Jump to content

Ингибитор обратного захвата серотонин -норепинефрина

Ингибитор обратного захвата серотонин -норепинефрина
Класс наркотиков
Дулоксетин , пример SNRI.
Идентификаторы класса
Синонимы Селективный ингибитор обратного захвата серотонина -арорадреналина; Снари
Использовать Депрессия ; Беспокойство ; Боль ; Ожирение ; Симптомы менопаузы
Биологическая цель Серотонин транспортер ; Норпинефрин транспортер
Внешние ссылки
Сетка D000068760
Юридический статус
Техническое

Ингибиторы обратного захвата серотонин -норепинефрина ( SNRIS ) представляют собой класс антидепрессантных препаратов, используемых для лечения основного депрессивного расстройства (MDD), тревожных расстройств , социальной фобии, хронической невропатической боли , синдрома фибромиалгии (FMS) и менопаузла . Не по назначению использование включает в себя лечение расстройства гиперактивности с дефицитом внимания (СДВГ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и мигрени . профилактику [ 1 ] SNRI являются ингибиторами обратного захвата моноамином ; частности, они ингибируют обратное захват серотонина В и норэпинефрина . эти нейротрансмиттеры Считается, что играют важную роль в регуляции настроения. SNRIS можно сравнить с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норэпинефрина (NRI), которые действуют на отдельные нейротрансмиттеры.

Человеческий транспортер серотонина (SERT) и норадреналиновый транспортер (NAT) представляют собой белки переноса мембраны , которые ответственны за обращение серотонина и норадреналина из синаптической расщелины обратно в терминал пресинаптического нерва. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина может дать преимущества по сравнению с другими антидепрессантными препаратами путем лечения более широкого диапазона симптомов. [ 2 ] Они могут быть особенно полезны при сопутствующей хронической или невропатической боли . [ 3 ]

SNRIS, наряду с SSRI и NRI, являются антидепрессантами второго поколения . С момента их введения в конце 1980-х годов антидепрессанты второго поколения в значительной степени заменили антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (TCA) и ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), в качестве препаратов, выбранных для лечения MDD из-за их улучшения. и профиль безопасности. [ 4 ]

Лекарства

[ редактировать ]
Временная шкала-SNRIS-2010
Временная шкала утвержденного SNRIS.

В Соединенных Штатах есть восемь одобренных FDA SNRIS, причем венлафаксин является первым препаратом, который будет разработан в 1993 году, а левомилнаципран является последним препаратом, который будет разработан в 2013 году. Препараты варьируются в зависимости от их другого медицинского использования, химической структуры, неблагоприятных последствий и последствий. эффективность. [ 5 ]

Медикамент Торговая марка Показания FDA Год утверждения Химическая структура Примечания
Десвенлафаксин [ 6 ] Пристик

Хедесла (ы)

  • Основное депрессивное расстройство [ 7 ]
2007
Активный метаболит венлафаксина. Считается, что он работает аналогичным образом, хотя некоторые данные свидетельствуют о более низких показателях ответа по сравнению с венлафаксином и дулоксетином. Он был введен Уайет в мае 2008 года, а затем был третьим утвержденным SNRI. [ 7 ]
Дулоксетин [ 8 ] Кимбалта

