Нервно-блокирующая препарат

Нервно-блокирующие лекарства или нервно-мышечные блокирующие агенты ( NMBA ), передача блока на нервно-мышечном соединении , ^{[ 1 ]} вызывая паралич пораженных скелетных мышц . Это достигается благодаря их действию на рецепторах пост-синаптического ацетилхолина (NM).

При клиническом использовании нервно -мышечный блок используется дополнительно к анестезии для получения паралича , во -первых, для паралирования голосовых связок и разрешения эндотрахеальной интубации , ^{[ 2 ]} и во -вторых, оптимизировать хирургическое поле путем ингибирования спонтанной вентиляции и вызывая расслабление скелетных мышц. Поскольку соответствующая доза нервно-блокирующего препарата может парализовать мышцы, необходимые для дыхания (то есть диафрагмы), вентиляция механической вентиляции должна быть доступна для поддержания адекватного дыхания .

Этот класс лекарств помогает уменьшить движение, дыхание или вентиляторную диссидующую диссертую и обеспечивает более низкое давление инсуффляции во время лапароскопии. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} У него есть несколько показаний для использования в отделении интенсивного ухода. Это может помочь уменьшить хрипость в голосе, а также травму голосового шнура во время интубации. Кроме того, он играет важную роль в облегчении механической вентиляции у пациентов с плохой функцией легких.

Пациенты по -прежнему осознают боль даже после того, как полный блок проводимости произошел ; Следовательно, общие анестетики и/или анальгетики также должны быть даны для предотвращения осведомленности об анестезии .

Номенклатура

Неремоскулярные блокирующие лекарства часто классифицируются на два широких класса:

Pachycurares, которые представляют собой громоздкие молекулы с неэполяризующей активностью
Лептокурары, которые представляют собой тонкие и гибкие молекулы, которые имеют тенденцию обладать деполяризующей активностью. ^{[ 5 ]}

Также распространено классификация их на основе их химической структуры.

Ацетилхолин, суксаметоний и декаметоний

Суксаметоний был синтезирован путем соединения двух ацетилхолина молекул и имеет одинаковое количество тяжелых атомов между головками метания, что и декаметоний . Точно так же, как ацетилхолин, сукцинилхолин, декаметоний и другие полиметиленовые цепи, соответствующей длины и с двумя метонием, головы имеют небольшие головки триметиловые и гибкие связи. Все они демонстрируют деполяризующий блок.

Аминостероиды

Панкуроний , векуроний , рокуроний , рапакуроний , дакуроний , малуатин , дигидрочандоний , дипирандий , пипкуроний , Chandonium (HS-310), HS-342 и другие HS-соединения являются аминостероидальными агентами. Они имеют общее стероидное структурное основание, которое обеспечивает жесткое и громоздкое тело. Большинство агентов в этой категории также будут классифицированы как неэполяризация.

Тетрагидроизохинолиновые производные

Соединения, основанные на тетрагидроизохинолиновой части, такие как атракурий , мивакурий и доксакурий , будут попасть в эту категорию. Они имеют длинную и гибкую цепь между головками ония , за исключением двойной связи мивакурия . D-tubocurarine и диметилтубокурарин также находятся в этой категории. Большинство агентов в этой категории будут классифицированы как неэполяризация.

Галламин и другие химические классы

Галламин - это трискватернарный эфир с тремя головками в этониум, прикрепленных к фенильному кольцу через эфирную связь. Многие другие различные структуры были использованы для их релаксантного эффекта, таких как Alcuronium (Alloferin), Anatruxonium , Diadonium , Fazadinium (AH8165) и тропения .

Новые агенты NMB

В последние годы много исследований было посвящено новым типам релаксантов на мышцы аммония. Это асимметричные диэстерские изохинолиниевые соединения и соединения бис-бензилтропиния, которые представляют собой бистропиниевые соли различных диасидов . Эти классы были разработаны для создания мышечных релаксантов , которые быстрее и короче. Как асимметричная структура диэфирных изохинолиния соединений и ацилоксилированные бензильные группы на бисбензилтропиниях дестабилизируют их и могут привести к спонтанному разрушению и, следовательно, возможно, к более короткой продолжительности действия. ^{[ 6 ]}

Классификация

Эти препараты делятся на две группы:

Не-деполяризующие блокирующие агенты : эти агенты составляют большинство клинически значимых нервно-мышечных блокаторов. Они действуют, конкурентно блокируя связывание ACH с его рецепторами, а в некоторых случаях они также напрямую блокируют ионотропную активность рецепторов ACH. ^{[ 7 ]}
Деполяризующие блокирующие агенты эти агенты действуют путем деполяризации сарколеммы : скелетных волокна мышц . Эта постоянная деполяризация делает мышечное волокно устойчивым к дальнейшей стимуляции ACH.

Неполяризующие блокирующие агенты

Нервно -мышечный не-деполяризующий агент является формой нервно-мышечного блокатора , которая не деполяризует концевой пластины . ^{[ 8 ]}

Четвертичные аммониевые релаксанты принадлежат этому классу. Четвертичные аммониевые релаксанты - это четвертичные соли аммония, используемые в качестве лекарств для мышечной релаксации , чаще всего при анестезии . Необходимо предотвратить спонтанное движение мышц во время хирургических операций . Мышечные релаксанты ингибируют передачу нейронов в мышцах, блокируя никотиновый рецептор ацетилхолина . Они имеют общее, и необходимо для их эффекта, это структурное присутствие четвертичных аммонных групп, обычно два. Некоторые из них встречаются в природе, а другие - синтезированные молекулы. ^{[ 9 ]}^{[ 5 ]}

Карта разума показывает краткое изложение **нервно -мышечного неполяризуемого агента**

Ниже приведены некоторые более распространенные агенты, которые выступают в качестве конкурентных антагонистов против ацетилхолина в месте постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов.

Тубукурарин , обнаруженный в Curare южноамериканского растения Pareira, Chondrodendron Tomentosum , является прототипическим неэполяризующим нервно-мышечным блокатором. Он имеет медленное начало (<5 мин) и длительное действие (30 минут). Побочные эффекты включают гипотонию , которая частично объясняется ее влиянием увеличения высвобождения гистамина , вазодилататора , ^{[ 10 ]} а также его эффект блокирования вегетативных ганглиев . ^{[ 11 ]} Это выделено в моче .

Этот препарат должен заблокировать около 70–80% рецепторов ACH для термомаскулярной проводимости, и, следовательно, для эффективной блокады. На этом этапе потенциалы конечной пластины (EPP) все еще могут быть обнаружены, но слишком малы, чтобы достичь порогового потенциала, необходимого для активации сокращения мышечного волокна.

Скорость начала зависит от потенции лекарственного средства, большая эффективность связана с более медленным началом блока. Rocuronium, с ED ₉₅ 0,3 мг/кг IV, имеет более быстрое начало, чем векуроний с ED ₉₅ 0,05 мг/кг. ^{[ 12 ]} Стероидные соединения, такие как рокуроний и векуроний, представляют собой препараты промежуточного действия, в то время как панкуроний и пипекуроний являются препаратами длительного действия. ^{[ 12 ]}

Сравнение неэполяризующих нервно-мышечных блокирующих агентов
Агент	Время появиться (Секунды)	Продолжительность (минуты)	Побочные эффекты	Клиническое использование	Хранилище
Рапакуроний (Раплон)			Бронхоспазм	Отозвано из -за риска бронхоспазма
Мивакурий (мивакра)	90	12–18 ^{[ 13 ]}	гипотония (временно), путем высвобождения гистамина ^{[ 13 ]}	Больше не производится вторичным по отношению к маркетингу, производству и финансовым проблемам	охлаждены
Атракурий (трак)	90	30 минут или меньше ^{[ 13 ]}	гипотония , временно, ^{[ 13 ]} путем высвобождения гистамина Токсичный метаболит, называемый лауданозином , большее накопление у людей с почечной недостаточностью	широко ^{[ 13 ]}	охлаждены
Доксакурий (Nuromax)		длинный ^{[ 13 ]}	гипотония , временно, ^{[ 13 ]} путем высвобождения гистамина Вредный метаболит, называемый лауданозином (понижающий порог захвата); большее накопление у людей с почечной недостаточностью
Цизатракурий (nimbex)	90	60–80	не вызывает высвобождения гистамина		охлаждены
Vecuronium (Norcuron)	60	30–40 ^{[ 13 ]}	Немного, ^{[ 13 ]} может вызвать длительный паралич ^{[ 13 ]} и продвигать мускариновый блок	широко ^{[ 13 ]}	не рефреация
Rocuronium (Zemuron)	75	45–70 ^{[ Цитация необходима ]}	может способствовать мускариновому блоку		не рефреация
Панкуроний (павулон)	90	180 или более ^{[ Цитация необходима ]}	Тахикардия (небольшая) ^{[ 13 ]} (без гипотонии) ^{[ 13 ]}	широко ^{[ 13 ]}	не рефреация
Tubocurarine (jexin)	300 или более ^{[ 13 ]}	60–120 ^{[ 13 ]}	Гипотония (посредством ганглиозного блока и высвобождения гистамина) ^{[ 13 ]} Бронхоконстрикция (выброс гистамина) ^{[ 13 ]}	редко ^{[ 13 ]}
галламин (льняной)	300 или более ^{[ 13 ]}	60–120 ^{[ 13 ]}	тахикардия		не рефреация
Пипекуроний	90	180 или более ^{[ Цитация необходима ]}	Тахикардия (небольшая) ^{[ 13 ]} (без гипотонии) ^{[ 13 ]}		не рефреация

