Нервно-мышечный блокирующий препарат

Нервно-мышечные блокаторы или нервно-мышечные блокаторы ( NMBA ) блокируют передачу в нервно-мышечном соединении . ^{[ 1 ]} вызывая паралич пораженных скелетных мышц . Это достигается за счет их действия на постсинаптические рецепторы ацетилхолина (Nm).

В клинической практике нервно-мышечная блокада используется в дополнение к анестезии для возникновения паралича , в первую очередь для паралича голосовых связок и обеспечения возможности эндотрахеальной интубации . ^{[ 2 ]} и, во-вторых, оптимизировать операционное поле, подавляя спонтанную вентиляцию и вызывая расслабление скелетных мышц. Поскольку соответствующая доза нервно-мышечного блокатора может парализовать мышцы, необходимые для дыхания (например, диафрагму), механическая вентиляция должна быть доступна для поддержания адекватного дыхания легких .

Этот класс лекарств помогает уменьшить движение пациента, дыхание или диссинхронию вентилятора, а также позволяет снизить давление инсуффляции во время лапароскопии. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Имеет несколько показаний к применению в отделениях интенсивной терапии. Это может помочь уменьшить осиплость голоса, а также уменьшить повреждение голосовых связок во время интубации. Кроме того, он играет важную роль в облегчении искусственной вентиляции легких у пациентов с плохой функцией легких.

Пациенты все еще осознают боль даже после того, как полная блокада проводимости произошла ; следовательно, общие анестетики и/или анальгетики, необходимо также применять чтобы предотвратить осознание анестезии .

Номенклатура

Нервно-мышечные блокаторы часто подразделяют на два широких класса:

Пахикураре, представляющие собой объемистые молекулы с недеполяризующей активностью.
Лептокурарес – тонкие и гибкие молекулы, обладающие деполяризующей активностью. ^{[ 5 ]}

Их также принято классифицировать по химической структуре.

Ацетилхолин, суксаметоний и декаметоний.

Суксаметоний был синтезирован путем соединения двух ацетилхолина молекул и имеет такое же количество тяжелых атомов между головками метония, что и декаметоний . Так же, как ацетилхолин, сукцинилхолин, декаметоний и другие полиметиленовые цепи соответствующей длины и с двумя метонием, головки имеют небольшие головки триметилониевые и гибкие связи. Все они демонстрируют деполяризующий блок.

Аминостероиды

Панкуроний , векуроний , рокуроний , рапакуроний , дакурониум , малоуэтин , дигидрохандоний , дипирандий , пипекуроний , хандоний (HS-310), HS-342 и другие HS-соединения являются аминостероидными средствами. Их объединяет стероидная структурная основа, обеспечивающая жесткое и громоздкое тело. Большинство агентов этой категории также можно отнести к недеполяризующим.

Производные тетрагидроизохинолина

Соединения на основе тетрагидроизохинолинового фрагмента, такие как атракурий , мивакурий и доксакурий , попадают в эту категорию. имеется длинная и гибкая цепь Между головками ониума , за исключением двойной связи мивакурия . D-тубокурарин и диметилтубокурарин также относятся к этой категории. Большинство агентов этой категории можно отнести к недеполяризующим.

Галламин и другие химические классы

Галламин представляет собой тричетвертичный эфир с тремя этониевыми головками, присоединенными к фенильному кольцу через эфирную связь. Из-за миорелаксирующего эффекта использовались многие другие структуры, такие как алкуроний (аллоферин), анатруксоний , диадоний , фазадиний (AH8165) и тропеиний .

Новые агенты НМБ

В последние годы много исследований было посвящено новым типам миорелаксантов на основе четвертичного аммония. Это асимметричные диэфирные соединения изохинолиния и соединения бис-бензилтропиния, которые представляют собой бистропиниевые соли различных двухосновных кислот . Эти классы были разработаны для создания миорелаксантов , которые действуют быстрее и короче. Как асимметричная структура изохинолиниевых диэфирных соединений, так и ацилоксилированные бензильные группы бисбензилтропиний дестабилизируют их и могут привести к спонтанному распаду и, следовательно, возможно к более короткой продолжительности действия. ^{[ 6 ]}

Классификация

Эти препараты делятся на две группы:

Недеполяризующие блокаторы . Эти агенты составляют большинство клинически значимых нейромышечных блокаторов. Они действуют путем конкурентного блокирования связывания АХ с его рецепторами, а в некоторых случаях также напрямую блокируют ионотропную активность рецепторов АХ. ^{[ 7 ]}
блокаторы . Эти агенты действуют путем деполяризации сарколеммы Деполяризующие скелетных мышечных волокон . Эта стойкая деполяризация делает мышечное волокно устойчивым к дальнейшей стимуляции АХ.

Недеполяризующие блокаторы

Нервно -мышечный недеполяризующий агент представляет собой форму нервно-мышечного блокатора , который не деполяризует двигательную концевую пластинку . ^{[ 8 ]}

К этому классу относятся миорелаксанты четвертичного аммония. Миорелаксанты четвертичного аммония представляют собой соли четвертичного аммония, используемые в качестве препаратов для мышечной релаксации , чаще всего при анестезии . Необходимо предотвратить самопроизвольные движения мышц во время хирургических операций . Миорелаксанты подавляют передачу нейронов в мышцы, блокируя никотиновые рецепторы ацетилхолина . Что у них общего и что необходимо для их действия, так это структурное присутствие четвертичных аммониевых групп, обычно двух. Некоторые из них встречаются в природе, а другие представляют собой синтезированные молекулы. ^{[ 9 ]}^{[ 5 ]}

Интеллект-карта, показывающая краткое описание **нервно-мышечного недеполяризующего агента.**

Ниже приведены некоторые более распространенные агенты, которые действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина в месте постсинаптических рецепторов ацетилхолина.

Тубокурарин , обнаруженный в кураре южноамериканского растения Парейра, Chondrodendron tomentosum , является прототипом недеполяризующего нервно-мышечного блокатора. Он имеет медленное начало (<5 мин) и длительную продолжительность действия (30 мин). Побочные эффекты включают гипотонию , что частично объясняется эффектом увеличения высвобождения гистамина , сосудорасширяющего средства , ^{[ 10 ]} а также его эффект блокировки вегетативных ганглиев . ^{[ 11 ]} Выводится с мочой .

Этому препарату необходимо блокировать около 70–80% рецепторов АХ, чтобы нервно-мышечная проводимость нарушилась и, следовательно, произошла эффективная блокада. На этом этапе потенциалы концевых пластинок (ПКП) все еще могут быть обнаружены, но они слишком малы, чтобы достичь порогового потенциала, необходимого для активации сокращения мышечных волокон.

Скорость начала зависит от силы действия препарата, более высокая эффективность связана с более медленным наступлением блокады. Рокуроний с ЭД ₉₅ 0,3 мг/кг внутривенно начинает действовать быстрее, чем векуроний с ЭД ₉₅ 0,05 мг/кг. ^{[ 12 ]} Стероидные соединения, такие как рокуроний и векуроний, относятся к препаратам промежуточного действия, а панкуроний и пипекуроний — к препаратам длительного действия. ^{[ 12 ]}

Сравнение недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов
Агент	Время начала (секунды)	Продолжительность (минуты)	Побочные эффекты	Клиническое использование	Хранилище
Рапакуроний (Раплон)			Бронхоспазм	Отменено из-за риска бронхоспазма.
Мивакурий (Мивакрон)	90	12–18 ^{[ 13 ]}	гипотония (временно), за счет выброса гистамина ^{[ 13 ]}	Больше не производится по причине маркетинговых, производственных и финансовых проблем.	охлажденный
Атракурий (Tracrium)	90	30 минут или меньше ^{[ 13 ]}	гипотония , транзиторная, ^{[ 13 ]} за счет выброса гистамина Токсический метаболит лауданозин , накапливается в большей степени у людей с почечной недостаточностью.	широко ^{[ 13 ]}	охлажденный
Доксакурий (Нуромакс)		длинный ^{[ 13 ]}	гипотония , транзиторная, ^{[ 13 ]} за счет выброса гистамина Вредный метаболит лауданозин (понижающий судорожный порог); большее накопление у лиц с почечной недостаточностью
Цисатракурий (Нимбекс)	90	60–80	не вызывает выброса гистамина		охлажденный
Векуроний (Норкурон)	60	30–40 ^{[ 13 ]}	Немного, ^{[ 13 ]} может вызвать длительный паралич ^{[ 13 ]} и способствуют мускариновому блоку	широко ^{[ 13 ]}	неохлаждаемый
Рокуроний (Земурон)	75	45–70 ^{[ нужна ссылка ]}	может способствовать мускариновому блоку		неохлаждаемый
Панкуроний (Павулон)	90	180 или больше ^{[ нужна ссылка ]}	тахикардия (легкая) ^{[ 13 ]} (нет гипотонии) ^{[ 13 ]}	широко ^{[ 13 ]}	неохлаждаемый
Тубокурарин (Джексин)	300 или больше ^{[ 13 ]}	60–120 ^{[ 13 ]}	гипотония (за счет ганглиоблокады и высвобождения гистамина) ^{[ 13 ]} Бронхоконстрикция (за счет выброса гистамина) ^{[ 13 ]}	редко ^{[ 13 ]}
галламин (Флакседил)	300 или больше ^{[ 13 ]}	60–120 ^{[ 13 ]}	тахикардия		неохлаждаемый
Пипекуроний	90	180 или больше ^{[ нужна ссылка ]}	тахикардия (легкая) ^{[ 13 ]} (нет гипотонии) ^{[ 13 ]}		неохлаждаемый

