Экземестан
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ ɛ k s ə ˈ m ɛ ˌ s teɪ n / ЕК -се- МЕ -стайн |
| Торговые названия | Аромазин |
| Другие имена | FCE-24304 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а607006 |
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Ингибитор ароматазы ; Антиэстроген |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~60% [ нужна ссылка ] |
| Связывание с белками | 90% |
| Метаболизм | Печень ( CYP3A4 , альдо-кеторедуктаза ) |
| Период полувыведения | 24 часа |
| Продолжительность действия | 4–5 дней [ нужна ссылка ] |
| Экскреция | Моча и кал ~ 1:1 (в основном метаболиты) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.171.149 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 24 О 2 |
| Молярная масса | 296.410 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Экземестан под торговой маркой Аромазин , продаваемый , среди прочего, , представляет собой лекарство, используемое для лечения рака молочной железы . Он принадлежит к классу антиэстрогенов, известных как ингибиторы ароматазы . Некоторым видам рака молочной железы для роста требуется эстроген . Эти виды рака имеют рецепторы эстрогена (ER) и называются ER-положительными. Их также можно назвать эстроген-чувствительными, гормонально-чувствительными или гормонально-рецептор-положительными. Ароматаза – фермент , синтезирующий эстроген. Ингибиторы ароматазы блокируют синтез эстрогена. Это снижает уровень эстрогена и замедляет рост рака.
Медицинское использование
[ редактировать ]Эксеместан показан для адъювантного лечения женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор-положительным ранним раком молочной железы, которые получали тамоксифен в течение двух-трех лет и были переведены на него после завершения в общей сложности пяти лет подряд адъювантной гормональной терапии. [ 3 ] Одобрение FDA США было получено в октябре 1999 года. [ 4 ]
Экземестан также показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, у которых заболевание прогрессировало после терапии тамоксифеном. [ 5 ]
Для женщин в пременопаузе с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы адъювантное лечение с подавлением яичников плюс ингибитором ароматазы экземестаном по сравнению с подавлением яичников с тамоксифеном обеспечивает новый вариант лечения, который снижает риск рецидива. Исследования TEXT и SOFT продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости у пациенток, получавших экземестан и подавление яичников, по сравнению с группой тамоксифена и подавления яичников. Женщины в пременопаузе, получающие подавление функции яичников, теперь могут получить пользу от ингибитора ароматазы, класса препаратов, которые до сих пор рекомендовались только женщинам в постменопаузе. [ 6 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Препарат противопоказан женщинам в пременопаузе , к которым, конечно же, относятся беременные и кормящие женщины. [ 7 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частыми побочными эффектами (более 10% пациентов) являются приливы и потливость, типичные для дефицита эстрогенов, вызванного экземестаном, а также бессонница , головная боль и боли в суставах . Тошнота и утомляемость в основном наблюдаются у пациентов с распространенным раком молочной железы. [ 7 ] [ 8 ]
Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получавших Аромазин, особенно у пациентов с уже существующей лимфопенией. [ 9 ]
Экземестан обладает андрогенными свойствами, подобно формастану , и может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как прыщи и увеличение веса , хотя они обычно связаны с сверхтерапевтическими дозами препарата. [ 10 ]
Передозировка
[ редактировать ]Разовые дозы, превышающие по меньшей мере 32-кратную (800 мг), а также непрерывную терапию с 24-кратной (600 мг) обычной суточной дозой переносятся хорошо. У людей не известно ни одной опасной для жизни передозировки, но только в исследованиях на животных с дозами в 2000–4000 раз (с учетом площади поверхности тела ). [ 7 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Эксеместан метаболизируется печеночным ферментом CYP3A4 . В то время как ингибитор CYP3A4 кетоконазол не оказывал существенного влияния на уровни эксеместана в клинических исследованиях, сильный индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снижал уровни эксеменстана примерно вдвое ( AUC -54%, Cmax -41 % для однократной дозы), что потенциально ставит под угрозу его эффективность. . другие индукторы 3A4, такие как карбамазепин и зверобой, будут иметь аналогичные эффекты. Ожидается, что [ 7 ] [ 8 ] Клиническая значимость этого эффекта не исследовалась. [ 11 ]
Эстрогены, вероятно, снижают эффективность экземестана: [ 8 ] Обычно было бы контрпродуктивно снижать синтез эстрогена в организме с помощью экземестана, а затем заменять эстроген фармацевтическими препаратами.
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Экземестан представляет собой пероральный стероидный ингибитор ароматазы, который используется при ER-положительном раке молочной железы в дополнение к хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии у женщин в постменопаузе.
Основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе являются яичники, тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается путем превращения андрогенов в эстроген под действием фермента ароматазы в периферических тканях (т. е. жировой ткани, такой как ткань молочной железы). и ряд участков в мозге. Эстроген вырабатывается локально под действием фермента ароматазы в этих периферических тканях, где он действует локально. Любой циркулирующий эстроген у женщин в постменопаузе, а также у мужчин является результатом выхода эстрогена из местного метаболизма и попадания в систему кровообращения. [ 12 ]
Экземестан — необратимый стероидный инактиватор ароматазы I типа, структурно родственный природному субстрату 4-андростендиону . Он действует как ложный субстрат для фермента ароматазы и превращается в промежуточное соединение, которое необратимо связывается с активным центром фермента, вызывая его инактивацию, эффект, также известный как « ингибирование самоубийства ». Будучи структурно схожим с ферментами-мишенями, экземестан постоянно связывается с ферментами, не позволяя им превращать андроген в эстроген. [ 7 ]
Ингибиторы ароматазы II типа, такие как анастрозол и летрозол ароматазы , напротив, не являются стероидами и действуют путем вмешательства в гем . [ 11 ]
Исследование, проведенное на молодых взрослых мужчинах, показало, что степень подавления эстрогена экземестаном варьируется от 35% для эстрадиола (E2) до 70% для эстрона (E1). [ 13 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Эксеместан быстро всасывается из кишечника, но подвергается сильному эффекту первого прохождения через печень. Наибольшие концентрации в плазме крови достигаются через 1,2 часа у больных раком молочной железы и через 2,9 часа у здоровых людей. Максимальное ингибирование ароматазы происходит через два-три дня. [ 11 ] 90% абсорбированного вещества связывается с белками плазмы . Фермент печени CYP3A4 окисляет метилиденовую кетогруппа группу в положении 6, а 17- ( на пятичленном кольце) восстанавливается альдокеторедуктазами до спирта . Из образующихся метаболитов 40% выводится с мочой и 40% с калом в течение недели. Исходное вещество составляет лишь 1% выведения с мочой. Конечный период полувыведения составляет 24 часа. [ 7 ] [ 14 ]
Химия
[ редактировать ]
Экземестан химически известен как 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион. Подобно ингибиторам ароматазы форместану и атаместану , эксеместан представляет собой стероид , структурно похожий на 4-андростендион, природный субстрат ароматазы. От природного вещества его отличает только метилиденовая группа в положении 6 и дополнительная двойная связь в положении 1. [ 15 ]
Чистый эксеместан представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в ДМСО до концентрации не менее 20 мг/мл. Оптическое вращение [α] D составляет от +250 до 300° (на г/100 см). 3 и дециметр при длине волны 589 нм ). [ 16 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Повышение производительности
[ редактировать ]Экземестан использовался в качестве допинга для повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, в свою очередь, увеличивает соотношение мужских и женских половых гормонов и, таким образом, улучшает производительность. Препарат также противодействует гинекомастии , а также задержке жира и воды в результате чрезмерного производства ароматазы из-за допинга тестостерона . [ 17 ] Он также используется потребителями стероидов для снижения уровня женских половых гормонов после курса стероидов, часто называемого «послекурсовой терапией». Он также используется вместе с селективными модуляторами рецепторов эстрогена здесь . Подростки редко используют его в развлекательных целях для задержки закрытия эпифизарных пластинок и увеличения роста взрослых, особенно члены сообществ Looksmaxxing и incel , причем его использование документировано на их форумах.
Наряду с другими ингибиторами ароматазы экземестан входит в Всемирного антидопингового агентства . список запрещенных веществ [ 18 ]
Исследовать
[ редактировать ]Экземестан перорально в дозе 25 мг/день в течение 2–3 лет адъювантной терапии, как правило, был более эффективен, чем 5 лет постоянного адъювантного тамоксифена при лечении женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогеновых рецептор-положительных/неизвестным статусом рецепторов молочной железы в большом хорошо спланированном исследовании. [ нужна ссылка ] пробный. Предварительные данные открытого исследования TEAM, сравнивающего эксеместан с тамоксифеном, показали в 2009 году, что эксеместан в дозе 25 мг/день также эффективен при первичном адъювантном лечении рака молочной железы на ранней стадии у женщин в постменопаузе. [ 19 ]
Результаты промежуточного исследования III фазы в 2011 году показали, что добавление эверолимуса к терапии экземестаном при распространенном раке молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с терапией только экземестаном. [ 20 ] [ 21 ]
В 2011 году было опубликовано исследование фазы III, в котором был сделан вывод о том, что использование экземестана у женщин в постменопаузе с повышенным риском рака молочной железы снижает заболеваемость инвазивным раком молочной железы. У 4560 женщин через 35 месяцев прием экземестана в дозе 25 мг/сут привел к снижению риска рака молочной железы на 65% по сравнению с плацебо; годовые показатели заболеваемости составили 0,19% и 0,55% соответственно (отношение рисков: 0,35; 95% ДИ [0,18-0,70]; p = 0,002). [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Аромазин – Краткая характеристика продукта (ОХЛП)» . (эмс) . 16 мая 2022 г. Проверено 29 ноября 2022 г.