Сравнение свойств неполяризующих нервно -мышечных блокирующих агентов. ^{[ 14 ]}
Лекарство	Сайт исключения	Очистка (мл/кг/мин)	Приблизительная эффективность относительно тубокурарина
Изохинолиновые производные
Тубукурарин	Почка (40%)	2.3-2.4	1
Атракурий	Спонтанно	5-6	1.5
Цизатракурий	В основном спонтанно	2.7	1.5
Доксакурий	Почка	2.7	6
Метокурин	Почка (40%)	1.2	4
Мивакурий	Плазма, что ²	70-95	4
Стероидные производные
Панкуроний	Почка (80%)	1.7-1.8	6
Пипекуроний	Почки (60%) и печень	2.5-3.0	6
Рапакуроний	Печень	6-11	0.4
Rocuronium	Печень (75-90%) и почки	2.9	0.8
Векуроний	Печень (75-90%) и почки	3-5.3	6

В более крупной клинической дозе некоторые блокирующие агент могут получить доступ к пор ионного канала и вызвать блокировку. Это ослабляет нервно -мышечную передачу и уменьшает влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин ). ^{[ 14 ]} Неполяризованные NBA также могут блокировать предученительные натриевые каналы, которые мешают мобилизации ацетилхолина на нервном конце. ^{[ 14 ]}

Деполяризующие блокирующие агенты

Карта разума, показывающая краткое изложение **нервно -мышечного деполяризующего агента**

Деполяризующий нервно -мышечный блокирующий агент является формой нервно -мышечного блокатора , которая деполяризует концевую пластину двигателя . ^{[ 15 ]} Примером является сукцинилхолин . Деполяризующие блокирующие агенты работают путем деполяризации плазматической мембраны мышечного волокна, аналогично ацетилхолину . Однако эти агенты более устойчивы к деградации ацетилхолинэстеразой , ферментом, ответственным за деградацию ацетилхолина, и, таким образом, может более постоянно деполяризировать мышечные волокна. Это отличается от ацетилхолина, который быстро разлагается и только временно деполяризует мышцу.

Есть две фазы в деполяризационном блоке. Во время фазы I ( деполяризационная фаза ) сукцинилхолин взаимодействует с никотиновым рецептором, чтобы открыть канал и вызывать деполяризацию конечной пластины , которая впоследствии распространяется и приводит к деполяризации соседних мембран. В результате существует дезорганизация сокращения мышечной моторной единицы. ^{[ 14 ]} Это вызывает мышечные фасцикуляции (мышечные подергивания), в то время как они деполяризуют мышечные волокна. В конечном итоге, после того, как произошла достаточная деполяризация, наборы фазы II ( десенсибилизирующая фаза ) и мышца больше не реагирует на ацетилхолин, выделяемый мотонейронами . ^{[ 14 ]} На этом этапе был достигнут полный нервно -мышечный блок. Эффект блока фазы может быть увеличен ингибиторами холинэстеразы , которые еще больше задерживают действие метаболизма и удаления холинэстеразой. ^{[ 14 ]}

При непрерывном воздействии сукцинилхолина начальная деполяризация конечной пластины снижается, и инициируется процесс реполяризации. ^{[ 14 ]} В результате широко распространенной устойчивой деполяризации синапсы в конечном итоге начинают реполяризацию . После реполяризации мембрана все еще менее восприимчива к дополнительной деполяризации (блок фазы II). ^{[ 14 ]}

Прототип деполяризующим блокирующим препаратом является сукцинилхолин (суксаметоний). Это единственный такой препарат, который используется клинически. Он имеет быстрое начало (30 секунд), но очень короткую продолжительность действия (5–10 минут) из -за гидролиза различными холинэстеразами (такими как бутирилхолинэстераза в крови). Пациент будет испытывать фасцикуляцию из -за деполяризации мышечных нейрональных волокон, а через несколько секунд нерадостный паралич . произойдет ^{[ 12 ]} Сукцинилхолин был первоначально известен как диацетилхолин, потому что структурно он состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных с метильной группой. Декаметоний иногда, но редко используется в клинической практике.

Это указано для быстрой интубации последовательности.

Дозирование/начало действия

IV доза 1-1,5 мг/кг или от 3 до 5 x Ed ₉₅

Паралич происходит через одну -две минуты.

Клиническая продолжительность действия (время от введения лекарственного средства до восстановления единого Twich до 25% базового уровня) составляет 7-12 минут.

Если доступ к IV недоступен, внутримышечное введение 3-4 мг/кг. Паралич происходит через 4 минуты.

Использование инфузии сукцинилхолина или повторного болюсного введения увеличивает риск блока фазы II и длительного паралича. Фаза II Блок происходит после больших доз (> 4 мг/кг). Это происходит, когда потенциал действия после синаптического мембраны возвращается к исходному уровню, несмотря на присутствие сукцинилхолина и вызывает дальнейшую активацию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. ^{[ 12 ]}

Сравнение лекарств

Основное различие заключается в обращении с этими двумя типами нервно-блокирующих лекарств.

Неудеполяризующие блокаторы обращаются вспять препаратами ингибитора ацетилхолинэстеразы , поскольку неэполяризующие блокаторы являются конкурентными антагонистами в рецепторе ACH, поэтому могут быть обращены вспять при увеличении ACH.
Деполяризующие блокаторы уже имеют ACH-подобные действия, поэтому эти агенты оказывают длительный эффект под влиянием ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Введение деполяризующих блокаторов изначально производит фасцикуляции (внезапное подергивание непосредственно до того, как произойдет паралич). Это связано с деполяризацией мышц. Кроме того, послеоперационная боль связана с деполяризующими блокаторами.

Тетановое исчезновение - это неспособность мышц поддерживать плавленую тетанию на достаточно высоких частотах электрической стимуляции.

Неудеполяризующие блокаторы оказывают это влияние на пациентов, вероятно, влияя на пресинаптические рецепторы. ^{[ 16 ]}
Деполяризующие блокаторы не вызывают выцветка из тетана. Однако клинически сходное проявление, называемое блоком фазы II, происходит с повторными дозами суксаметония.