Сравнение свойств недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов. ^{[ 14 ]}
Лекарство	Сайт ликвидации	Клиренс (мл/кг/мин)	Приблизительная эффективность относительно тубокурарина
Производные изохинолина
Тубокурарин	Почки (40%)	2.3-2.4	1
Атракурий	Спонтанный	5-6	1.5
Цисатракурий	В основном спонтанно	2.7	1.5
Доксакурий	Почка	2.7	6
Метокурин	Почки (40%)	1.2	4
Мне жаль	Плазменный ХЭ ²	70-95	4
Производные стероидов
Панкуроний	Почки (80%)	1.7-1.8	6
Пипекуроний	Почки (60%) и печень	2.5-3.0	6
Рапакуроний	Печень	6-11	0.4
рокуроний	Печень (75-90%) и почки	2.9	0.8
Векуроний	Печень (75-90%) и почки	3-5.3	6

В более высоких клинических дозах часть блокирующего агента может получить доступ к порам ионного канала и вызвать закупорку. Это ослабляет нервно-мышечную передачу и уменьшает эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина ). ^{[ 14 ]} Недеполяризующие НБА могут также блокировать пресинаптические натриевые каналы, которые мешают мобилизации ацетилхолина в нервном окончании. ^{[ 14 ]}

Деполяризующие блокаторы

Интеллектуальная карта, показывающая краткое описание **нервно-мышечного деполяризующего агента.**

Деполяризующий нервно-мышечный блокатор представляет собой форму нервно-мышечного блокатора , который деполяризует двигательную концевую пластинку . ^{[ 15 ]} Примером является сукцинилхолин . Деполяризующие блокаторы действуют путем деполяризации плазматической мембраны мышечного волокна, подобно ацетилхолину . Однако эти агенты более устойчивы к деградации ацетилхолинэстеразой , ферментом, ответственным за расщепление ацетилхолина, и, таким образом, могут более стойко деполяризовать мышечные волокна. Это отличается от ацетилхолина, который быстро разлагается и лишь временно деполяризует мышцу.

Деполяризующий блок имеет две фазы. Во время фазы I ( фаза деполяризации ) сукцинилхолин взаимодействует с никотиновым рецептором, открывая канал и вызывая деполяризацию концевой пластинки , которая позже распространяется и приводит к деполяризации соседних мембран. В результате происходит дезорганизация сокращения двигательной единицы мышцы. ^{[ 14 ]} Это вызывает мышечные фасцикуляции (мышечные подергивания), в то время как они деполяризуют мышечные волокна. В конце концов, после того, как произошла достаточная деполяризация, наступает фаза II ( фаза десенсибилизации ), и мышца больше не реагирует на ацетилхолин, выделяемый мотонейронами . ^{[ 14 ]} На этом этапе достигнут полный нервно-мышечный блок. Эффект блокады фазы I можно усилить ингибиторами холинэстеразы , которые еще больше задерживают действие метаболизма и выведение холинэстеразы. ^{[ 14 ]}

При постоянном воздействии сукцинилхолина начальная деполяризация концевой пластинки снижается и инициируется процесс реполяризации. ^{[ 14 ]} В результате повсеместной устойчивой деполяризации синапсы в конечном итоге начинают реполяризацию . После реполяризации мембрана становится еще менее восприимчивой к дополнительной деполяризации (блокада фазы II). ^{[ 14 ]}

Прототипическим препаратом, блокирующим деполяризацию, является сукцинилхолин (суксаметоний). Это единственный препарат такого типа, применяемый клинически. Он имеет быстрое начало (30 секунд), но очень короткую продолжительность действия (5–10 минут) из-за гидролиза различными холинэстеразами (например, бутирилхолинэстеразой в крови). У пациента возникнет фасцикуляция из-за деполяризации волокон мышечных нейронов, а через несколько секунд вялый паралич . наступит ^{[ 12 ]} Сукцинилхолин первоначально был известен как диацетилхолин, поскольку структурно он состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных метильной группой. Декаметоний иногда, но редко, используется в клинической практике.

Он показан для быстрой последовательной интубации.

Дозирование/начало действия

Внутривенная доза 1–1,5 мг/кг или от 3 до 5 x ED _95.

Паралич наступает через одну-две минуты.

Клиническая продолжительность действия (время от введения препарата до восстановления единичных подергиваний до 25% от исходного уровня) составляет 7-12 минут.

Если внутривенный доступ недоступен, вводят внутримышечно 3-4мг/кг. Паралич наступает на 4 минуте.

Использование инфузии сукцинилхолина или повторное болюсное введение повышают риск блокады II фазы и длительного паралича. Блокада фазы II возникает после больших доз (>4 мг/кг). Это происходит, когда потенциал действия постсинаптической мембраны возвращается к исходному уровню, несмотря на присутствие сукцинилхолина, и вызывает продолжающуюся активацию никотиновых рецепторов ацетилхолина. ^{[ 12 ]}

Сравнение препаратов

Основное различие заключается в отмене этих двух типов нейромышечных блокаторов.

Недеполяризующие блокаторы устраняются препаратами- ингибиторами ацетилхолинэстеразы , поскольку недеполяризующие блокаторы являются конкурентными антагонистами рецептора АХ, поэтому их можно обратить вспять за счет увеличения АХ.
Деполяризующие блокаторы уже обладают АХ-подобным действием, поэтому эти средства оказывают пролонгированное действие под влиянием ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Введение деполяризующих блокаторов первоначально вызывает фасцикуляции (внезапное подергивание непосредственно перед наступлением паралича). Это происходит из-за деполяризации мышцы. Кроме того, послеоперационная боль связана с применением деполяризующих блокаторов.

Тетаническое затухание — это неспособность мышц поддерживать слитую тетанию при достаточно высоких частотах электрической стимуляции.

Недеполяризующие блокаторы оказывают такое действие на пациентов, вероятно, за счет воздействия на пресинаптические рецепторы. ^{[ 16 ]}
Деполяризующие блокаторы не вызывают тетанического угасания. Однако клинически подобное проявление, называемое блокадой фазы II, возникает при повторных дозах суксаметония.

Это несоответствие диагностически полезно при интоксикации неизвестным нервно-мышечным блокатором. ^{[ 16 ]}

Сравнение типичного недеполяризующего мышечного релексанта (тубокарина) и деполяризующего мышечного релексанта (сукцинилхолина). ^{[ 14 ]}
	Тубокурарин	Сукцинилхолин
	Тубокурарин	Фаза I	Фаза II
Введение тубокурарина	Добавка	Антагонистический	Дополненный
Введение сукцинилхолина	Антагонистический	Добавка	Дополненный
Эффект неостигмина	Антагонистический	Дополненный	Антагонистический
Начальное возбуждающее воздействие на скелетные мышцы	Никто	Фасцикуляции	Никто
Реакция на тетанический раздражитель	Неустойчивый (тускнеть)	устойчивый (не исчезать)	Неустойчивый (тускнеть)
Посттетаническое облегчение	Да	Нет	Да
Скорость восстановления	30-60 мин.	4–8 мин.	> 20 мин.

