4-Метиламинорекс
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный , испаренный , инсуфлированный , инъекционный |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 62% перорально; 79% носовой; 91 – 93,5% курили; 100% IV |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | 10-19 часов |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 12 Н 2 О |
| Молярная масса | 176.219 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
  (что это?) (проверять) | |
4-Метиламинорекс ( 4-MAR , 4-MAX ) — стимулирующий препарат класса 2- амино -5- арилоксазолинов , который был впервые синтезирован в 1960 году компанией McNeil Laboratories. [2] Она также известна под названием улицы « U4Euh » (« Эйфория »). Он запрещен во многих странах как стимулятор .
4-Метиламинорекс оказывает действие, сравнимое с метамфетамином , но имеет более длительную продолжительность.
Результаты экспериментов на животных, проведенных с этим препаратом, позволяют предположить, что риск злоупотребления им аналогичен кокаину и амфетамину. Одно исследование показало, что «стимулирующие свойства рацемического цис-, рацемического транс- и всех четырех отдельных оптических изомеров 4-метиламинорекса были изучены на крысах, обученных отличать 1 мг/кг сульфата S(+)амфетамина от физиологического раствора. S(+) «Стимул амфетамина распространился на все исследованные агенты». [3] Второе исследование, в котором крыс обучали отличать 0,75 мг/кг S(+)-амфетамина или 1,5 мг/кг фенфлурамина от физиологического раствора, было обобщено на аминорекс в качестве стимула амфетамина, но не на фенфлурамин. [4] Крыс обучали отличать кокаин в дозе 8 мг/кг от генерализованного 4-метиламинорекса в солевом растворе и стимулятора кокаина. [5] Усиливающие эффекты цис-4-метиламинорекса были определены на двух моделях внутривенного самостоятельного введения препарата приматам. Кокаин был заменен дозами носителя или 4-метиламинорекса. Одна из двух различных доз 4-метиламинорекса поддерживала поведение при самостоятельном введении, превышающее контрольные уровни транспортного средства. [6]
Химия
[ редактировать ]4-Метиламинорекс существует в виде четырех стереоизомеров : (±) -цис и (±) -транс . (±) -цис - изомеры используются в рекреационных целях . (±)-цис- изомеры [рацемат (смесь 1:1) (4R , 5S ) -изомера и энантиомерного (4S , 5R ) -изомера] обычно синтезируют из dl-фенилпропаноламина в одну стадию путем циклизация бромидом циана (иногда получаемым на месте путем реакции цианида натрия с бромом ). Альтернативные пути синтеза обычно включают больше стадий, таких как замена бромистого циана цианатом натрия или калия с образованием промежуточного продукта, а затем взаимодействие его с концентрированной соляной кислотой . Метод, описанный в микрограммах, заменил необходимость отдельного добавления соляной кислоты , начиная с гидрохлоридной соли dl-фенилпропаноламина, но отмечаются побочные продукты. (±) -транс- изомеры (рацемат (смесь 1:1) (4S , 5S ) -изомера и энантиомерного (4R , 5R ) -изомера) синтезируют таким же образом, как описано выше, но dl- норэфедрин Вместо этого в качестве исходного материала используется . Реакция с цианатом протекает иначе, чем с бромистым цианом, и вместо этого превращает норэфедрин в транс-4-метиламинорекс, как отмечено на микрофотографии DEA. Для сравнения, бромистый циан превращал норэфедрин в цис-изомер, а норпсевдоэфедрин — в транс-изомеры конечного продукта.
Дозировка
[ редактировать ]4-метиламинорекс можно курить, вдыхать или принимать перорально.
В качестве аноректического средства составляет ED50 8,8 мг/кг для (±)-цис- изомеров у крыс . (±) -транс- изомеры немного более эффективны при дозе 7,0 мг/кг. В качестве рекреационного наркотика эффективная дозировка колеблется от 5 до 25 мг. [7]
В 1970-х годах компания McNeil Laboratories , Inc. пыталась вывести на рынок лекарств 4-метиламинорекс в качестве симпатомиметика (чаще всего используемого в качестве лекарства от астмы), название исследования было McN-822, они упоминают, что доза для человека составляла 0,25 мг/кг. массы тела. Упоминают также ЛД50: 17 мг/кг. по для мышей [8]
Существует патент на использование 4-метиламинорекса «в качестве назального противозастойного средства, которое при пероральном применении не оказывает неблагоприятного стимулирующего действия на центральную нервную систему, как это происходит с другими противоотечными средствами и анорексиантами». Указанная доза составляет 0,25 мг/кг массы тела. [9]
Эффекты
[ редактировать ]Он оказывает длительный эффект, обычно до 16 часов при пероральном приеме и до 12 часов при курении или вдыхании . По некоторым данным, большие дозы действуют до 36 часов. Эффекты носят стимулирующий характер, вызывая эйфорию , повышенное внимание и когнитивные способности . Как ни странно, сообщалось, что он оказывает действие, подобное ноотропам . Однако нет исследований, подтверждающих утверждение о том, что он отличается или более эффективен в этом отношении от других психостимуляторов. Более того, 4-метиламинорекс не имеет установленного профиля безопасности широко используемых клинических психостимуляторов, таких как метилфенидат и декстроамфетамин .