Это расхождение диагностически полезно в случае интоксикации неизвестного нервно-блокирующего препарата. ^{[ 16 ]}

Сравнение типичного неэполяризуемого мышечного реликсана (тубокарин) и деполяризуемого мышечного рельсанта (сукцинилхолин). ^{[ 14 ]}
	Тубукурарин	Сукцинилхолин
	Тубукурарин	Фаза i	Фаза II
Введение тубокурарина	Добавка	Антагонистический	Дополнен
Введение сукцинилхолина	Антагонистический	Добавка	Дополнен
Эффект неостигмина	Антагонистический	Дополнен	Антагонистический
Начальное возбуждающее воздействие на скелетные мышцы	Никто	Фасцикуляции	Никто
Реакция на тетанический стимул	Не судимый (тускнеть)	устойчивый (не исчезает)	Не судимый (тускнеть)
Посттетаническое облегчение	Да	Нет	Да
Скорость восстановления	30-60 мин	4-8 мин	> 20 мин

Физиология в нервно -мышечном соединении

Нервно -мышечные блокирующие агенты оказывают свое влияние, модулируя передачу сигнала в скелетных мышцах. Потенциал действия, другими словами, деполяризация в нейроне мембране из -за изменения мембранного потенциала, превышающего пороговый потенциал , приводит к генерации электрического импульсного импульса. Электрический импульс путешествует вдоль до синаптического нейрона, чтобы синапс с мышцей в нервно-мышечном соединении (NMJ), чтобы вызвать сокращение мышц. ^{[ 17 ]}

Когда потенциал действия достигает терминала аксонов, он запускает отверстие ионов кальция , которые вызывает приток СА ²⁺Полем Что ²⁺ будет стимулировать высвобождение нейротрансмиттера в нейротрансмиттере, содержащем везикулы, экзоцитозом (предохранители везикул с пре-синпатической мембраной). ^{[ 17 ]}

Нейротрансмиттер, ацетилхолин (ACh) связывается с никотиновыми рецепторами на пластине моторной конечной пластины, которая представляет собой специализированную область пост-синаптической мембраны мышечного волокна. Это связывание приводит к открытию никотиновых рецепторных каналов и позволяет приток NA ⁺ в мышечное волокно. ^{[ 17 ]}

Пятьдесят процентов высвобождаемого ACH гидролизируют ацетилхолинэстеразой (ACHE) и оставшимся связыванием с никотиновыми рецепторами на конечной пластине двигателя. Когда ACH ухудшается от AChE, рецепторы больше не стимулируются, а мышца не может быть деполяризована. ^{[ 17 ]}

Если достаточно на ⁺ Войдите в мышечное волокно, это вызывает увеличение мембранного потенциала от его потенциала покоя от -95 мВ до -50 мВ (выше порогового потенциала -55V), который вызывает потенциал действия распространяться по всему волокну. Этот потенциал движется вдоль поверхности сарколеммы . Сарколемма - это возбудимая мембрана, которая окружает сократительные структуры, известные как миофибрилл , которые расположены глубоко в мышечном волокне. Чтобы потенциал действия по достижению миофибриллов потенциал действия перемещается вдоль поперечных канальцев (Т-тубов), которые соединяют сарколемму и центр волокна. ^{[ 17 ]}

Позже потенциал действия достигает саркоплазматической ретикулумы , в котором хранится CA ²⁺ необходимо для сокращения мышц и вызывает CA ²⁺ быть высвобожденным из саркоплазматической ретикулумы. ^{[ 17 ]}

Механизм действия

Четвертичные мышечные релаксанты связываются с никотиновым ацетилхолиновым рецептором и ингибируют или мешают связыванию и влиянию ACH с рецептором . Каждый ACH-рецептор имеет два восприимчивых сайта, а активация рецептора требует связывания с ними. Каждый сайт рецептора расположен в одной из двух α-субъединиц рецептора. Каждый восприимчивый сайт имеет два субсита, анионный сайт, который связывается с катионной головкой аммония и сайтом, который связывается с блокирующим агентом, пожертвовав водородную связь . ^{[ 5 ]}

Неэполяризующие агенты Снижение связывания ацетилхолина приводит к снижению его эффекта, и передача нейронов с мышцей меньше всего возникает. Общепринято, что неэполяризующие агенты блокируют, действуя как обратимые конкурентные ингибиторы . То есть они связываются с рецептором как антагонистами , и это оставляет меньше рецепторов, доступных для связывания ацетилхолина. ^{[ 5 ]}^{[ 18 ]}

Деполяризующие агенты деполяризующие агенты продуцируют свой блок, связывая и активируя рецептор ACH, сначала вызывая сокращение мышц, а затем паралич. Они связываются с рецептором и вызывают деполяризацию путем открытия каналов, как это делает ацетилхолин. Это вызывает повторяющееся возбуждение, которое длится дольше, чем нормальное возбуждение ацетилхолина и, скорее всего, объясняется устойчивостью деполяризующих агентов к ферменту ацетилхолинэстеразы . Постоянная деполяризация и запуск рецепторов сохраняют устойчивую к активации конечной пластины к активации ацетилхолином. Следовательно, нормальная передача нейронов в мышцы не может вызвать сокращение мышц, поскольку конечная пластина деполяризуется и тем самым мышцы парализованы. ^{[ 5 ]}^{[ 18 ]}

Связывание с никотиновым рецептором Более короткие молекулы, такие как ацетилхолин, нуждаются в двух молекулах для активации рецептора, по одному в каждом сайте восприимчивания. Конгенеры Decamethonium, которые предпочитают конформации прямой линии (их самое низкое энергетическое состояние), обычно охватывают два восприимчивых сайта с одной молекулой (связывание между сайтами). Более длинные конгенеры должны сгибаться при подгонке восприимчивых участков.

Чем больше энергии, которую молекула должна сгибаться и подходить, обычно приводит к более низкой активности. ^{[ 19 ]}

Структурные и конформационные отношения

Конформационное исследование о нервно -мышечных блокирующих лекарствах является относительно новым и развивающимся. Традиционные исследования SAR не указывают факторы окружающей среды на молекулах. Компьютерные конформационные поиски предполагают, что молекулы находятся в вакууме , что не имеет значения in vivo . Модели сольватации учитывают влияние растворителя на конформацию молекулы. Однако ни одна система сольватации не может имитировать влияние сложного состава жидкости организма. ^{[ 20 ]}

Разделение мышечных релаксантов на жесткие и нежесткие наиболее качественно. Энергия , необходимая для конформационных изменений, может дать более точную и количественную картину. Энергия, необходимая для снижения расстояния головки на более длинных мышечных релаксантах, может количественно оценить их способность сгибаться и соответствовать его восприимчивым сайтам. ^{[ 19 ]} Используя компьютеры, можно вычислить конформер с самым низким энергетическим состоянием и, следовательно, наиболее населенный и наилучший представляющий молекулу. Это состояние называется глобальным минимумом. Глобальный минимум для некоторых простых молекул может быть обнаружен довольно легко с уверенностью. Например, для декаметониума прямой конформер линии, безусловно, является самым низким энергетическим состоянием. Некоторые молекулы, с другой стороны, имеют много вращающихся связей, и их глобальный минимум может быть только аппроксимирован. ^{[ 20 ]}

Молекулярная длина и жесткость

Нервно -мышечные блокирующие агенты должны соответствовать пространству, близко к 2 нанометрам, что напоминает молекулярную длину декаметония. ^{[ 19 ]} Некоторые молекулы конгенеров декаметония могут связываться только с одним восприимчивым сайтом. Гибкие молекулы имеют большую вероятность подгонки восприимчивых сайтов. Тем не менее, наиболее населенная конформация может быть не лучшей. Очень гибкие молекулы, на самом деле, являются слабыми нервно-мышечными ингибиторами с плоскими кривыми доза-реакция. С другой стороны, жесткие или жесткие молекулы имеют тенденцию хорошо подходить или нет вообще. Если подходит конформация с самой низкой энергией, соединение обладает высокой активностью, потому что существует большая концентрация молекул, близких к конформации с самой низкой энергией. Молекулы могут быть тонкими, но все же жесткими. ^{[ 20 ]} Например, декаметоний нуждается в относительно высокой энергии, чтобы изменить N - N. расстояние ^{[ 19 ]}

В целом, молекулярная жесткость способствует потенции, в то время как размер влияет на то, показывает ли релаксант мышц поляризационный или деполяризующий эффект. ^{[ 6 ]} Катионы должны быть в состоянии проходить через транс-мембранную трубку ионоканала, чтобы деполяризировать конечную пластину. ^{[ 20 ]} Маленькие молекулы могут быть жесткими и мощными, но неспособными занимать или блокировать область между восприимчивыми участками. ^{[ 6 ]} Большие молекулы, с другой стороны, могут связываться как с рецептивными участками, а также затруднить деполяризующие катионы, независимо от того, открыт ли ионоканал или закрыт внизу. Наличие липофильной поверхности, направленной на синапс, усиливает этот эффект, отталкивая катионы. Важность этого эффекта варьируется между различными мышечными релаксантами и классификацией деполяризации из неэполяризующих блоков является сложной проблемой. Головы ония обычно хранятся маленькими, а цепи, соединяющие головы, обычно держат расстояние NN при атомах 10 Н или O. Принимая в виду расстояние. ^{[ 20 ]}