Физиология нервно-мышечного соединения

Нервно-мышечные блокаторы оказывают свое действие путем модуляции передачи сигнала в скелетных мышцах. Другими словами, потенциал действия — это деполяризация мембраны нейрона из-за изменения мембранного потенциала, превышающего пороговый потенциал, что приводит к генерации электрического импульса. Электрический импульс проходит по аксону пресинаптического нейрона к синапсу с мышцей в нервно-мышечном соединении (НМС), вызывая мышечное сокращение. ^{[ 17 ]}

Когда потенциал действия достигает окончания аксона, он запускает открытие каналов, управляемых ионами кальция , что вызывает приток кальция. ²⁺. Что ²⁺ будет стимулировать высвобождение нейромедиатора в везикулах, содержащих нейромедиатор, путем экзоцитоза (везикула сливается с пресинпатической мембраной). ^{[ 17 ]}

Нейромедиатор ацетилхолин (АХ) связывается с никотиновыми рецепторами на моторной концевой пластинке, которая является специализированной областью постсинаптической мембраны мышечного волокна. Это связывание заставляет каналы никотиновых рецепторов открываться и обеспечивать приток Na. ⁺ в мышечное волокно. ^{[ 17 ]}

Пятьдесят процентов высвободившегося АХ гидролизуется ацетилхолинэстеразой (АХЭ), а оставшаяся часть связывается с никотиновыми рецепторами на концевой пластинке мотора. Когда АХЭ разрушается под действием АХЭ, рецепторы больше не стимулируются и мышца не может быть деполяризована. ^{[ 17 ]}

Если достаточно Na ⁺ Поступая в мышечное волокно, он вызывает увеличение мембранного потенциала с потенциала покоя -95 мВ до -50 мВ (выше порогового потенциала -55 В), что вызывает распространение потенциала действия по всему волокну. Этот потенциал распространяется по поверхности сарколеммы . Сарколемма представляет собой возбудимую мембрану, которая окружает сократительные структуры, известные как миофибриллы , расположенные глубоко в мышечных волокнах. Чтобы потенциал действия достиг миофибрилл, он проходит по поперечным канальцам (Т-трубочкам), которые соединяют сарколемму и центр волокна. ^{[ 17 ]}

Позже потенциал действия достигает саркоплазматического ретикулума , в котором хранится Са. ²⁺ необходим для сокращения мышц и вызывает Ca ²⁺ выйти из саркоплазматического ретикулума. ^{[ 17 ]}

Механизм действия

Четвертичные миорелаксанты связываются с никотиновым ацетилхолиновым рецептором и ингибируют или препятствуют связыванию и действию АХ на рецептор . Каждый ACh-рецептор имеет два рецептивных сайта, и для активации рецептора требуется связывание с обоими из них. Каждый рецепторный сайт расположен на одной из двух α-субъединиц рецептора. Каждый рецептивный сайт имеет два субсайта: анионный сайт, который связывается с катионной аммониевой головкой, и сайт, который связывается с блокирующим агентом путем отдачи водородной связи . ^{[ 5 ]}

Недеполяризующие агенты Уменьшение связывания ацетилхолина приводит к уменьшению его эффекта и передача нейронов в мышцу реже происходит . Общепринято, что недеполяризующие агенты блокируют, действуя как обратимые конкурентные ингибиторы . То есть они связываются с рецептором как антагонисты , и в результате остается меньше рецепторов, доступных для связывания ацетилхолина. ^{[ 5 ]}^{[ 18 ]}

Деполяризующие агенты Деполяризующие агенты производят блокировку, связываясь с рецептором АХ и активируя его, сначала вызывая сокращение мышц, а затем паралич. Они связываются с рецептором и вызывают деполяризацию, открывая каналы, как это делает ацетилхолин. Это вызывает повторяющееся возбуждение, которое длится дольше, чем нормальное ацетилхолиновое возбуждение, и, скорее всего, объясняется устойчивостью деполяризующих агентов к ферменту ацетилхолинэстеразы . Постоянная деполяризация и срабатывание рецепторов делают концевую пластинку устойчивой к активации ацетилхолином. Следовательно, нормальная передача нейрона в мышцу не может вызвать сокращение мышцы, поскольку концевая пластинка деполяризована и, следовательно, мышца парализована. ^{[ 5 ]}^{[ 18 ]}

Связывание с никотиновым рецептором Более коротким молекулам, таким как ацетилхолин, для активации рецептора необходимы две молекулы, по одной в каждом рецептивном сайте. Родственные соединения декаметония, которые предпочитают прямолинейную конформацию (их самое низкое энергетическое состояние), обычно охватывают два рецептивных сайта одной молекулой (связывание между сайтами). Более длинные сородичи должны изгибаться при установке восприимчивых участков.

Чем больше энергии требуется молекуле для изгиба и прилегания, обычно это приводит к снижению эффективности. ^{[ 19 ]}

Структурные и конформационные взаимоотношения действия

Конформационное исследование нейромышечных блокаторов является относительно новым и развивающимся. Традиционные исследования SAR не определяют факторы окружающей среды для молекул. Компьютерные конформационные поиски предполагают, что молекулы находятся в вакууме , чего не происходит in vivo . Модели сольватации учитывают влияние растворителя на конформацию молекулы. Однако ни одна система сольватации не может имитировать эффект сложного состава жидкости организма. ^{[ 20 ]}

Деление миорелаксантов на жесткие и нежесткие максимально качественное. Энергия , необходимая для конформационных изменений, может дать более точную и количественную картину. Энергия, необходимая для уменьшения расстояния между головками ониума в более длинных цепях миорелаксантов, может количественно оценить их способность сгибаться и соответствовать его рецептивным участкам. ^{[ 19 ]} Используя компьютеры, можно рассчитать конформер с наименьшей энергетической формой и, следовательно, наиболее населенный и лучше всего представляющий молекулу. Это состояние называется глобальным минимумом. Глобальный минимум для некоторых простых молекул можно довольно легко и с уверенностью обнаружить. Как и в случае с декаметонием, конформер с прямой линией явно является состоянием с самой низкой энергией. С другой стороны, некоторые молекулы имеют много вращающихся связей, и их глобальный минимум можно только приблизительно определить. ^{[ 20 ]}

Молекулярная длина и жесткость

Нервно-мышечные блокаторы должны умещаться в пространстве размером около 2 нанометров, что напоминает длину молекулы декаметония. ^{[ 19 ]} Некоторые молекулы конгенеров декаметония могут связываться только с одним рецептивным сайтом. Гибкие молекулы имеют больше шансов попасть в рецептивные участки. Однако наиболее распространенная конформация может быть не самой подходящей. Очень гибкие молекулы, по сути, являются слабыми нервно-мышечными ингибиторами с плоскими кривыми «доза-эффект». С другой стороны, жесткие или жесткие молекулы имеют тенденцию приспосабливаться хорошо или вообще не приспосабливаться. Если подходит конформация с самой низкой энергией, соединение обладает высокой эффективностью, поскольку существует большая концентрация молекул, близких к конформации с самой низкой энергией. Молекулы могут быть тонкими, но при этом жесткими. ^{[ 20 ]} Например, декаметонию требуется относительно высокая энергия, чтобы изменить расстояние N - N . ^{[ 19 ]}

В целом молекулярная жесткость влияет на эффективность, а размер влияет на то, оказывает ли миорелаксант поляризующий или деполяризующий эффект. ^{[ 6 ]} Катионы должны иметь возможность проходить через трансмембранную трубку ионного канала, чтобы деполяризовать концевую пластинку. ^{[ 20 ]} Малые молекулы могут быть жесткими и мощными, но неспособными занять или заблокировать область между рецептивными участками. ^{[ 6 ]} С другой стороны, большие молекулы могут связываться как с рецептивными участками, так и препятствовать деполяризации катионов независимо от того, открыт или закрыт ионный канал внизу. Наличие липофильной поверхности, направленной к синапсу, усиливает этот эффект за счет отталкивания катионов. Важность этого эффекта варьируется в зависимости от различных миорелаксантов, и классификация деполяризующих и недеполяризующих блокад является сложной проблемой. Ониевые головки обычно делают небольшими, а цепи, соединяющие головки, обычно сохраняют расстояние NN на уровне 10 атомов N или O. Учитывая расстояние, структура цепи может варьироваться (двойная связь, циклогексил, бензил и т. д.). ^{[ 20 ]}