Иренка

2004
Дулоксетин
Duloxetine
Одобрено для лечения депрессии и невропатической боли в августе 2004 года. Дулоксетин противопоказан пациентам с употреблением тяжелого алкоголя или хроническим заболеванием печени, поскольку дулоксетин может увеличить уровни определенных ферментов печени, которые могут привести к острым гепатиту или другим заболеваниям при определенных рисках риска риска, подверженного риску риска, риску Пациенты. Риск повреждения печени, по -видимому, представляется только для пациентов, уже подверженных риску, в отличие от антифазодона антидепрессантом , который, хотя и редко, может спонтанно вызвать печеночную недостаточность у здоровых пациентов. [ 12 ] Дулоксетин также одобрен при крупном депрессивном расстройстве (MDD), генерализованном тревожном заболевании (GAD), диабетической невропатии, хронической мышечной боли, включая хроническую боль остеоартрита и хроническую боль в пояснице . [ 10 ] Дулоксетин также подвергается метаболизму печени и, как было показано, вызывает ингибирование фермента цитохрома P450 печени CYP 2D6 . [ 13 ] Следует соблюдать осторожность при принятии дулоксетина с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP 2D6, так как это может ускорить потенциальное взаимодействие лекарственного средства. [ 13 ]
Левильнаципран Фетцима
  • Основное депрессивное расстройство
2013
Левильнаципран
Levomilnacipran
Левотирующий . изомер Милнаципрана Работая на лечение депрессии в Соединенных Штатах и ​​Канаде, она была одобрена FDA для лечения MDD в июле 2013 года.
Милнаципран Ixel
Савелла
Вождение
  • Фибромиалгия
  • Основное депрессивное расстройство [ 14 ]
1996
Милнаципран
Milnacipran
Показано, что он значительно эффективен при лечении депрессии и фибромиалгии. [ 14 ] Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило Милнаципран для лечения фибромиалгии в Соединенных Штатах в январе 2009 года, однако он не одобрен для депрессии в этой стране. [ Цитация необходима ] Милнаципран был коммерчески доступен в Европе и Азии в течение нескольких лет. [ Цитация необходима ] Впервые он был представлен во Франции в 1996 году. [ Цитация необходима ]
Swibtramine Меридия 1997
SNRI, который вместо того, чтобы разрабатывать для лечения депрессии, широко продавался в качестве подавления аппетита для целей похудения . Swibtramine был первым препаратом для лечения ожирения, который был утвержден за 30 лет. [ 16 ] Он был связан с увеличением сердечно -сосудистых событий и инсультов и был отозван с рынка в нескольких странах и регионах, включая Соединенные Штаты в 2010 году. [ 17 ]
Трамадол Ультрам
  • Острая и хроническая боль
1977
Двойной слабый опиоидный и SNRI. Он был одобрен FDA в 1995 году, хотя он продавался в Германии с 1977 года. Препарат используется для лечения острой и хронической боли. Это показало эффективность при лечении фибромиалгии, хотя для этой цели она не одобрена. Препарат также рассматривается как антидепрессант и для лечения невропатической боли. Это связано с химической структурой с венлафаксином. Из -за того, что он является опиоидом, существует риск злоупотребления и зависимости, но он имеет меньший потенциал злоупотребления, дыхательную депрессию и запор по сравнению с другими опиоидами (гидрокодон, оксикодон и т. Д.). [ 18 ]
Венлафаксин ЭФФЕКСОР
  • Основное депрессивное расстройство
  • Генерализованное тревожное расстройство
  • Социальное тревожное расстройство
  • Паническое расстройство
  • Хронические боли синдромы [ 19 ]
  • Вазомоторные симптомы менопаузы (горячие вспышки) [ 20 ]
1994
Первый и наиболее часто используемый SNRI. Он был введен Уайет в 1994 году. Влияние венлафаксина обратного захвата зависит от дозы. При низких дозах (<150 мг/день) он действует только на серотонинергическую передачу. В умеренных дозах (> 150 мг/день) он действует на серотонинергические и норадренергические системы, тогда как в высоких дозах (> 300 мг/день) это также влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию. [ 21 ] В небольших дозах также было показано, что венлафаксин эффективен при лечении вазомоторных симптомов (горячие вспышки и ночные поты) менопаузы и может быть столь же эффективной, как и заместительная гормональная терапия (HRT). [ 20 ]

В 1952 году было обнаружено, что ипрониазид , антимикобактериальный агент, обладает психоактивными свойствами, исследуется как возможное лечение туберкулеза . Исследователи отметили, что пациенты, получающие ипрониазид, стали веселыми, более оптимистичными и более физически активными. Вскоре после его развития ипронеазид и связанные с ними были показаны замедленные ферментативные расщепления серотонина, дофамина и норэпинефрина посредством ингибирования фермента моноаминоксидазы . По этой причине этот класс лекарств стал известен как ингибиторы моноаминоксидазы или маои. В течение этого времени также было исследовано развитие различных различных антидепрессантов. Имипрамин стал первым клинически полезным трициклическим антидепрессантом (TCA). Было обнаружено, что имипрамин влияет на многочисленные нейротрансмиттерные системы и блокирует обратный захват норэпинефрина и серотонина из синапса , что повышает уровни этих нейротрансмиттеров. Использование MAOI и TCA дало значительные успехи в лечении депрессии , но их использование было ограничено неприятными Побочные эффекты и значительные проблемы безопасности и токсичности . [ 22 ]