Сукцинилхолин имеет 10- атом расстояние между атомами N , такими как декаметоний. Тем не менее, сообщалось, что для открытия одного никотинового ионного канала требуется две молекулы, как и в случае с ацетилхолином . Конформационное объяснение этого состоит в том, что каждый ацетилхолиновый фрагмент сукцинилхолина предпочитает гоховое (изогнутое, цис -) состояние. Привлечение между атомами N и O больше отталкивания головы наклона. В этом наиболее населенном состоянии расстояние NN короче оптимального расстояния десяти атомов углерода и слишком короткое, чтобы занимать оба восприимчивых участка. Это сходство между сукцинил- и ацетил-холином также объясняет его ацетилхолиноподобные побочные эффекты. ^{[ 20 ]} Сравнивая молекулярные длины, пахикурарес диметилтубокурарин и д-тубокурарин оба очень жесткие и измеряют почти 1,8 нм в общей длине. Панкуроний и векуроний измеряют 1,9 нм, тогда как Pipecuronium составляет 2,1 нм. Потенция этих соединений следует тому же рангу порядка, что и их длина. Кроме того, лептокурары предпочитают аналогичную длину. Decamethonium, который измеряет 2 нм, является наиболее мощным в своей категории, тогда как C11 немного слишком длинный. Галламин, несмотря на низкую объем и жесткость, является наиболее мощным в своем классе, и он измеряет 1,9 нм. ^{[ 6 ]}^{[ 19 ]} Основываясь на этой информации, можно сделать вывод, что оптимальная длина для нервно -мышечных блокирующих агентов, деполяризация или нет, должна составлять от 2 до 2,1 нм. ^{[ 20 ]}

Автомобиль для длинноцепочечных бисватернарных тетрагидроизохинолинов, таких как атракурий, цисатракурий, мивакурий и доксакурий, трудно определить из-за их громоздких головок и большого количества вращающихся связей и групп . Эти агенты должны следовать той же рецептивной топологии, что и другие, что означает, что они не вписываются между восприимчивыми сайтами без изгиба. ^{[ 19 ]} Например, Mivacurium имеет молекулярную длину 3,6 нм при растяжении, от 2 до 2,1 нм оптимально. Мивакурий, атракурий и доксакурий имеют большее расстояние NN и молекулярную длину, чем д-тубокурарин, даже при сгибании. Чтобы сделать их в форме, у них есть гибкие соединения, которые дают их головам наклона возможность выгодно позиционировать себя. Этот согнутый сценарий NN, вероятно, не относится к Laudexium и Decamethylene Bisatropium , которые предпочитают прямую конформацию. ^{[ 20 ]}

Закон пива и Рейха

Был сделан вывод, что ацетилхолин и родственные соединения должны находиться в конфигурации Gauche (BET), когда он связан с никотиновым рецептором. ^{[ 21 ]} Исследования пива и Рейха по холинергическим рецепторам в 1970 году показали связь, влияющая на то, было ли соединение мускариновым или никотиновым . Они показали, что расстояние от центра атома четвертичного N до расширения Van Der Waals соответствующего атома O (или эквивалентного акцептора H-связи) является определяющим фактором. Если расстояние составляет 0,44 нм, соединение показывает мускариновые свойства - и если расстояние составляет 0,59 нм, доминируют никотиновые свойства. ^{[ 22 ]})

Рациональный дизайн

PancuroNium остается одним из немногих мышечных релаксантов логически и рационально разработано из данных о взаимоотношениях по структуре / эффектам. Скелет стероидов был выбран из -за его подходящего размера и жесткости. Ацетилхолиновые фрагменты были вставлены для повышения аффинности рецепторов. Несмотря на то, что имея много нежелательных побочных эффектов, медленное начало действия и скорость восстановления это имел большой успех, и в то время самой мощный нейромаскулярный препарат . Панкуроний и некоторые другие нервно-мышечные блокирующие агенты блокируют M2-рецепторы и, следовательно, влияют на блуждающий нерв , что приводит к гипотонии и тахикардии . Этот мускариновый эффект блокировки связан с ацетилхолиновым фрагментом на кольце А на панкуронии. Создавая атом N на третичном кольце, кольцо теряет свою ацетилхолиновую часть, а результирующее соединение, векуроний, имеет почти в 100 раз меньше сродства к мускариновым рецепторам, сохраняя при этом его никотиновое сродство и аналогичную продолжительность действия. Следовательно, Vecuronium не является сердечно -сосудистым эффектом. ^{[ 5 ]} Кольцо D показывает отличные свойства, подтверждающие пиво и правило Рейха с большой точностью. В результате VecuroNium обладает наибольшей активностью и специфичностью всех моно-квалификационных соединений. ^{[ 20 ]}

Потенция

Предполагается , что две функциональные группы вносят значительный вклад в аминостероидальную эффективность блокировки нервно -мышечной блокировки, что позволяет им связывать рецептор в двух точках. Двухцелевая расположение двух точек на A и D-кольце (связывание между сайте) или ацетилхолиновую часть D-кольца (связывание в двух точках внутри сайте), скорее всего, преуспевают. Третья группа может иметь переменные эффекты. ^{[ 20 ]} Четвертичные и ацетильные группы на кольце A и D Pipecuronium предотвращают его связывание внутрисайта (связывание с двумя точками на одном и том же месте). Вместо этого он должен связываться как бис-камернарный (межсайт). ^{[ 6 ]} Эти структуры очень разные от ацетилхолина и свободного трубопровода из никотинового или мускаринового побочных эффектов, связанных с ацетилхолиновым фрагментом. Кроме того, они защищают молекулу от гидролиза холинэстеразами, которые объясняют ее природу экскреции почек. Четыре метилгруппы на четвертичных атомах N делают его менее липофильным, чем большинство аминостероидов. Это также влияет на метаболизм трубопроводов, сопротивляясь поглощению печени, метаболизму и выделению желчи . Длина молекулы (2,1 нм, близко к идеалу) и ее жесткость делают PiepecuroNium самым мощным и чистым однобулком BIS-Quaternary. Несмотря на то, что расстояние NN (1,6 нм) далеко от того, что считается идеальным, его головки они были хорошо рассмотрены, а четвертичные группы помогают объединить головки мнения в анионные центры рецепторов без проблем с хиральности. ^{[ 20 ]}

Добавление более двух голов ония в целом не добавляет к потенции. Хотя третья голова в галламине, похоже, помогает расположить две внешние головы вблизи оптимальной молекулярной длины, она может мешать неблагоприятной, и галламин оказывается слабым релаксантом мышц, как и все многокомерные соединения. Принимая во внимание ацетилхолин, кватернизирующую группу, превышающую метил, и ацильная группа, больше, чем ацетил, уменьшит активность молекулы. Заряженные n и атомы карбонила Осназится от структур, с которыми они связываются на восприимчивых участках и, таким образом, уменьшают активность. Например, карбонил O в VecuroNium вытягивает наружу, чтобы учесть донора H-связок восприимчивого сайта. Это также помогает объяснить, почему галламин, рокуроний и рапакуроний имеют относительно низкую активность. ^{[ 20 ]} В целом, метиловая кватернизация является оптимальной для потенции, но, против этого правила, триметильные производные галламина имеют более низкую эффективность, чем галламин. Причина этого в том, что галламин имеет неоптимальное расстояние NN. Замена этильных групп метильных группами сделает молекулярную длину, также более короче, чем оптимальная. Метоксилирование тетрагидроизохинолиния агентов, по -видимому, улучшает их силу. Как метоксилирование улучшает потенцию, все еще неясно. Высвобождение гистамина является распространенным атрибутом бензилизохинолиний -релаксантов. Эта проблема обычно уменьшается с увеличением эффективности и меньшими дозами. Необходимость в больших дозах увеличивает степень этого побочного эффекта. Конформационные или структурные объяснения высвобождения гистамина не ясны. ^{[ 20 ]}

Фармакокинетика

Метаболизм и устранение Хофманна

Рис.3 Простая иллюстрация того, как векуроний связывается с никотиновым рецептором. Его D-кольцо связывается с рецептором в двух точках, а липофиллическая сторона молекулы отталкивает катионы протекает через ионоканал