У сукцинилхолина составляет 10 атомов расстояние между атомами N , как и у декаметония. Однако сообщалось, что, как и в случае с ацетилхолином, требуются две молекулы, чтобы открыть один никотиновый ионный канал . Конформационное объяснение этого состоит в том, что каждый ацетилхолиновый фрагмент сукцинилхолина предпочитает гош (изогнутое, цис) состояние. Притяжение между атомами N и O больше, чем отталкивание головки ониия. В этом наиболее населенном состоянии расстояние NN короче оптимального расстояния в десять атомов углерода и слишком короткое, чтобы занять оба рецептивных сайта. Это сходство между сукцинил- и ацетилхолином также объясняет его побочные эффекты, подобные ацетилхолину. ^{[ 20 ]} Сравнивая молекулярные длины, пахикураре диметилтубокурарин и d-тубокурарин очень жесткие и имеют общую длину около 1,8 нм. Панкуроний и векуроний имеют размер 1,9 нм, тогда как пипекуроний - 2,1 нм. Эффективность этих соединений соответствует тому же порядку, что и их длина. Точно так же лептокурары предпочитают такую же длину. Декаметоний, размер которого составляет 2 нм, является самым мощным в своей категории, тогда как C11 немного длиннее. Галламин, несмотря на малый объем и жесткость, является самым мощным в своем классе, его размер составляет 1,9 нм. ^{[ 6 ]}^{[ 19 ]} На основании этой информации можно сделать вывод, что оптимальная длина нервно-мышечных блокаторов, деполяризующих или нет, должна составлять от 2 до 2,1 нм. ^{[ 20 ]}

CAR для длинноцепочечных бичетвертичных тетрагидроизохинолинов, таких как атракурий, цисатракурий, мивакурий и доксакурий, трудно определить из-за их объемных ониевых головок и большого количества вращающихся связей и групп . Эти агенты должны следовать той же рецептивной топологии, что и другие, а это означает, что они не могут помещаться между рецептивными участками без изгиба. ^{[ 19 ]} Например, мивакурий имеет молекулярную длину 3,6 нм в растянутом состоянии, что далеко от оптимума от 2 до 2,1 нм. Мивакурий, атракурий и доксакурий имеют большее расстояние NN и молекулярную длину, чем d-тубокурарин, даже в изогнутом состоянии. Чтобы они подходили друг другу, у них есть гибкие соединения, которые дают их ониумовым головкам возможность выгодно расположиться. Этот сценарий изогнутой NN, вероятно, не применим к лаудексию и декаметиленбисатропию , которые предпочитают прямую конформацию. ^{[ 20 ]}

Закон Берса и Райха

Был сделан вывод, что ацетилхолин и родственные соединения должны находиться в изогнутой (изогнутой) конфигурации при связывании с никотиновым рецептором. ^{[ 21 ]} Исследования Бирса и Райха холинергических рецепторов в 1970 году показали взаимосвязь, влияющую на то, является ли соединение мускариновым или никотиновым . Они показали, что расстояние от центра четвертичного атома N до расширения Ван-дер-Ваальса соответствующего атома O (или эквивалентного акцептора H-связи) является определяющим фактором. Если расстояние составляет 0,44 нм, соединение проявляет мускариновые свойства, а если расстояние составляет 0,59 нм, доминируют никотиновые свойства. ^{[ 22 ]})

Рациональный дизайн

Панкуроний остается одним из немногих миорелаксантов, логически и рационально разработанных на основе данных о взаимосвязи структура-действие/эффекты. Стероидный скелет был выбран из-за его подходящего размера и жесткости. Для увеличения сродства к рецептору были вставлены фрагменты ацетилхолина. Несмотря на множество нежелательных побочных эффектов, медленное начало действия и скорость выздоровления, он имел большой успех и на тот момент был самым мощным доступным нервно-мышечным препаратом . Панкуроний и некоторые другие нервно-мышечные блокаторы блокируют М2-рецепторы и, следовательно, поражают блуждающий нерв , приводя к гипотонии и тахикардии . Этот мускариновый блокирующий эффект связан с ацетилхолиновым фрагментом в кольце А панкурония. Делая атом N в кольце А третичным, кольцо теряет ацетилхолиновую часть, и образующееся соединение векуроний имеет почти в 100 раз меньшее сродство к мускариновым рецепторам, сохраняя при этом свое никотиновое сродство и аналогичную продолжительность действия. Таким образом, векуроний не оказывает сердечно-сосудистых эффектов. ^{[ 5 ]} Кольцо D демонстрирует превосходные свойства, с большой точностью подтверждающие правило Бирса и Райха. В результате векуроний обладает наибольшей эффективностью и специфичностью среди всех моночетвертичных соединений. ^{[ 20 ]}

потенция

Две функциональные группы вносят значительный вклад в эффективность аминостероидного нервно-мышечного блокирования; предполагается, что они позволяют им связываться с рецептором в двух точках. Бисчетвертичное двухточечное расположение на A и D-кольцах (связывание между сайтами) или ацетилхолиновый фрагмент D-кольца (связывание в двух точках внутри сайта) наиболее вероятно будет успешным. Третья группа может иметь различные эффекты. ^{[ 20 ]} Четвертичные и ацетильные группы в кольцах A и D пипекурония предотвращают его внутрисайтовое связывание (связывание с двумя точками в одном и том же сайте). Вместо этого он должен связываться как бис-четвертичный (межсайтовый). ^{[ 6 ]} Эти структуры очень отличаются от ацетилхолина и свободного пипекурония из-за никотиновых или мускариновых побочных эффектов, связанных с ацетилхолиновым фрагментом. Также они защищают молекулу от гидролиза холинэстеразами, что объясняет ее характер выведения почками. Четыре метильные группы на четвертичных атомах N делают его менее липофильным, чем большинство аминостероидов. Это также влияет на метаболизм пипекурония, препятствуя его поступлению в печень, метаболизму и экскреции с желчью . Длина молекулы (2,1 нм, близкая к идеальной) и ее жесткость делают пипекуроний наиболее мощным и чистым однообъемным бисчетвертичным соединением. Несмотря на то, что расстояние NN (1,6 нм) далеко от того, что считается идеальным, его ониевые головки хорошо обнажены, а четвертичные группы помогают сблизить ониевые головки с анионными центрами рецепторов без проблем киральности. ^{[ 20 ]}

Добавление более двух головок ониума в целом не увеличивает эффективность. Хотя третья ониевая головка в галламине, по-видимому, помогает расположить две внешние головки вблизи оптимальной молекулярной длины, она может неблагоприятно мешать, и галламин оказывается слабым миорелаксантом, как и все мультичетвертичные соединения. Учитывая, что ацетилхолин является кватернизирующей группой, большей, чем метильная, и ацильной группой, большей, чем ацетильная, это снизит эффективность молекулы. Заряженные атомы N и карбонильные атомы O отодвигаются от структур, с которыми они связываются на рецептивных сайтах, и, таким образом, снижают активность. Карбонил O в векуронии, например, выдвигается наружу, присоединяясь к донору Н-связи рецептивного сайта. Это также помогает объяснить, почему галламин, рокуроний и рапакуроний имеют относительно низкую эффективность. ^{[ 20 ]} В общем, кватернизация метила оптимальна по активности, но, вопреки этому правилу, триметилпроизводные галламина имеют более низкую активность, чем галламин. Причина этого в том, что галламин имеет неоптимальное расстояние NN. Замена этильных групп метильными также сделает длину молекулы короче оптимальной. Метоксилирование агентов тетрагидроизохинолиния, по-видимому, улучшает их эффективность. Как метоксилирование улучшает эффективность, до сих пор неясно. Высвобождение гистамина является распространенным свойством миорелаксантов бензилизохинолиния. Эта проблема обычно уменьшается при увеличении потенции и меньших дозах. Необходимость в более высоких дозах увеличивает степень этого побочного эффекта. Конформационные или структурные объяснения высвобождения гистамина не ясны. ^{[ 20 ]}

Фармакокинетика

Метаболизм и выведение Хофмана

Рис.3 Простая иллюстрация того, как векуроний связывается с никотиновым рецептором. Его D-кольцо связывается с рецептором в двух точках, а липофильная сторона молекулы отталкивает катионы от прохождения через ионный канал.