- ^ «Экземестан » ЧЕБИ
- ^ Кумбс Р.К., Килберн Л.С., Сноудон К.Ф., Паридаенс Р., Коулман Р.Э., Джонс С.Э. и др. (февраль 2007 г.). «Выживаемость и безопасность экземестана по сравнению с тамоксифеном после 2-3 лет лечения тамоксифеном (межгрупповое исследование экземестана): рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 369 (9561): 559–70. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60200-1 . ПМИД 17307102 . S2CID 38977099 .
- ^ «Письмо об утверждении экземестана» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 21 октября 1999 г.
- ^ «Аромазин при распространенном раке молочной железы» . Aromasin.com . Архивировано из оригинала 28 марта 2012 года.
- ^ Пагани О., Риган М.М., Уолли Б.А., Флеминг Г.Ф., Коллеони М., Ланг И. и др. (июль 2014 г.). «Адъювантный эксеместан при подавлении яичников при раке молочной железы в пременопаузе» . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (2): 107–18. дои : 10.1056/NEJMoa1404037 . ПМК 4175521 . ПМИД 24881463 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ясек, В., изд. Австрийский кодекс (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. стр. 656–660. ISBN 978-3-85200-181-4 .
- ^ Jump up to: а б с Drugs.com: Монография по эксеместану.
- ^ «Аромазин – Краткое описание характеристик продукта (SMPC) – (Emc)» .
- ^ Буздар А.У., Робертсон Дж.Ф., Эйерманн В., Набхольц Дж.М. (ноябрь 2002 г.). «Обзор фармакологии и фармакокинетики ингибиторов ароматазы нового поколения анастрозола, летрозола и эксеместана» . Рак . 95 (9): 2006–16. дои : 10.1002/cncr.10908 . ПМИД 12404296 . S2CID 34798824 .
- ^ Jump up to: а б с Диннендал В., Фрике У., ред. (2007). Профили лекарств (на немецком языке). Том 4 (21 изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3 .
- ^ Симпсон ER (сентябрь 2003 г.). «Источники эстрогена и их значение». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 86 (3–5): 225–30. дои : 10.1016/S0960-0760(03)00360-1 . ПМИД 14623515 . S2CID 11210435 .
- ^ Маурас Н., Лима Дж., Патель Д., Рини А., ди Салле Е., Квок А., Липпе Б. (декабрь 2003 г.). «Фармакокинетика и подбор дозы мощного ингибитора ароматазы аромазина (экземестана) у молодых мужчин» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (12): 5951–6. дои : 10.1210/jc.2003-031279 . ПМИД 14671195 .
- ^ Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. п. 904. ИСБН 3-8047-1763-2 .
- ^ Штайнхильбер Д., Шуберт-Жсилавеч М., Рот Х.Дж. (2005). Медицинская химия (на немецком языке). Штутгарт: Издательство немецкого фармацевта. стр. 467f. ISBN 3-7692-3483-9 .
- ^ Sigma-Aldrich Co. , Экземестан, ≥ 98% (ВЭЖХ) .
- ^ Грешник Д. (2007). Черная книга – анаболические стероиды (на немецком языке). Издательство БМС. п. 133. ИСБН 978-3-00-020944-4 .
- ^ «Брошюра по классификации веществ, версия 4.0» (PDF) . Канадский центр этики в спорте . Январь 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2013 г.
- ^ Дикс ЭД, Скотт Л.Дж. (2009). «Эксеместан: обзор его применения у женщин в постменопаузе с раком молочной железы» . Наркотики . 69 (7): 889–918. дои : 10.2165/00003495-200969070-00007 . ПМИД 19441873 . S2CID 249879736 . Архивировано из оригинала 8 октября 2011 года . Проверено 29 марта 2010 г.
- ^ «Положительные данные испытаний побудили Novartis запланировать подачу заявки на препарат Afinitor по поводу рака молочной железы к концу года» . 2011.
- ^ «Эксеместан 25 мг» . www.melanotanexpress.com .
- ^ Госс ЧП (6 июня 2011 г.). «Эксеместан предлагает новый вариант профилактики рака молочной железы» . Американское общество клинической онкологии. Архивировано из оригинала 11 июля 2011 года . Проверено 6 июня 2011 г.