Деацетилирование векурония в положении 3 приводит к очень активному метаболиту. ^{[ 23 ]} В случае рапакурония 3- диацилированный метаболит даже более мощный, чем Rapacuroonium. Пока ацетилхолиновый фрагмент D-кольца не изменяется, они сохраняют расслабляющий эффект мышц. Моно -квалификационные аминостероиды, продуцируемые с дьяцилированием в положении 17, с другой стороны, обычно являются слабыми мышечными релаксантами. ^{[ 20 ]} При разработке атракурия основной идеей состояла в том, чтобы использовать Хофманн устранение релаксанта мышц in vivo . При работе с типами молекул бисбензил-эзохинолиния, вставляя надлежащие признаки в молекулу, такую как соответствующая электронов группа снятия , тогда элиминация Хофманна должна происходить в условиях in vivo . Атракурий, полученная молекула , спонтанно разрушается в организме, чтобы неактивные соединения и особенно полезно у пациентов с почками или печеночной недостаточностью. Cis -Atracurium очень похож на атракурий, за исключением того, что он более мощный и имеет более слабую тенденцию вызывать высвобождение гистамина . ^{[ 5 ]}

Структурные отношения с временем начала

Влияние структуры на начало действия не очень хорошо известно, за исключением того, что время начала кажется обратно связанным с потенцией. ^{[ 24 ]} В целом моно -квалификационные аминостероиды быстрее, чем бис -квадратные соединения, что означает, что они также имеют более низкую активность. Возможным объяснением этого эффекта является то, что доставка лекарств и связывание рецепторов имеет разные временные рамки. Более слабые мышечные релаксанты приводятся в больших дозах, поэтому больше молекул в центральном компартменте должно распространяться на компартмент эффекта , который является пространством в устье рецептора, организма. После доставки в отделение эффекта, тогда все молекулы действуют быстро. ^{[ 25 ]} Терапевтически эта связь очень неудобна, потому что низкая активность, часто означает, что низкая специфичность может снизить маржу безопасности, таким образом увеличивая шансы на побочные эффекты . Кроме того, даже если низкая активность обычно ускоряется наступление действий , это не гарантирует быстрого начала. Галламин , например, слаб и медленно. Когда необходимо быстрое начало, то сукцинилхолин или рокуроний обычно предпочтительнее. ^{[ 20 ]}

Устранение

Мышечные релаксанты могут иметь очень разные метаболические пути , и важно, чтобы препарат не накапливался, если определенные пути элиминации не активны, например, при почечной недостаточности.

Медицинское использование

Эндотрахеальная интубация

Введение нервно -мышечных блокирующих агентов (NMBA) во время анестезии может способствовать эндотрахеальной интубации . ^{[ 12 ]} Это может снизить частоту постинтубационной хрипоты и травмы дыхательных путей. ^{[ 12 ]}

Нервно мышечные блокирующие агенты выбираются для эндотрахеальной интубации для коротких процедур (<30 минут), и вскоре после интубации требуется нейромониторинг. ^{[ 12 ]} Варианты включают сукцинилхолин , рокуроний или векуроний, если Sugammadex доступен для блока быстрого изменения. ^{[ 12 ]}

Любые короткие или промежуточные действующие нервно -мышечные блокирующие агенты могут быть применены для эндотрахеальной интубации для длинных процедур (≥ 30 минут). ^{[ 12 ]} Варианты включают сукцинилхолин, рокуроний, векуроний, мивакурий , атракурий и цисатракурий . ^{[ 12 ]} Выбор среди этих NMBA зависит от доступности, затрат и параметров пациента, которые влияют на метаболизм лекарств .

Интраоперационная релаксация можно поддерживать по мере необходимости с дополнительной дозой неполяризации NMBA. ^{[ 12 ]}

Среди всех NMBA сукцинилхолин устанавливает наиболее стабильные и наиболее быстрое интубативные условия, таким образом, рассматривается как предпочтительный NMBA для быстрой индукции и интубации последовательности (RSII). ^{[ 12 ]} Альтернативы для сукцинилхолина для RSII включают рокуроний высокую дозу (1,2 мг/кг, которая представляет собой дозу 4 x ED95) или избегание NMBA с интубацией религии с высокой дозой . ^{[ 12 ]}

Облегчение хирургии

Неэполяризация NMBA может использоваться для индукции релаксации мышц, который улучшает хирургические условия, включая лапароскопические , роботизированные , брюшные и грудные процедуры. ^{[ 12 ]} Это может уменьшить движение пациента, мышечный тонус, дыхание или кашление против вентилятора и обеспечить более низкое давление инсуффляции во время лапароскопии. ^{[ 12 ]} Введение NMBA должно быть индивидуализировано в соответствии с параметрами пациента. Тем не менее, многие операции могут быть выполнены без необходимости применения каких -либо NMBA в качестве адекватной анестезии во время операции могут достичь многих теоретических преимуществ нервно -мышечной блокировки. ^{[ 12 ]}

Неблагоприятные эффекты

эти препараты могут вызвать паралич диафрагмы Поскольку , вентиляция механической вентиляции должна быть под рукой для обеспечения дыхания.

Кроме того, эти препараты могут проявлять сердечно -сосудистые эффекты, поскольку они не полностью селективны для никотинового рецептора и, следовательно, могут оказывать влияние на мускариновые рецепторы . ^{[ 11 ]} Если никотиновые рецепторы вегетативных ганглиев или вещества надпочечника блокируются, эти препараты могут вызывать автономные симптомы. Кроме того, нервно -мышечные блокаторы могут облегчить высвобождение гистамина , что вызывает гипотонию, промывку и тахикардию.

Сукцинилхолин также может вызывать злокачественную гипертермию в редких случаях у пациентов, которые могут быть восприимчивыми.

При деполяризации мускулатуры суксаметоник может вызвать временное высвобождение большого количества калия из мышечных волокон. Это подвергает пациента риску опасений для опасности жизни, таких как гиперкалиемия и сердечная аритмия . Другие эффекты включают миалгию , повышенное внутригластное давление, повышенное внутриглазное давление, повышенное внутричерепное давление, сердечную дисритмию ( брадикардия является наиболее распространенным типом) и аллергические реакции . ^{[ 12 ]} В результате это противопоказано для пациентов с восприимчивостью к злокачественной гипертермии, обезжиренным состояниям , основным ожогам через 48 часов и тяжелой гиперкалиемией.

Для неэполяризации NMBA, кроме VecuroNium, PipecuroNium, Doxacurium, Cisatracurium, Rocuronium и Rapacuronium, они производят определенную степень сердечно -сосудистого эффекта. ^{[ 14 ]} Кроме того, тубокурарин может вызывать гипотензивный эффект, в то время как панкуроний может привести к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и небольшом увеличении сердечного выброса с незначительным увеличением системного сопротивления сосудов , что является уникальным при неэплоаризованном NMBA. ^{[ 14 ]}

Некоторые препараты, такие как антибиотики аминогликозида и полимиксин и некоторые фторхинолоны , также имеют нервно-мышечное блокирование в качестве побочного эффекта. ^{[ 26 ]}

Взаимодействия

Некоторые лекарства усиливают или ингибируют ответ на NMBA, которые требуют корректировки дозировки, руководствуясь мониторингом.

Комбинация NMBA

В некоторых клинических обстоятельствах сукцинилхолин может вводить до и после неполяризации NMBA или двух различных неполяризующих NMBA в последовательности. ^{[ 12 ]} Комбинирование различных NMBA может привести к различной степени нервно -мышечного блока, а управление должно руководствоваться с использованием монитора нервно -мышечной функции .

Введение неполялянирующего нервно -мышечного блокирующего агента оказывает антагонистическое влияние на последующий деполяризующий блок, индуцированный сукцинилхолином. ^{[ 12 ]} Если до сукцинихолина вводится нендополяризующий NMBA, доза сукцинилхолина должна быть увеличена.