Деацетилирование векурония в положении 3 приводит к образованию очень активного метаболита. ^{[ 23 ]} В случае рапакурония 3- деацилированный метаболит даже более эффективен, чем рапакуроний. Пока фрагмент ацетилхолина D-кольца не изменяется, они сохраняют свой миорелаксирующий эффект. моночетвертичные С другой стороны , аминостероиды, полученные деацилированием в положении 17, обычно являются слабыми миорелаксантами. ^{[ 20 ]} Основная идея при разработке атракурия заключалась в использовании метода Хофмана для элиминации миорелаксанта in vivo . При работе с молекулами бисбензилизохинолиниевого типа, встраиванием в молекулу соответствующих свойств, таких как соответствующая электроноакцепторная группа, удаление Гофмана должно происходить в условиях in vivo . Атракурий, образующаяся в результате молекула , спонтанно распадается в организме на неактивные соединения и особенно полезен пациентам с почечной или печеночной недостаточностью. Цис -атракурий очень похож на атракурий, за исключением того, что он более эффективен и менее склонен вызывать высвобождение гистамина . ^{[ 5 ]}

Связь структуры со временем начала

Влияние структуры на начало действия не очень хорошо известно, за исключением того, что время начала обратно пропорционально активности. ^{[ 24 ]} В целом моночетвертичные аминостероиды действуют быстрее, чем бисчетвертичные соединения, что означает , что они также имеют меньшую эффективность. Возможное объяснение этого эффекта состоит в том, что доставка лекарства и связывание с рецептором происходят в разных временных рамках. Более слабые миорелаксанты назначаются в больших дозах, поэтому больше молекул из центрального отсека должно диффундировать в отсек воздействия , который представляет собой пространство внутри устья рецептора тела. После доставки в отсек воздействия все молекулы действуют быстро. ^{[ 25 ]} С терапевтической точки зрения такая взаимосвязь очень неудобна, поскольку низкая эффективность, часто означающая низкую специфичность, может снизить запас безопасности, тем самым увеличивая вероятность побочных эффектов . Кроме того, хотя низкая активность обычно ускоряет начало действия , она не гарантирует быстрого начала действия. Галламин , например, слаб и медлителен. Если необходимо быстрое начало лечения, сукцинилхолин или рокуроний . обычно предпочтительны ^{[ 20 ]}

Устранение

Миорелаксанты могут иметь самые разные пути метаболизма , и важно, чтобы препарат не накапливался, если определенные пути выведения не активны, например, при почечной недостаточности.

Медицинское использование

Эндотрахеальная интубация

Введение нервно-мышечных блокаторов (НМБА) во время анестезии может облегчить интубацию трахеи . ^{[ 12 ]} Это может снизить частоту постинтубационной охриплости голоса и повреждения дыхательных путей. ^{[ 12 ]}

Для проведения эндотрахеальной интубации при коротких процедурах (<30 минут) выбирают нервно-мышечные блокаторы короткого действия, и вскоре после интубации требуется нейромониторинг. ^{[ 12 ]} Варианты включают сукцинилхолин , рокуроний или векуроний, если сугаммадекс доступен для быстрой реверсивной блокады. ^{[ 12 ]}

Любые нервно-мышечные блокаторы короткого или среднего действия можно применять при эндотрахеальной интубации при длительных процедурах (≥ 30 минут). ^{[ 12 ]} Варианты включают сукцинилхолин, рокуроний, векуроний, мивакурий , атракурий и цисатракурий . ^{[ 12 ]} Выбор среди этих NMBA зависит от доступности, стоимости и параметров пациента, влияющих на метаболизм препарата .

При необходимости интраоперационную релаксацию можно поддерживать дополнительной дозой недеполяризующего NMBA. ^{[ 12 ]}

Среди всех NMBA сукцинилхолин обеспечивает наиболее стабильные и быстрые условия интубации, поэтому он считается предпочтительным NMBA для быстрой последовательной индукции и интубации (RSII). ^{[ 12 ]} Альтернативы сукцинилхолину при RSII включают высокие дозы рокурония (1,2 мг/кг, что соответствует дозе, равной 4 X ED95) или отказ от применения NMBA с интубацией высокой дозы ремифентанила . ^{[ 12 ]}

Облегчение хирургического вмешательства

Недеполяризующие NMBA можно использовать для индукции мышечной релаксации, что улучшает хирургические условия, включая лапароскопические , роботизированные , абдоминальные и торакальные процедуры. ^{[ 12 ]} Это может уменьшить движение пациента, мышечный тонус, дыхание или кашель при использовании аппарата искусственной вентиляции легких и позволить снизить давление инсуффляции во время лапароскопии. ^{[ 12 ]} Введение NMBA должно быть индивидуализировано в соответствии с параметрами пациента. Однако многие операции можно выполнять без необходимости применения каких-либо NMBA, поскольку адекватная анестезия во время операции позволяет достичь многих теоретических преимуществ нервно-мышечной блокады. ^{[ 12 ]}

Побочные эффекты

эти препараты могут вызвать паралич диафрагмы Поскольку , необходимо иметь под рукой искусственную вентиляцию легких для обеспечения дыхания.

Кроме того, эти препараты могут проявлять сердечно-сосудистые эффекты, поскольку они не полностью селективны в отношении никотиновых рецепторов и, следовательно, могут оказывать воздействие на мускариновые рецепторы . ^{[ 11 ]} Если никотиновые рецепторы вегетативных ганглиев или мозгового слоя надпочечников заблокированы, эти препараты могут вызывать вегетативные симптомы. Кроме того, нервно-мышечные блокаторы могут способствовать высвобождению гистамина , что вызывает гипотонию, приливы и тахикардию.

Сукцинилхолин также может в редких случаях вызывать злокачественную гипертермию у восприимчивых пациентов.

Деполяризуя мускулатуру, суксаметоний может вызвать временное высвобождение большого количества калия из мышечных волокон. Это подвергает пациента риску развития опасных для жизни осложнений, таких как гиперкалиемия и сердечные аритмии . Другие эффекты включают миалгию , повышение внутрижелудочного давления, повышение внутриглазного давления, повышение внутричерепного давления, сердечные аритмии ( брадикардия наиболее распространенный тип – ) и аллергические реакции . ^{[ 12 ]} В результате он противопоказан пациентам со склонностью к злокачественной гипертермии, денервирующим состояниям , обширным ожогам через 48 часов и тяжелой гиперкалиемии.

Недеполяризующие НМБА, за исключением векурония, пипекурония, доксакурия, цисатракурия, рокурония и рапакурония, оказывают определенное сердечно-сосудистое действие. ^{[ 14 ]} Более того, тубокурарин может вызывать гипотензивный эффект, тогда как панкуроний может приводить к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и небольшому увеличению сердечного выброса с незначительным увеличением системного сосудистого сопротивления или без него, что уникально для недеплоаризирующихся НМБА. ^{[ 14 ]}

Некоторые лекарства, такие как аминогликозидные антибиотики и полимиксин , а также некоторые фторхинолоны, также обладают побочным эффектом нервно-мышечного блокирования. ^{[ 26 ]}

Взаимодействия

Некоторые препараты усиливают или ингибируют реакцию на NMBA, что требует корректировки дозировки под наблюдением.

Комбинация НМБА

В некоторых клинических обстоятельствах сукцинилхолин можно вводить до и после недеполяризующего NMBA или последовательного введения двух разных недеполяризующих NMBA. ^{[ 12 ]} Сочетание различных NMBA может привести к разной степени нервно-мышечной блокады, поэтому лечение следует проводить с использованием монитора нервно-мышечной функции .

Введение недеполяризующего нервно-мышечного блокатора оказывает антагонистическое действие на последующий деполяризующий блок, вызванный сукцинилхолином. ^{[ 12 ]} Если недеполяризующий NMBA вводится до сукцинихолина, дозу сукцинилхолина необходимо увеличить.