| Время (ч) | Концентрация 4-метиламинорекса в моче (мкг/мл) |
|---|---|
| 0-6 | 45 |
| 6-24 | 1.0 |
| 24-36 | 0.1 |
| 36-48 | не обнаружено |
Сообщалось об одном случае смерти от применения 4-метиламинорекса и диазепама. Концентрации 4-метиламинорекса составили: в крови 21,3 мг/л; в моче 12,3 мг/л. Концентрация диазепама в крови составила 0,8 мг/л. [10] В одном эксперименте на крысах изучалось выведение 4-метиламинорекса с мочой: «Концентрация транс-4-метиламинорекса в моче крыс после четырех инъекций транс-4S,5S-изомера по 5 мг/кг внутрибрюшинно с интервалом 12 часов в 2 дня, согласно количественному измерению с помощью ГХ/МС». [11]
Другое исследование было сосредоточено на фармакокинетике и распределении в тканях стереоизомеров 4-метиламинорекса у крыс. [12]
«Легочная гипертензия была связана с приемом подавляющего аппетит аминорекса. Аналогичное соединение, 4-метиламинорекс, было обнаружено на территории трех человек с диагнозом легочной гипертензии». [13]
Исследования нейротоксичности
[ редактировать ]Было проведено три исследования по изучению возможной нейротоксичности 4-метиламинорекса. Первое исследование [14] использование довольно высоких доз (самая высокая доза вызывала клонические судороги, и некоторые крысы погибли) на крысах и изучение кратковременных эффектов (крысы были убиты в период от 30 минут до 18 часов после инъекции 5, 10 или 20 мг/кг рацемического цис-4-метиламинорекса) ) предположил снижение активности триптофангидроксилазы (TPH) (возможный маркер нейротоксичности серотонина), но со ссылкой на исследование: «Через 30 минут после инъекции не наблюдалось никаких изменений в активности TPH; через 8 часов активность этого фермента, по-видимому, восстанавливалась». и «этот агент значительно менее нейротоксичен, чем метамфетамин или МДМА ».
Исследование [15] опубликованное на 2 года позже первого, также предполагало снижение активности триптофангидроксилазы, они также использовали довольно высокие дозы (10 мг/кг цис-4-метиламинорекса) и изучали также долгосрочные эффекты (крыс забивали через 3 часа, 18 часов или Через 7 дней после инъекции) они обнаружили снижение активности триптофангидроксилазы (ТПГ) на 20-40% и «восстановление активности ТПГ произошло через 18 часов после лечения, но снова значительно снизилось через 7 дней». но «Примечательно, что, в отличие от других аналогов, уровни 5-HT в полосатом теле не снижались с увеличением активности TPH после многократного лечения 4-метиламинорексом»
Последнее исследование [16] (с использованием мышей) не смогли обнаружить каких-либо долгосрочных эффектов, предполагающих нейротоксичность, и вместо этого обнаружили повышение уровня серотонина. Они также использовали высокие дозы (15 мг/кг каждого изученного изомера). «Дозировки, используемые в настоящих экспериментах, составляют около В 6-10 раз больше эффективных доз аминорекса и стереоизомеров, ингибирующих прием пищи». Дозы повторяли 3 раза в день, и мышей умерщвляли через 7 дней после последней дозы. «Поскольку длительное истощение дофамина или 5-HT является хорошим предиктором нейротоксичности дофамина или 5-HT (Wagner et al. 1980; Ricaurte et al. 1985), результаты показывают, что соединения аминорекса, за исключением 4S, 5S-диметиламинорекс , в отличие от МДМА или фенфлурамина , не токсичен ни для дофаминовой, ни для 5-HT-нейротрансмиттерной системы у мышей линии CBA. Снижение активности триптофангидроксилазы полосатого тела у крыс SD, никаких изменений в уровнях 5-HT и 5-HIAA обнаружено не было (Hanson et al. 1992). [13]
Это первое исследование [11] также предположило снижение уровня дофамина (DA) (возможный маркер нейротоксичности дофамина), но со ссылкой на исследование: «Однако через 8 часов после приема препарата не было обнаружено отличий от контрольных значений в DA , DOPAC или HVA уровнях . " и снова более поздние исследования [12-13] не обнаружили долгосрочного снижения.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (24 июля 2023 г.). «РКД № 804 – Перечни наркотических средств, психотропных средств, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегиального совета № 804 - Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 25 июля 2023 г.). Архивировано из оригинала 27 августа 2023 г. Проверено 27 августа 2023 г.