Введение сукцинилхолина при последующем введении неополяционного нервно -мышечного блока зависит от используемого препарата. Исследования показали, что введение сукцинилхолиена перед неполяризационной NMBA не влияет на активность мивакурия или рокурония . ^{[ 12 ]} Но для векурония и цизатракурия он ускоряет начало, увеличивает потенцию и продлевает продолжительность действия. ^{[ 12 ]}

Сочетание двух неполяризации NMBA одного и того же химического класса (например, Rocuronium и Vecuronium) вызывает аддитивный эффект, одновременно объединяя два неполяризации NMBA различных химических классов (например, Rocuronium и Cisatracurium), вызывает синергический отклик. ^{[ 12 ]}

Вдыхаемые анестетики

Вдыхаемые анестетики ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nACHR) и потенцируют нервно -мышечную блокировку с неполяризацией NMBA. ^{[ 12 ]} Это зависит от типа летучего анестетика ( десфлуран > севофлуран > изофлуран > оксид азота ), концентрацию и продолжительность воздействия. ^{[ 12 ]}

Антибиотики

Тетрациклин , аминогликозиды , полимиксины и клиндамицин потенцируют нервно-мышечную блокировку, ингибируя высвобождение ACH или десенсизирование постсинпатических nACHR в ACH. ^{[ 12 ]} Это взаимодействие происходит в основном во время поддержания анестезии. Поскольку антибиотики обычно даются после дозы NMBA, это взаимодействие необходимо учитывать при переосмыслении NMBA. ^{[ 12 ]}

Анти-сезонные препараты

Пациенты, получающие хроническое лечение, являются относительно устойчивостью к неэполяризации NMBA из -за ускоренного клиренса . ^{[ 12 ]}

Литий

Литий структурно аналогичен другим катионам, таким как натрий, калий, магний и кальций, это приводит к тому, что литий активирует каналы калия, которые ингибируют нервно -мышечную передачу. ^{[ 12 ]} Пациенты, которые принимают литий, могут иметь длительный ответ как на деполяризацию, так и на неполяризацию NMBA.

Антидепрессанты

Сертралин и амитриптилин ингибируют бутирилхолинэстеразу и вызывают длительный паралич . ^{[ 12 ]} Мивакурий вызывает длительный паралич для пациентов, хронически принимающих сертралин. ^{[ 12 ]}

Местные анестетики (LAS)

LAS может усиливать влияние деполяризации и неполяризации NMBA посредством до и пост-синаптических взаимодействий в NMJ. ^{[ 12 ]} Это может привести к тому, что уровень крови достаточно высок, чтобы усилить NMBA-индуцированный нервно-мышечный блок. ^{[ 12 ]} Эпидурально вводил левобупивакаин и мепивакаин, потенциальный аминодероидный NMBA и задержку восстановления от нервно-мышечной блокады. ^{[ 12 ]}

Оценка эффекта

Методы оценки степени нервно-мышечного блока включают в себя оценку мышечного ответа на стимулы от поверхностных электродов, например, в тесте на поезде , где четыре таких стимула приведены в быстрой последовательности. Без нервно -мышечной блокады результирующие мышечные сокращения имеют одинаковую силу, но постепенно уменьшаются в случае нервно -мышечной блокады. ^{[ 27 ]} Это рекомендуется при использовании непрерывных нейромоскулярных блокирующих агентов в интенсивной терапии . ^{[ 28 ]}

Разворот

Эффект неэполяризующихся нервно-блокирующих препаратов может быть изменен с ингибиторами ацетилхолинэстеразы , неостигмином и эдрофонием , как часто используются примеры. Из них edrophonium имеет более быстрое начало действия, чем неостигмин, но он ненадежен, когда используется для противодействия глубокому нервно -мышечному блоку. ^{[ 29 ]} Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно -мышечном соединении, поэтому предпосылка для их эффекта состоит в том, что нервно -мышечный блок не является полным, потому что в случае каждого ацетилхолинного рецептора блокируется, тогда он не имеет значения, насколько много ацетилхолина присутствует.

Sugammadex - более новое лекарство для обращения нервно -мышечного блока с помощью рокурония и векурония в общем анестезии . Это первый селективный релаксант -связующий агент (SRBA). ^{[ 30 ]}

История

Curare - это грубое экстракт из некоторых южноамериканских заводов в родах Strychnos и Chondrodendron , первоначально доставленных в Европу исследователями, как Уолтер Роли ^{[ 31 ]} Эдвард Бэнкрофт , химик и врач в 16-м веке, принес образцы грубого кураре из Южной Америки обратно в старый мир. Эффект Кураре экспериментировал сэром Бенджамином Броди , когда он вводил мелких животных с кураре , и обнаружил, что животные перестали дышать, но можно было бы сохранить, надув их легкие сильфонами . Это наблюдение привело к выводу, что Curare может парализовать дыхательные мышцы. Он также экспериментировал с Чарльзом Уотертоном в 1814 году, когда он вводил три осла с Кураре. Первый осли был введен в плечо и умер потом. У второго осла было применение турникета к передней части, и был введен дистальный в турнике. Осел жил, пока турникет был на месте, но умер после его удаления. Третий осли после инъекции с Кураре, казалось, был мертв, но был реанимирован с использованием сильфонов. Эксперимент Чарльза Уотертона подтвердил паралитический эффект Curare.

В 19 -м веке было известно как парализующий эффект , отчасти из -за исследований таких ученых, как Клод Бернард . ^{[ 32 ]} D -tubocurarine алкалоид Моно -квадратный в 1942 году, и было показано , был выделен из хондродендрона Tomentosum что он является основным компонентом в Curare, ответственном за получение парализующего эффекта. В то время было известно, что Кураре и, следовательно, д-тубокурарин работали в нервно-мышечном соединении . Выделение тубокурарина и его маркетинга в качестве препарата интукострин привела к большим исследованиям в области нервно-блокирующих лекарств. Ученые выяснили, что активность тубокурарина была связана с расстоянием разделения между двумя четвертичными головками аммония . ^{[ 9 ]}^{[ 33 ]}

Невролог Уолтер Фриман узнал о Кураре и предложил Ричарду Гиллу , пациенту, страдающему рассеянным склерозом , который он пытается использовать его. Джилл принес 25 фунтов сырого курара из Эквадора. Сырой курар был затем отдан Squibb и сыновьям , чтобы получить эффективное противоядие от Curare. В 1942 году Wintersteiner и Dutcher (два ученых, работающие на Squibb и сыновья) выделяли алкалоидный д-тубокурарин . Вскоре после этого они разработали подготовку Curare под названием Intocostrin .

В то же время в Монреале Гарольд Рэндалл Гриффит и его резидент Энид Джонсон в гомеопатической больнице вводили Кураре молодому пациенту, перенесему аппендэктомию . Это было первое использование NMBA в качестве мышечного релаксанта в анестезии.

В 1940 -х, 1950 -х и 1960 -х годах быстрое развитие нескольких синтетических NMBA. Галламин был первым синтетическим NMBA, который использовался клинически. Дальнейшие исследования привели к разработке синтезированных молекул с различными курообразными эффектами, в зависимости от расстояния между четвертичными группами аммония . Одним из синтезированных бис -квадратов был декаметоний, 10 -углеродное соединение . После исследования с DeCamethonium ученые разработали суксаметоний , которая представляет собой двойную молекулу ацетилхолина, которая была связана на ацетильном конце. Открытие и развитие суксаметониума привели к Нобелевской премии в области медицины в 1957 году. Суксаметоний показал различный эффект блокирования в том смысле, что его эффект был достигнут быстрее и увеличил ответ в мышцах перед блоком. Кроме того, было известно, что эффекты тубокурарина обратимы с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы , тогда как блок декаметония и суксаметония не был обратимым. ^{[ 9 ]}^{[ 5 ]}

Другое соединение мулатитина , которая представляла собой бис -квадратный стероид, была выделена из растения Malouetia bequaertiana и проявляла варентную активность. Это привело к синтетическому лекарственному панкурониуму , бис -квадроскому стероиду и впоследствии другие препараты, которые обладали лучшими фармакологическими свойствами. ^{[ 9 ]}^{[ 34 ]} Исследования этих молекул помогли улучшить физиологии нейронов рецепторов и понимание .

Устаревшая обработка

галламиновой триэтиодид Первоначально разработан для предотвращения мышечных сокращений во время хирургических процедур. Тем не менее, он больше не продается в Соединенных Штатах в соответствии с книгой FDA Orange .