Введение сукцинилхолина при последующем проведении недеполяризующей нервно-мышечной блокады зависит от используемого препарата. Исследования показали, что введение сукцинилхолина перед недеполяризующим NMBA не влияет на эффективность мивакурия или рокурония . ^{[ 12 ]} Но для векурония и цисатракурия он ускоряет начало, увеличивает эффективность и продлевает продолжительность действия. ^{[ 12 ]}

Сочетание двух недеполяризующих NMBA одного химического класса (например, рокурония и векурония) дает аддитивный эффект, тогда как объединение двух недеполяризующих NMBA разного химического класса (например, рокурония и цисатракурия) дает синергический эффект. ^{[ 12 ]}

Ингаляционные анестетики

Ингаляционные анестетики ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) и усиливают нервно-мышечную блокаду недеполяризующими NMBA. ^{[ 12 ]} Это зависит от типа ингаляционного анестетика ( десфлюран > севофлюран > изофлуран > закись азота ), концентрации и продолжительности воздействия. ^{[ 12 ]}

Антибиотики

Тетрациклин , аминогликозиды , полимиксины и клиндамицин усиливают нервно-мышечную блокаду, ингибируя высвобождение АХ или десенсибилизацию постсинпатических нАХР к АХ. ^{[ 12 ]} Это взаимодействие происходит в основном во время поддержания анестезии. Поскольку антибиотики обычно назначаются после дозы NMBA, это взаимодействие необходимо учитывать при повторном дозировании NMBA. ^{[ 12 ]}

Противосудорожные препараты

Пациенты, получающие хроническое лечение, относительно устойчивы к недеполяризующим NMBA из-за ускоренного клиренса . ^{[ 12 ]}

Литий

Литий структурно похож на другие катионы, такие как натрий, калий, магний и кальций, это заставляет литий активировать калиевые каналы, которые подавляют нервно-мышечную передачу. ^{[ 12 ]} Пациенты, принимающие литий, могут иметь пролонгированный ответ как на деполяризующие, так и на недеполяризующие NMBA.

Антидепрессанты

Сертралин и амитриптилин ингибируют бутирилхолинэстеразу и вызывают длительный паралич . ^{[ 12 ]} Мивакурий вызывает длительный паралич у пациентов, хронически принимающих сертралин. ^{[ 12 ]}

Местные анестетики (МА)

МА могут усиливать эффекты деполяризации и недеполяризации НМБА посредством пре- и постсинаптических взаимодействий в НМС. ^{[ 12 ]} Это может привести к повышению уровня в крови, достаточному для усиления нервно-мышечной блокады, вызванной NMBA. ^{[ 12 ]} Эпидурально вводимые левобупивакаин и мепивакаин усиливают действие аминостероидных NMBA и задерживают восстановление после нервно-мышечной блокады. ^{[ 12 ]}

Оценка эффекта

Методы оценки степени нервно-мышечного блока включают оценку мышечного ответа на стимулы от поверхностных электродов, например, в тесте «последовательность из четырех» , в котором четыре таких стимула подаются в быстрой последовательности. При отсутствии нервно-мышечной блокады результирующие мышечные сокращения имеют одинаковую силу, но в случае нервно-мышечной блокады постепенно уменьшаются. ^{[ 27 ]} Рекомендуется во время применения нервно-мышечных блокаторов для непрерывной инфузии в отделениях интенсивной терапии . ^{[ 28 ]}

Разворот

Эффект недеполяризующих нейромышечных блокаторов можно обратить вспять с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы , неостигмина и эдрофония , как часто используемые примеры. Из них эдрофоний начинает действовать быстрее, чем неостигмин, но он ненадежен при использовании в качестве антагониста глубокой нервно-мышечной блокады. ^{[ 29 ]} Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому предпосылкой их эффекта является неполный нервно-мышечный блок, поскольку в случае блокировки каждого рецептора ацетилхолина не имеет значения, сколько ацетилхолина присутствует.

Сугаммадекс — новый препарат для устранения нервно-мышечной блокады, вызванной рокуронием и векуронием, при общей анестезии . Это первый селективный агент, связывающий релаксанты (SRBA). ^{[ 30 ]}

История

Кураре — это неочищенный экстракт некоторых южноамериканских растений родов Strychnos и Chondrodendron , первоначально завезенный в Европу исследователями, такими как Уолтер Рэли. ^{[ 31 ]} Эдвард Бэнкрофт , химик и врач в 16 веке привез образцы сырого кураре из Южной Америки обратно в Старый Свет. Эффект кураре экспериментировал сэром Бенджамином Броди мелким животным , когда он вводил кураре и обнаружил, что животные переставали дышать, но их можно было сохранить в живых, надувая легкие с помощью мехов . Это наблюдение привело к выводу, что кураре может парализовать дыхательные мышцы. Его также экспериментировал Чарльз Уотертон в 1814 году, когда он ввел кураре трем ослам. Первому ослу сделали укол в плечо, и он умер после этого. Второму ослу наложили жгут на переднюю ногу и ввели инъекцию дистальнее жгута. Осел жил, пока был наложен жгут, но умер после того, как его сняли. Третий осел после инъекции кураре оказался мертвым, но был реанимирован с помощью мехов. Эксперимент Чарльза Уотертона подтвердил паралитический эффект кураре.

В 19 веке было известно, что он оказывает парализующее действие , отчасти благодаря исследованиям таких ученых, как Клод Бернар . ^{[ 32 ]} D-тубокурарин, , алкалоид моночетвертичный был выделен из Chondrodendron tomentosum в 1942 году, и было показано, что он является основным компонентом кураре, ответственным за парализующий эффект. В то время было известно, что кураре и, следовательно, d-тубокурарин действуют на нервно-мышечные соединения . Выделение тубокурарина и его маркетинг как препарата Интокострин привело к расширению исследований в области нейромышечных блокаторов. Ученые выяснили, что эффективность тубокурарина зависит от расстояния между двумя головками четвертичного аммония . ^{[ 9 ]}^{[ 33 ]}

Невролог Уолтер Фримен узнал о кураре и предложил Ричарду Гиллу , пациенту, страдающему рассеянным склерозом , попробовать его использовать. Гилл привез из Эквадора 25 фунтов сырого кураре. Затем сырой кураре был передан Сквиббу и сыновьям, чтобы получить эффективное противоядие от кураре. В 1942 году Винтерштайнер и Датчер (два учёных, работавших в компании Squibb and Sons) выделили алкалоид d-тубокурарин . Вскоре после этого они разработали препарат кураре под названием Интокострин .

В то же время в Монреале Гарольд Рэндалл Гриффит и его резидент Энид Джонсон в гомеопатической больнице вводили кураре молодому пациенту, перенесшему аппендэктомию . Это было первое использование NMBA в качестве миорелаксанта при анестезии.

В 1940-е, 1950-е и 1960-е годы наблюдалось быстрое развитие нескольких синтетических NMBA. Галламин был первым синтетическим NMBA, использованным в клинических целях. Дальнейшие исследования привели к разработке синтезированных молекул с различным курареобразным действием в зависимости от расстояния между четвертичными аммониевыми группами. Одним из синтезированных бис -четвертичных соединений было декаметоний, 10- углеродное бис -четвертичное соединение. После исследования декаметония ученые разработали суксаметоний , который представляет собой двойную молекулу ацетилхолина, соединенную на ацетильном конце. Открытие и разработка суксаметония привели к получению Нобелевской премии по медицине в 1957 году. Суксаметоний продемонстрировал другой блокирующий эффект: его эффект достигался быстрее и усиливал реакцию мышц перед блокировкой. Кроме того, известно, что эффекты тубокурарина обратимы ингибиторами ацетилхолинэстеразы , тогда как блокада декаметонием и суксаметонием не является обратимой. ^{[ 9 ]}^{[ 5 ]}

Другое соединение малуэтин , которое представляло собой бис -четвертичный стероид, было выделено из растения Malouetia bequaertiana и проявляло курареподобную активность. Это привело к созданию синтетического препарата панкуроний , бис -четвертичного стероида, а затем и других препаратов, которые имели лучшие фармакологические свойства. ^{[ 9 ]}^{[ 34 ]} Исследования этих молекул помогли улучшить физиологии нейронов рецепторов и понимание .

Устаревшее лечение

Триэтиодид галламина изначально был разработан для предотвращения мышечных сокращений во время хирургических процедур. , он больше не продается в США Однако, согласно «оранжевой книге» FDA .