- ^ US 3278382 , «2-амино-5-арилоксазолиновые композиции и способы их применения».
- ^ Гленнон Р.А., Мизенхаймер Б. (март 1990 г.). «Стимулирующие свойства нового дизайнерского препарата: 4-метиламинорекса («U4Euh»)». Фармакология, биохимия и поведение . 35 (3): 517–21. дои : 10.1016/0091-3057(90)90282-М . ПМИД 1971111 . S2CID 10464868 .
- ^ Молодой Р. (май 1992 г.). «Аминорекс оказывает стимулирующее действие, подобное амфетамину и в отличие от фенфлурамина». Фармакология, биохимия и поведение . 42 (1): 175–8. дои : 10.1016/0091-3057(92)90462-О . ПМИД 1356272 . S2CID 31002190 .
- ^ Янг Р., Гленнон Р.А. (май 1993 г.). «Обобщение кокаинового стимула на два новых дизайнерских наркотика: меткатинон и 4-метиламинорекс». Фармакология, биохимия и поведение . 45 (1): 229–31. дои : 10.1016/0091-3057(93)90110-F . ПМИД 8516363 . S2CID 7648152 .
- ^ Мансбах Р.С., Саннеруд К.А., Гриффитс Р.Р., Балстер Р.Л., Харрис Л.С. (октябрь 1990 г.). «Внутривенное самостоятельное введение 4-метиламинорекса приматам». Наркотическая и алкогольная зависимость . 26 (2): 137–44. дои : 10.1016/0376-8716(90)90120-4 . ПМИД 2242714 .
- ^ «Эровид 4-метиламинорекс Хранилище: Дозировка» . Архивировано из оригинала 26 мая 2007 г. Проверено 22 ноября 2006 г.
- ^ «Время ожидания системы истекло (онлайн-каталог Библиотеки Конгресса)» . Архивировано из оригинала 31 мая 2021 г. Проверено 2 сентября 2007 г.
- ^ «Способ устранения заложенности носа… — Google Patents» .
- ^ Дэвис Ф.Т., Брюстер М.Э. (март 1988 г.). «Смертельный исход с участием U4Euh, циклического производного фенилпропаноламина». Журнал судебной медицины . 33 (2): 549–53. дои : 10.1520/JFS11971J . ПМИД 3373171 .
- ^ Канкаанпяя А, Мериринне Э, Эллермаа С, Арниеми К, Сеппя Т (сентябрь 2001 г.). «Обнаружение и анализ цис- и транс-изомеров 4-метиламинорекса в образцах мочи, плазмы и тканей». Международная судебно-медицинская экспертиза . 121 (1–2): 57–64. дои : 10.1016/S0379-0738(01)00453-4 . ПМИД 11516888 .
- ^ Мериринне Э, Эллермаа С, Канкаанпя А, Барди А, Сеппя Т (июнь 2004 г.). «Фармакокинетика и тканевое распределение стереоизомеров 4-метиламинорекса у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 309 (3): 1198–205. дои : 10.1124/jpet.103.060053 . ПМИД 14742748 . S2CID 28124406 .
- ^ Перейти обратно: а б Гейн С.П., Рубин Л.Дж., Кметцо Дж.Дж., Палевский Х.И., Трейл Т.А. (ноябрь 2000 г.). «Рекреационное применение аминорекса и легочная гипертензия» . Грудь . 118 (5): 1496–7. дои : 10.1378/сундук.118.5.1496 . ПМИД 11083709 . Архивировано из оригинала 12 января 2013 г.
- ^ Бункер К.Ф., Джонсон М., Гибб Дж.В., Буш Л.Г., Хэнсон Г.Р. (май 1990 г.). «Нейрохимические эффекты острого лечения 4-метиламинорексом: новый стимулятор злоупотребления». Европейский журнал фармакологии . 180 (1): 103–11. дои : 10.1016/0014-2999(90)90597-Y . ПМИД 1973111 .
- ^ Хэнсон Г.Р., Банкер К.Ф., Джонсон М., Буш Л., Гибб Дж.В. (август 1992 г.). «Реакция моноаминергической и нейропептидной систем на 4-метиламинорекс: новый стимулятор злоупотребления». Европейский журнал фармакологии . 218 (2–3): 287–93. дои : 10.1016/0014-2999(92)90181-3 . ПМИД 1358636 .
- ^ Чжэн Ю., Рассел Б., Шмиерер Д., Лаверти Р. (январь 1997 г.). «Влияние аминорекса и родственных соединений на моноамины и метаболиты в мозгу мышей CBA» . Журнал фармации и фармакологии . 49 (1): 89–96. дои : 10.1111/j.2042-7158.1997.tb06758.x . ПМИД 9120777 . S2CID 20224300 .