Смотрите также

Ссылки

^ «Медицинский словарь Dorlands: нервно -мышечный блокирующий агент» . ^{[ Постоянная мертвая ссылка ]}
^ Jahromi, Behdad, Knezevic, Nebojsa & Nick Md, Phd. (2020). Нервно -мышечный мониторинг блоков у пациентов с омоложением лица: отчет о случаях. A & A Practice , 14 , E01334. DOS : 10,1213/xa.00,00,00,00,0,00,00,0,00,00,00,00,0,00,00,00,00,0,00,0 , 00,00,0,00,0,00,0,00,0,00,0,00,0,0,0,00,0,00,0,0,00,0,00,0 , 00,0,00,0,00,0,0,00,0,0,00,0,0,00,0,00,0,00, было)
^ Jahromi B, Knezevic NN (ноябрь 2020 г.). «Мониторинг нервно -мышечного блока у пациентов с омоложением лица: отчет о случаях». A & A Практика . 14 (13): E01334. doi : 10.1213/xaa.0000000000001334 . PMID 33148963 .
^ Blobner M, Frick CG, Stäuble RB, Feussner H, Schaller SJ, Unterbuchner C, et al. (Март 2015 г.). «Нервно -мышечная блокада улучшает хирургические условия (NISCO)». Хирургическая эндоскопия . 29 (3): 627–36. doi : 10.1007/s00464-014-3711-7 . PMID 25125097 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час Боуман WC (январь 2006 г.). «Нервно -мышечный блок» . Британский журнал фармакологии . 147 Suppl 1 (Suppl 1): S277 - S286. doi : 10.1038/sj.bjp.0706404 . PMC 1760749 . PMID 16402115 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Ли С (ноябрь 2001 г.). «Структура, конформация и действие нервно -мышечных блокирующих лекарств» . Британский журнал анестезии . 87 (5): 755–769. doi : 10.1093/bja/87.5.755 . PMID 11878528 .
^ Bufler J, Wilhelm R, Parnas H, Franke C, Dudel J (август 1996 г.). «Открытый канал и конкурентный блок эмбриональной формы никотинового рецептора миотрубок мыши с помощью (+)-тубокурарин» . Журнал физиологии . 495 (Pt 1) (Pt 1): 83–95. doi : 10.1113/jphysiol.1996.sp021575 . PMC 1160726 . PMID 8866353 .
^ Нервно мышечные+неэполяризация+агенты в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Рагхавендра Т (июль 2002 г.). «Нервно -мышечные блокирующие лекарства: открытие и развитие» . Журнал Королевского общества медицины . 95 (7): 363–367. doi : 10.1177/014107680209500713 . PMC 1279945 . PMID 12091515 .
^ Инада Е., Филбин Д.М., Мачадж В., Мосс Дж., Д'Амбра М.Н., Розоу С.Е. и др. (Ноябрь 1986). «Гистаминовые антагонисты и D-тубокурарин-индуцированная гипотония у пациентов с сердечной хирургической хирургией». Клиническая фармакология и терапия . 40 (5): 575–580. doi : 10.1038/clpt.1986.226 . PMID 2429800 . S2CID 34560426 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ostergaard D, Engbaek J, Viby-Mogensen J (1989). «Неблагоприятные реакции и взаимодействие нервно -мышечных блокирующих лекарств». Медицинская токсикология и неблагоприятный опыт лекарств . 4 (5): 351–368. doi : 10.1007/bf03259917 . PMID 2682131 . S2CID 34176853 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^Аб ^и ^{объявление} ^Но ^из ^в Renew JR, Naguib M, Brull S. «Клиническое использование нервно -мышечных блокирующих агентов в анестезии» . До настоящего времени . Получено 20 апреля 2020 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в ^v ^В Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 151. ISBN 978-0-443-07145-4 Полем OCLC 51622037 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k Katzung Bg (2011). Основная и клиническая фармакология (8 -е изд.). Lange Medical Books/McGraw-Hill. С. 446–461. ISBN 9780071179683 .
^ Нервно мышечные+деполяризация+агенты в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Flower, Rod, Rang, Humphrey P., Dale, Maureen M., Ritter, James M. (2007). Фармакология Rang & Dale . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон «Нервно -мышечное соединение | Структура, функция, краткое и клиническое» . Человеческая память . 2019-11-26 . Получено 2020-04-22 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Брунтон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л. (2006). «Гудман и Гилман - фармакологическая основа терапии». Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. С. 220–223. ISBN 0071624422 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Lee C, Jones T (май 2002). «Молекулярная конформационная взаимосвязь с конгенерами декаметония» . Британский журнал анестезии . 88 (5): 692–699. doi : 10.1093/bja/88.5.692 . PMID 12067008 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а Ли С (май 2003 г.). «Конформация, действие и механизм действия нервно -мышечных блокирующих мышечных релаксантов». Фармакология и терапия . 98 (2): 143–169. doi : 10.1016/s0163-7258 (03) 00030-5 . PMID 12725867 .
^ Spivak CE, Waters JA, Aronstam RS (июль 1989 г.). «Связывание семиригидных никотиновых агонистов с никотиновыми и мускариновыми рецепторами». Молекулярная фармакология . 36 (1): 177–184. PMID 2747625 .
^ Пиво У, Рейх Е (декабрь 1970 г.). «Структура и активность ацетилхолина». Природа . 228 (5275): 917–922. Bibcode : 1970natur.228..917b . doi : 10.1038/228917a0 . PMID 4921376 . S2CID 4177866 .
^ Caldwell JE, Szenohradszky J, Segredo V, Wright PM, McLoughlin C, Sharma ML, et al. (Сентябрь 1994). «Фармакодинамика и фармакокинетика метаболита 3-десацетилвекурония (ORG 7268) и его родительское соединение, VecuroNium у человеческих добровольцев». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (3): 1216–1222. PMID 7932174 .
^ Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG (февраль 1999 г.). «Молярная активность является прогностической скоростью начала нервно -мышечного блока для агентов промежуточной, короткой и ультраходной продолжительности» . Анестезиология . 90 (2): 425–431. doi : 10.1097/00000542-199902000-00016 . PMID 9952148 .
^ Donati F, Meistelman C (октябрь 1991 г.). «Кинетическая динамическая модель для объяснения взаимосвязи между высокой активностью и медленным временем начала для нервно-мышечных блокирующих лекарств». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 19 (5): 537–552. doi : 10.1007/bf01062962 . PMID 1783991 . S2CID 21373402 .
^ Paradelis AG, Triantaphyllidis C, Logaras G (1976). «Нервно -мышечная блокирующая активность аминогликозидных антибиотиков». Фармакология антибиотиков . п. 359. doi : 10.1007/978-1-4684-3123-0_51 . ISBN 978-1-4684-3125-4 .
^ thefreedictionary.com> Поезд с участием : Медицинский словарь Мосби, 8-е издание.
^ Странно С., Воган Л., Франклин С., Джонсон Дж. (Ноябрь 1997 г.). «Сравнение поезда и лучшей клинической оценки во время непрерывного паралича». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 156 (5): 1556–1561. doi : 10.1164/ajrccm.156.5.9701079 . PMID 9372675 .
^ Шортен Г.Д., Али Х.Х., Хороший Нг (февраль 1993 г.). Это Анестия 70 (2): 160–162. doi : 10.1093/bja/70.2.160 . PMID 8435259 .
^ Нагуиб М (март 2007 г.). «Sugammadex: еще один веха в клинической нервно -мышечной фармакологии» . Анестезия и анальгезия . 104 (3): 575–581. doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . PMID 17312211 .
^ Тейлор, П. (1990). Гудман и Гилман «Фармакологическая основа терапии» , 8 -е изд. Ag Gilman et al. (ред.). Нью -Йорк: Pergamon Press. п. 167 ISBN 0071052704 .
^ Бернард С (1857). "25 -й урок" . Уроки на влияние токсичных и лекарственных веществ (на французском языке). Париж: JB Baillière. стр. 369–80.
^ Недергаард ОА (апрель 2003 г.). «Кураре: летающая смерть» . Фармакология и токсикология . 92 (4): 154–155. doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . PMID 12753415 .
^ McKenzie AG (июнь 2000 г.). «Прелюдия к панкурониуму и векурониуму». Анестезия . 55 (6): 551–556. doi : 10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x . PMID 10866718 . S2CID 22476701 .

Внешние ссылки

Нервно мышечная+блокировка+агенты в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)

[urlDorlands_Medical_Dictionary:neuromuscular_blocking_agent-1] «Медицинский словарь Dorlands: нервно -мышечный блокирующий агент» . ^{[ Постоянная мертвая ссылка ]}

[2] Jahromi, Behdad, Knezevic, Nebojsa & Nick Md, Phd. (2020). Нервно -мышечный мониторинг блоков у пациентов с омоложением лица: отчет о случаях. A & A Practice , 14 , E01334. DOS : 10,1213/xa.00,00,00,00,0,00,00,0,00,00,00,00,0,00,00,00,00,0,00,0 , 00,00,0,00,0,00,0,00,0,00,0,00,0,0,0,00,0,00,0,0,00,0,00,0 , 00,0,00,0,00,0,0,00,0,0,00,0,0,00,0,00,0,00, было)

[3] Jahromi B, Knezevic NN (ноябрь 2020 г.). «Мониторинг нервно -мышечного блока у пациентов с омоложением лица: отчет о случаях». A & A Практика . 14 (13): E01334. doi : 10.1213/xaa.0000000000001334 . PMID 33148963 .