См. также

Ссылки

^ «Медицинский словарь Дорландса: нервно-мышечный блокатор» . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ Джахроми, Бехдад, Кнежевич, Небойша и Ник, доктор медицинских наук, доктор философии. (2020). Мониторинг нервно-мышечного блока у пациентов с омоложением лица: клинический случай. Практика А&А , 14 , e01334. дои : 10.1213/XAA.0000000000001334
^ Джахроми Б., Кнежевич Н.Н. (ноябрь 2020 г.). «Мониторинг нервно-мышечного блока у пациентов с омоложением лица: клинический случай». Практика А&А . 14 (13): e01334. дои : 10.1213/XAA.0000000000001334 . ПМИД 33148963 .
^ Блобнер М., Фрик К.Г., Штойбле Р.Б., Фойснер Х., Шаллер С.Дж., Унтербухнер С. и др. (март 2015 г.). «Нейромышечная блокада улучшает хирургические условия (НИСКО)». Хирургическая эндоскопия . 29 (3): 627–36. дои : 10.1007/s00464-014-3711-7 . ПМИД 25125097 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Боуман WC (январь 2006 г.). «Нейромышечный блок» . Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1 (Приложение 1): S277–S286. дои : 10.1038/sj.bjp.0706404 . ПМК 1760749 . ПМИД 16402115 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ли С. (ноябрь 2001 г.). «Структура, конформация и действие нервно-мышечных блокаторов» . Британский журнал анестезии . 87 (5): 755–769. дои : 10.1093/бья/87.5.755 . ПМИД 11878528 .
^ Буфлер Дж., Вильгельм Р., Парнас Х., Франке С., Дудель Дж. (август 1996 г.). «Открытый канал и конкурентная блокада эмбриональной формы никотинового рецептора мышечных трубочек мыши (+)-тубокурарином» . Журнал физиологии . 495 (Часть 1) (Часть 1): 83–95. doi : 10.1113/jphysicalol.1996.sp021575 . ПМЦ 1160726 . ПМИД 8866353 .
^ Нейромышечные + недеполяризующие + агенты Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH).
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Рагхавендра Т. (июль 2002 г.). «Нейромышечные блокаторы: открытие и развитие» . Журнал Королевского медицинского общества . 95 (7): 363–367. дои : 10.1177/014107680209500713 . ПМК 1279945 . ПМИД 12091515 .
^ Инада Э., Филбин Д.М., Мачай В., Мосс Дж., Д'Амбра М.Н., Розов С.Э. и др. (ноябрь 1986 г.). «Антагонисты гистамина и гипотония, вызванная d-тубокурарином, у кардиохирургических пациентов». Клиническая фармакология и терапия . 40 (5): 575–580. дои : 10.1038/clpt.1986.226 . ПМИД 2429800 . S2CID 34560426 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Остергаард Д., Энгбек Дж., Виби-Могенсен Дж. (1989). «Побочные реакции и взаимодействие нервно-мышечных блокаторов». Медицинская токсикология и опыт применения неблагоприятных лекарственных средств . 4 (5): 351–368. дои : 10.1007/bf03259917 . ПМИД 2682131 . S2CID 34176853 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в Ренью Дж.Р., Нагиб М., Брулл С. «Клиническое использование нервно-мышечных блокаторов в анестезии» . До настоящего времени . Проверено 20 апреля 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В Ранг, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 151. ИСБН 978-0-443-07145-4 . OCLC 51622037 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Кацунг Б.Г. (2011). Базовая и клиническая фармакология (8-е изд.). Медицинские книги Ланге / МакГроу-Хилл. стр. 446–461. ISBN 9780071179683 .
^ Нейромышечные + деполяризующие + агенты Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
^ Перейти обратно: ^а ^б Флауэр, Род, Ранг, Хамфри П., Дейл, Морин М., Риттер, Джеймс М. (2007). Фармакология Ранг и Дейл . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Нейромышечный соединение | Структура, функции, краткое описание и клиника» . Человеческая память . 2019-11-26 . Проверено 22 апреля 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Брантон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л. (2006). «Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана». Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. стр. 220–223. ISBN 0071624422 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Ли С., Джонс Т. (май 2002 г.). «Взаимосвязь молекулярной конформации и активности конгенеров декаметония» . Британский журнал анестезии . 88 (5): 692–699. дои : 10.1093/бья/88.5.692 . ПМИД 12067008 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Ли С. (май 2003 г.). «Конформация, действие и механизм действия нервно-мышечных блокаторов миорелаксантов». Фармакология и терапия . 98 (2): 143–169. дои : 10.1016/S0163-7258(03)00030-5 . ПМИД 12725867 .
^ Спивак С.Э., Уотерс Дж.А., Аронстам Р.С. (июль 1989 г.). «Связывание полужестких никотиновых агонистов с никотиновыми и мускариновыми рецепторами». Молекулярная фармакология . 36 (1): 177–184. ПМИД 2747625 .
^ Бирс WH, Райх Э (декабрь 1970 г.). «Структура и активность ацетилхолина». Природа . 228 (5275): 917–922. Бибкод : 1970Natur.228..917B . дои : 10.1038/228917a0 . ПМИД 4921376 . S2CID 4177866 .
^ Колдуэлл Дж.Э., Сеноградский Дж., Сегредо В., Райт П.М., Маклафлин С., Шарма М.Л. и др. (сентябрь 1994 г.). «Фармакодинамика и фармакокинетика метаболита 3-дезацетилвекурония (ORG 7268) и его исходного соединения векурония у людей-добровольцев». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (3): 1216–1222. ПМИД 7932174 .
^ Копман А.Ф., Клевицка М.М., Копман Д.Д., Нойман Г.Г. (февраль 1999 г.). «Молярная активность позволяет предсказать скорость наступления нервно-мышечной блокады для агентов средней, короткой и сверхкороткой продолжительности» . Анестезиология . 90 (2): 425–431. дои : 10.1097/00000542-199902000-00016 . ПМИД 9952148 .
^ Донати Ф, Мейстельман К (октябрь 1991 г.). «Кинетически-динамическая модель, объясняющая взаимосвязь между высокой эффективностью и медленным временем действия препаратов, блокирующих нервно-мышечную деятельность». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 19 (5): 537–552. дои : 10.1007/BF01062962 . ПМИД 1783991 . S2CID 21373402 .
^ Параделис А.Г., Триантафиллидис С., Логарас Г. (1976). «Нейромышечная блокирующая активность аминогликозидных антибиотиков». Фармакология антибиотиков . п. 359. дои : 10.1007/978-1-4684-3123-0_51 . ISBN 978-1-4684-3125-4 .
^ thefreedictionary.com> поезд из четырех Цитирование: Медицинский словарь Мосби, 8-е издание.
^ Стрэндж С., Воган Л., Франклин С., Джонсон Дж. (ноябрь 1997 г.). «Сравнение поезда из четырех и лучшей клинической оценки при непрерывном параличе». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 156 (5): 1556–1561. дои : 10.1164/ajrccm.156.5.9701079 . ПМИД 9372675 .
^ Сократите Г.Д., Али Х.Х., Гудсузян Н.Г. (февраль 1993 г.). «Антагонизм неостигмина и эдрофония при умеренной нервно-мышечной блокаде, вызванной панкуронием или тубокурарином» . Британский журнал анестезии . 70 (2): 160–162. дои : 10.1093/бья/70.2.160 . ПМИД 8435259 .
^ Нагиб М. (март 2007 г.). «Сугаммадекс: еще одна веха в клинической нервно-мышечной фармакологии» . Анестезия и анальгезия . 104 (3): 575–581. doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . ПМИД 17312211 .
^ Тейлор, П. (1990). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана , 8-е изд. А.Г. Гилман и др. (ред.). Нью-Йорк: Пергамон Пресс. п. 167. ISBN 0071052704 .
^ Бернар С. (1857 г.). «25-й урок» . Уроки воздействия токсичных и лекарственных веществ (на французском языке). Париж: Ж. Б. Байьер. стр. 369–80.
^ Недергаард О.А. (апрель 2003 г.). «Кюраре: летающая смерть» . Фармакология и токсикология . 92 (4): 154–155. дои : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . ПМИД 12753415 .
^ McKenzie AG (июнь 2000 г.). «Прелюдия к панкуронию и векуронию». Анестезия . 55 (6): 551–556. дои : 10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x . ПМИД 10866718 . S2CID 22476701 .

Внешние ссылки

Нейромышечные + блокирующие + агенты Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[urlDorlands_Medical_Dictionary:neuromuscular_blocking_agent-1] «Медицинский словарь Дорландса: нервно-мышечный блокатор» . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[2] Джахроми, Бехдад, Кнежевич, Небойша и Ник, доктор медицинских наук, доктор философии. (2020). Мониторинг нервно-мышечного блока у пациентов с омоложением лица: клинический случай. Практика А&А , 14 , e01334. дои : 10.1213/XAA.0000000000001334

[3] Джахроми Б., Кнежевич Н.Н. (ноябрь 2020 г.). «Мониторинг нервно-мышечного блока у пациентов с омоложением лица: клинический случай». Практика А&А . 14 (13): e01334. дои : 10.1213/XAA.0000000000001334 . ПМИД 33148963 .

