662707 .

[en.wikipedia.org-20] Везикулярный моноаминовый транспортер 2#сайты связывания и лиганды

[Fleckenstein_AE_2007-21] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Хансон Г.Р. (2007). Это механизм действия амперэтинов. Annu Revasic Toxicol 47 : 681–98. 10.1146 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140. PMID 17209801 .

[VMAT2_amph_vs_meth-22] Jump up to: ^а ^{беременный} Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейротрансмиттера амфетаминами: обзор». Прогик Нейробиол . 75 (6): 406–433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613 . S2CID 2359509 . Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между метамфетамином и резерпином, предполагая, что они могут связываться с тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уль также сообщила, что AMPH вытеснила тетрабеназин VMAT2 (Gonzalez et al., 1994) ...., как полагают, тетрабеназин и резерпин связываются с различными сайтами на VMAT (Schuldiner et al., 1993a)

[Darchen-23] Jump up to: ^а ^{беременный} Дархен Ф., Шерман Д., Генри Дж.П. (1989). «Связывание резерпина с гранулами хромафина предполагает существование двух конформаций моноаминового транспортера». Биохимия . 28 (4): 1692–1697. doi : 10.1021/bi00430a040 . PMID 2719928 .

[24] Лю Y, Эдвардс Р.Х. (1997). «Роль везикулярных транспортных белков в синаптической передаче и нервной дегенерации». Анну. Rev. Neurosci . 20 : 125–156. doi : 10.1146/annurev.neuro.20.1.125 . PMID 9056710 .

[25] Erickson, Eiden, & Hoffman, 1992

[26] Лохофф Ф.В., Веллер А.Е., Блох П.Дж., Буоно Р.Дж., Дойл Г.А., Ферраро Т.Н., Берреттини В.Х. (2008). «Ассоциация между полиморфизмами в гене везикулярного моноаминового транспортера 1 (VMAT1/SLC18A1) на хромосоме 8P и шизофрении». Нейропсихобиология . 57 (1–2): 55–60. doi : 10.1159/000129668 . ISSN 0302-282X . PMID 18451639 . S2CID 39523023 .

[27] Remin, R., Schuldiner, S., 2003. Vesicular Neurosmitter Transporters: фармакология, биохимия и молекулярный анализ. Нейротрансмиттерные переносчики; Структура, функция и регулирование, стр.313-354

[28] Tillinger A, Sollas A, Serova Li, Kvetnansky R, Sabban EL (2010). «Персикулярные моноаминовые переносчики (VMAT) в клетках надпочечников: индукция VMAT2 и экспрессия VMAT2 и экспрессии в клетках синтезирования адреналина». Клеточная моль нейробиол . 30 (8): 1459–1465. doi : 10.1007/s10571-010-9575-z . PMID 21046458 . S2CID 21852075 .

[29] Окамура Н., Виллеман В.Л., Драго Дж., Пежска С., Дхамия Р.К., Маллиган Р.С., Эллис Дж.Р., Акерманн У, О'Киф Г., Джонс Г., Кунг Х.Ф., Пондокорво М.Дж., Сковронский Д., Роу С.С. (2010). «Измерение in vivo везикулярного моноаминового транспортера типа 2 при болезни Паркинсона с (18) F-AV-133» . J. Nucl. Медик 51 (2): 223–228. doi : 10.2967/jnumed.109.070094 . PMID 20080893 .

[30] Villemagne VL, Okamura N, Pejoska S, Drago J, Mulligan RS, Chetelat G, Ackermann U, O'Keefe G, Jones G, Gong S, Tochon-Danguy H, Kung HF, Masters CL, Skovronsky DM, Rowe CC (2011 ) «Оценка in vivo везикулярного моноаминового транспортера 2 типа 2 в деменции с телами Lewy и болезнью Альцгеймера» . Архи Неврол . 68 (7): 905–912. doi : 10.1001/archneurol.2011.142 . PMID 21747030 .

[31] Сален А., Савли М., Ланзенбергер Р. (2011). «Серотонин и молекулярная нейровизуализация у людей с помощью ПЭТ». Аминокислоты . 42 (6): 2039–57. doi : 10.1007/s00726-011-1078-9 . PMID 21947614 . S2CID 14118396 .

[Miller_GW_1999_PII-32] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (1999). «Транспортеры дофамина и повреждение нейронов». Советы . 20 (10): 425. doi : 10.1016/s0165-6147 (99) 01379-6 . PMID 10498956 .

[Glatt_CE,_Wahner_AD,_White_DJ,_Ruiz-Linares_A,_Ritz_B_2006_299–305-33] Jump up to: ^а ^{беременный} Glatt CE, Wahner AD, White DJ, Ruiz-Linares A, Ritz B (2006). «Гаплотипы усиления функции в промоторе переносчика везикулярного моноамина являются защитными при болезни Паркинсона у женщин» . Гул Мол Генет . 15 (2): 299–305. doi : 10.1093/hmg/ddi445 . PMC 3643966 . PMID 16339215 .

[34] Schwartz K, Yadid G, Weizman A, Rehavi M (2003). «Снижение переносчика 2 лимбического везикулярного моноамина 2 в генетической модели депрессии крысы». Brain Res . 965 (1–2): 174–179. doi : 10.1016/s0006-8993 (02) 04167-7 . PMID 12591135 . S2CID 26761996 .

[Lawal_HO_2013-35] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час Lawal Ho, Krantz De (2013). «SLC18: транспортеры везикулярных нейромедиаторов для моноаминов и ацетилхолина» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 360–372. doi : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . PMC 3727660 . PMID 23506877 .

[sager-36] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Sager, JJ & Torres, GE, 2011. Белки, взаимодействующие с моноаминовыми переносчиками: текущее состояние и будущие проблемы. Биохимия, [онлайн] Доступно по адресу: < http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c > [по состоянию на 20 апреля 2013 года]

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

v Т и Мембранно -транспортный белок : транспортеры нейротрансмиттера (TC 2.A.1.2)
Vesicular	Vesicular monoamine VMAT1 VMAT2 Vesicular acetylcholine Vesicular glutamate Vesicular GABA
Other	Monoamine DAT NET SERT PMAT Excitatory amino-acid transporter GABA transporter