[4] Blobner M, Frick CG, Stäuble RB, Feussner H, Schaller SJ, Unterbuchner C, et al. (Март 2015 г.). «Нервно -мышечная блокада улучшает хирургические условия (NISCO)». Хирургическая эндоскопия . 29 (3): 627–36. doi : 10.1007/s00464-014-3711-7 . PMID 25125097 .

[Bowman_2006-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час Боуман WC (январь 2006 г.). «Нервно -мышечный блок» . Британский журнал фармакологии . 147 Suppl 1 (Suppl 1): S277 - S286. doi : 10.1038/sj.bjp.0706404 . PMC 1760749 . PMID 16402115 .

[Lee_2001-6] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Ли С (ноябрь 2001 г.). «Структура, конформация и действие нервно -мышечных блокирующих лекарств» . Британский журнал анестезии . 87 (5): 755–769. doi : 10.1093/bja/87.5.755 . PMID 11878528 .

[pmid8866353-7] Bufler J, Wilhelm R, Parnas H, Franke C, Dudel J (август 1996 г.). «Открытый канал и конкурентный блок эмбриональной формы никотинового рецептора миотрубок мыши с помощью (+)-тубокурарин» . Журнал физиологии . 495 (Pt 1) (Pt 1): 83–95. doi : 10.1113/jphysiol.1996.sp021575 . PMC 1160726 . PMID 8866353 .

[8] Нервно мышечные+неэполяризация+агенты в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)

[T._Raghavendra_2002-9] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Рагхавендра Т (июль 2002 г.). «Нервно -мышечные блокирующие лекарства: открытие и развитие» . Журнал Королевского общества медицины . 95 (7): 363–367. doi : 10.1177/014107680209500713 . PMC 1279945 . PMID 12091515 .

[pmid2429800-10] Инада Е., Филбин Д.М., Мачадж В., Мосс Дж., Д'Амбра М.Н., Розоу С.Е. и др. (Ноябрь 1986). «Гистаминовые антагонисты и D-тубокурарин-индуцированная гипотония у пациентов с сердечной хирургической хирургией». Клиническая фармакология и терапия . 40 (5): 575–580. doi : 10.1038/clpt.1986.226 . PMID 2429800 . S2CID 34560426 .

[pmid2682131-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Ostergaard D, Engbaek J, Viby-Mogensen J (1989). «Неблагоприятные реакции и взаимодействие нервно -мышечных блокирующих лекарств». Медицинская токсикология и неблагоприятный опыт лекарств . 4 (5): 351–368. doi : 10.1007/bf03259917 . PMID 2682131 . S2CID 34176853 .

[Uptodate-12] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^Аб ^и ^{объявление} ^Но ^из ^в Renew JR, Naguib M, Brull S. «Клиническое использование нервно -мышечных блокирующих агентов в анестезии» . До настоящего времени . Получено 20 апреля 2020 года .

[Rang151-13] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. ^{ведущий} ^с ^Т ^в ^v ^В Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 151. ISBN 978-0-443-07145-4 Полем OCLC 51622037 .

[book-14] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k Katzung Bg (2011). Основная и клиническая фармакология (8 -е изд.). Lange Medical Books/McGraw-Hill. С. 446–461. ISBN 9780071179683 .

[15] Нервно мышечные+деполяризация+агенты в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)

[Rang&Dale6th-16] Jump up to: ^а ^{беременный} Flower, Rod, Rang, Humphrey P., Dale, Maureen M., Ritter, James M. (2007). Фармакология Rang & Dale . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-06911-6 .

[:0-17] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон «Нервно -мышечное соединение | Структура, функция, краткое и клиническое» . Человеческая память . 2019-11-26 . Получено 2020-04-22 .

[L.L_Brunton,_J.S.Lazo,_K.L.Parker_2006-18] Jump up to: ^а ^{беременный} Брунтон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л. (2006). «Гудман и Гилман - фармакологическая основа терапии». Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. С. 220–223. ISBN 0071624422 .

[Lee,_C.Jones,_T.Jones_2002-19] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Lee C, Jones T (май 2002). «Молекулярная конформационная взаимосвязь с конгенерами декаметония» . Британский журнал анестезии . 88 (5): 692–699. doi : 10.1093/bja/88.5.692 . PMID 12067008 .

[Lee_2003-20] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а Ли С (май 2003 г.). «Конформация, действие и механизм действия нервно -мышечных блокирующих мышечных релаксантов». Фармакология и терапия . 98 (2): 143–169. doi : 10.1016/s0163-7258 (03) 00030-5 . PMID 12725867 .

[Spivak_1989-21] Spivak CE, Waters JA, Aronstam RS (июль 1989 г.). «Связывание семиригидных никотиновых агонистов с никотиновыми и мускариновыми рецепторами». Молекулярная фармакология . 36 (1): 177–184. PMID 2747625 .

[Beers_1970-22] Пиво У, Рейх Е (декабрь 1970 г.). «Структура и активность ацетилхолина». Природа . 228 (5275): 917–922. Bibcode : 1970natur.228..917b . doi : 10.1038/228917a0 . PMID 4921376 . S2CID 4177866 .

[Caldwell_1994-23] Caldwell JE, Szenohradszky J, Segredo V, Wright PM, McLoughlin C, Sharma ML, et al. (Сентябрь 1994). «Фармакодинамика и фармакокинетика метаболита 3-десацетилвекурония (ORG 7268) и его родительское соединение, VecuroNium у человеческих добровольцев». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (3): 1216–1222. PMID 7932174 .

[Kopman_1999-24] Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG (февраль 1999 г.). «Молярная активность является прогностической скоростью начала нервно -мышечного блока для агентов промежуточной, короткой и ультраходной продолжительности» . Анестезиология . 90 (2): 425–431. doi : 10.1097/00000542-199902000-00016 . PMID 9952148 .

[Donati_2005-25] Donati F, Meistelman C (октябрь 1991 г.). «Кинетическая динамическая модель для объяснения взаимосвязи между высокой активностью и медленным временем начала для нервно-мышечных блокирующих лекарств». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 19 (5): 537–552. doi : 10.1007/bf01062962 . PMID 1783991 . S2CID 21373402 .

[26] Paradelis AG, Triantaphyllidis C, Logaras G (1976). «Нервно -мышечная блокирующая активность аминогликозидных антибиотиков». Фармакология антибиотиков . п. 359. doi : 10.1007/978-1-4684-3123-0_51 . ISBN 978-1-4684-3125-4 .

[27] thefreedictionary.com> Поезд с участием : Медицинский словарь Мосби, 8-е издание.

[28] Странно С., Воган Л., Франклин С., Джонсон Дж. (Ноябрь 1997 г.). «Сравнение поезда и лучшей клинической оценки во время непрерывного паралича». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 156 (5): 1556–1561. doi : 10.1164/ajrccm.156.5.9701079 . PMID 9372675 .

[29] Шортен Г.Д., Али Х.Х., Хороший Нг (февраль 1993 г.). Это Анестия 70 (2): 160–162. doi : 10.1093/bja/70.2.160 . PMID 8435259 .

[30] Нагуиб М (март 2007 г.). «Sugammadex: еще один веха в клинической нервно -мышечной фармакологии» . Анестезия и анальгезия . 104 (3): 575–581. doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . PMID 17312211 .

[31] Тейлор, П. (1990). Гудман и Гилман «Фармакологическая основа терапии» , 8 -е изд. Ag Gilman et al. (ред.). Нью -Йорк: Pergamon Press. п. 167 ISBN 0071052704 .

[32] Бернард С (1857). "25 -й урок" . Уроки на влияние токсичных и лекарственных веществ (на французском языке). Париж: JB Baillière. стр. 369–80.

[O.A.Nedergard_2003-33] Недергаард ОА (апрель 2003 г.). «Кураре: летающая смерть» . Фармакология и токсикология . 92 (4): 154–155. doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . PMID 12753415 .

[A._G._McKenzie_2000-34] McKenzie AG (июнь 2000 г.). «Прелюдия к панкурониуму и векурониуму». Анестезия . 55 (6): 551–556. doi : 10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x . PMID 10866718 . S2CID 22476701 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]