[4] Блобнер М., Фрик К.Г., Штойбле Р.Б., Фойснер Х., Шаллер С.Дж., Унтербухнер С. и др. (март 2015 г.). «Нейромышечная блокада улучшает хирургические условия (НИСКО)». Хирургическая эндоскопия . 29 (3): 627–36. дои : 10.1007/s00464-014-3711-7 . ПМИД 25125097 .

[Bowman_2006-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Боуман WC (январь 2006 г.). «Нейромышечный блок» . Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1 (Приложение 1): S277–S286. дои : 10.1038/sj.bjp.0706404 . ПМК 1760749 . ПМИД 16402115 .

[Lee_2001-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ли С. (ноябрь 2001 г.). «Структура, конформация и действие нервно-мышечных блокаторов» . Британский журнал анестезии . 87 (5): 755–769. дои : 10.1093/бья/87.5.755 . ПМИД 11878528 .

[pmid8866353-7] Буфлер Дж., Вильгельм Р., Парнас Х., Франке С., Дудель Дж. (август 1996 г.). «Открытый канал и конкурентная блокада эмбриональной формы никотинового рецептора мышечных трубочек мыши (+)-тубокурарином» . Журнал физиологии . 495 (Часть 1) (Часть 1): 83–95. doi : 10.1113/jphysicalol.1996.sp021575 . ПМЦ 1160726 . ПМИД 8866353 .

[8] Нейромышечные + недеполяризующие + агенты Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH).

[T._Raghavendra_2002-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Рагхавендра Т. (июль 2002 г.). «Нейромышечные блокаторы: открытие и развитие» . Журнал Королевского медицинского общества . 95 (7): 363–367. дои : 10.1177/014107680209500713 . ПМК 1279945 . ПМИД 12091515 .

[pmid2429800-10] Инада Э., Филбин Д.М., Мачай В., Мосс Дж., Д'Амбра М.Н., Розов С.Э. и др. (ноябрь 1986 г.). «Антагонисты гистамина и гипотония, вызванная d-тубокурарином, у кардиохирургических пациентов». Клиническая фармакология и терапия . 40 (5): 575–580. дои : 10.1038/clpt.1986.226 . ПМИД 2429800 . S2CID 34560426 .

[pmid2682131-11] Перейти обратно: ^а ^б Остергаард Д., Энгбек Дж., Виби-Могенсен Дж. (1989). «Побочные реакции и взаимодействие нервно-мышечных блокаторов». Медицинская токсикология и опыт применения неблагоприятных лекарственных средств . 4 (5): 351–368. дои : 10.1007/bf03259917 . ПМИД 2682131 . S2CID 34176853 .

[Uptodate-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в Ренью Дж.Р., Нагиб М., Брулл С. «Клиническое использование нервно-мышечных блокаторов в анестезии» . До настоящего времени . Проверено 20 апреля 2020 г.

[Rang151-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В Ранг, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 151. ИСБН 978-0-443-07145-4 . OCLC 51622037 .

[book-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Кацунг Б.Г. (2011). Базовая и клиническая фармакология (8-е изд.). Медицинские книги Ланге / МакГроу-Хилл. стр. 446–461. ISBN 9780071179683 .

[15] Нейромышечные + деполяризующие + агенты Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[Rang&Dale6th-16] Перейти обратно: ^а ^б Флауэр, Род, Ранг, Хамфри П., Дейл, Морин М., Риттер, Джеймс М. (2007). Фармакология Ранг и Дейл . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6 .

[:0-17] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Нейромышечный соединение | Структура, функции, краткое описание и клиника» . Человеческая память . 2019-11-26 . Проверено 22 апреля 2020 г.

[L.L_Brunton,_J.S.Lazo,_K.L.Parker_2006-18] Перейти обратно: ^а ^б Брантон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л. (2006). «Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана». Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. стр. 220–223. ISBN 0071624422 .

[Lee,_C.Jones,_T.Jones_2002-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Ли С., Джонс Т. (май 2002 г.). «Взаимосвязь молекулярной конформации и активности конгенеров декаметония» . Британский журнал анестезии . 88 (5): 692–699. дои : 10.1093/бья/88.5.692 . ПМИД 12067008 .

[Lee_2003-20] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот Ли С. (май 2003 г.). «Конформация, действие и механизм действия нервно-мышечных блокаторов миорелаксантов». Фармакология и терапия . 98 (2): 143–169. дои : 10.1016/S0163-7258(03)00030-5 . ПМИД 12725867 .

[Spivak_1989-21] Спивак С.Э., Уотерс Дж.А., Аронстам Р.С. (июль 1989 г.). «Связывание полужестких никотиновых агонистов с никотиновыми и мускариновыми рецепторами». Молекулярная фармакология . 36 (1): 177–184. ПМИД 2747625 .

[Beers_1970-22] Бирс WH, Райх Э (декабрь 1970 г.). «Структура и активность ацетилхолина». Природа . 228 (5275): 917–922. Бибкод : 1970Natur.228..917B . дои : 10.1038/228917a0 . ПМИД 4921376 . S2CID 4177866 .

[Caldwell_1994-23] Колдуэлл Дж.Э., Сеноградский Дж., Сегредо В., Райт П.М., Маклафлин С., Шарма М.Л. и др. (сентябрь 1994 г.). «Фармакодинамика и фармакокинетика метаболита 3-дезацетилвекурония (ORG 7268) и его исходного соединения векурония у людей-добровольцев». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (3): 1216–1222. ПМИД 7932174 .

[Kopman_1999-24] Копман А.Ф., Клевицка М.М., Копман Д.Д., Нойман Г.Г. (февраль 1999 г.). «Молярная активность позволяет предсказать скорость наступления нервно-мышечной блокады для агентов средней, короткой и сверхкороткой продолжительности» . Анестезиология . 90 (2): 425–431. дои : 10.1097/00000542-199902000-00016 . ПМИД 9952148 .

[Donati_2005-25] Донати Ф, Мейстельман К (октябрь 1991 г.). «Кинетически-динамическая модель, объясняющая взаимосвязь между высокой эффективностью и медленным временем действия препаратов, блокирующих нервно-мышечную деятельность». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 19 (5): 537–552. дои : 10.1007/BF01062962 . ПМИД 1783991 . S2CID 21373402 .

[26] Параделис А.Г., Триантафиллидис С., Логарас Г. (1976). «Нейромышечная блокирующая активность аминогликозидных антибиотиков». Фармакология антибиотиков . п. 359. дои : 10.1007/978-1-4684-3123-0_51 . ISBN 978-1-4684-3125-4 .

[27] thefreedictionary.com> поезд из четырех Цитирование: Медицинский словарь Мосби, 8-е издание.

[28] Стрэндж С., Воган Л., Франклин С., Джонсон Дж. (ноябрь 1997 г.). «Сравнение поезда из четырех и лучшей клинической оценки при непрерывном параличе». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 156 (5): 1556–1561. дои : 10.1164/ajrccm.156.5.9701079 . ПМИД 9372675 .

[29] Сократите Г.Д., Али Х.Х., Гудсузян Н.Г. (февраль 1993 г.). «Антагонизм неостигмина и эдрофония при умеренной нервно-мышечной блокаде, вызванной панкуронием или тубокурарином» . Британский журнал анестезии . 70 (2): 160–162. дои : 10.1093/бья/70.2.160 . ПМИД 8435259 .

[30] Нагиб М. (март 2007 г.). «Сугаммадекс: еще одна веха в клинической нервно-мышечной фармакологии» . Анестезия и анальгезия . 104 (3): 575–581. doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . ПМИД 17312211 .

[31] Тейлор, П. (1990). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана , 8-е изд. А.Г. Гилман и др. (ред.). Нью-Йорк: Пергамон Пресс. п. 167. ISBN 0071052704 .

[32] Бернар С. (1857 г.). «25-й урок» . Уроки воздействия токсичных и лекарственных веществ (на французском языке). Париж: Ж. Б. Байьер. стр. 369–80.

[O.A.Nedergard_2003-33] Недергаард О.А. (апрель 2003 г.). «Кюраре: летающая смерть» . Фармакология и токсикология . 92 (4): 154–155. дои : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . ПМИД 12753415 .

[A._G._McKenzie_2000-34] McKenzie AG (июнь 2000 г.). «Прелюдия к панкуронию и векуронию». Анестезия . 55 (6): 551–556. дои : 10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x . ПМИД 10866718 . S2CID 22476701 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]