В течение 1960 -х и 1970 -х годов гипотеза катехоламинов об эмоциях и ее связь с депрессией представляла широкий интерес и что снижение уровней определенных нейротрансмиттеров, таких как норэпинефрин, серотонин и дофамин, могут играть роль в патогенезе депрессии. Это привело к развитию флуоксетина , первого SSRI. Улучшенный профиль безопасности и переносимости СИОЗС у пациентов с МДД по сравнению с TCAS и MAOI, представлял собой еще один важный прогресс в лечении депрессии. [ 22 ]

С конца 1980 -х годов СИОЗС доминировали на рынке антидепрессантов. Сегодня повышается интерес к антидепрессантным препаратам с более широкими механизмами действия , которые могут обеспечить улучшение эффективности и переносимости. В 1993 году был введен новый препарат на рынке США под названием Venlafaxine , ингибитора обратного захвата серотонина -норепинефрина. [ 19 ] Венлафаксин был первым соединением, описанным в новом классе антидепрессивных веществ, называемых фенилэтиламинами . Эти вещества не связаны с TCA и другими SSRI. Венлафаксин блокирует обращение нейронов серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамин в центральной нервной системе . В отличие от нескольких других антидепрессантных препаратов, венлафаксин может вызвать быстрое начало действия, главным образом из -за последующего ингибирования обратного захвата норэпинефрина. [ 23 ] См. Сроки на рисунке 1.

Временная шкала
График развития антидепрессантных агентов.

Механизм действия

[ редактировать ]

Моноамины связаны с патофизиологией депрессии. Симптомы могут возникнуть, потому что концентрации нейротрансмиттеров, таких как норэпинефрин и серотонин, недостаточны, что приводит к изменениям в последующем течении. [ 9 ] [ 24 ] Лекарства от депрессии влияют на передачу серотонина, норэпинефрина и дофамина. [ 9 ] Старые и менее селективные антидепрессанты, такие как TCAS и MAOI, ингибируют обратное захват или метаболизм норэпинефрина и серотонина в мозге, что приводит к более высоким концентрациям нейротрансмиттеров. [ 24 ] Антидепрессанты, которые имеют двойные механизмы действия, ингибируют обращение как серотонина, так и норэпинефрина и, в некоторых случаях, ингибируют с слабым эффектом обратное захват дофамина. [ 9 ] Антидепрессанты влияют на различные нейрональные рецепторы, такие как мускариновые холинергические, α 1 -и α 2 -адренергические, H 1 -гистаминергические и натриевые каналы в сердечной мышце , что приводит к снижению сердечной проводимости и кардиозотоксичности , особенно с TCAS, и в меньшей степени с претензием с SSRIS. [ 25 ] Селективность антидепрессантных агентов основана на нейротрансмиттерах, которые, как считается, влияют на симптомы депрессии. [ 26 ] Препараты, которые избирательно блокируют обратное захват серотонина и норэпинефрина, эффективно лечат депрессию и лучше переносятся, чем TCAS. TCA оказывают всестороннее влияние на различные рецепторы нейротрансмиттеров, что приводит к отсутствию переносимости и повышению риска токсичности. [ 27 ]

Трициклические антидепрессанты

[ редактировать ]
Ингибирование белка транспорта обратного захвата приводит к увеличению концентрации серотонина и норэпинефрина в синаптических расщелинах, что приводит к улучшению симптомов депрессии.

TCA были первыми лекарствами, которые имели двойной механизм действия. Механизм действия трициклических вторичных антидепрессантов амина только частично понят. TCA оказывают двойное ингибирование на транспортеры обратного захвата норэпинефрина и транспортеры обратного захвата серотонина. Повышенные концентрации норэпинефрина и серотонина получают путем ингибирования оба этих белка -транспортеров. TCA имеют значительно больше сродства к белкам обратного захвата норэпинефрина, чем SSRI. Это из -за образования вторичных метаболитов амина TCA. [ 28 ] [ 29 ]

Кроме того, TCA взаимодействуют с адренергическими рецепторами . Это взаимодействие, по -видимому, имеет решающее значение для повышения доступности норэпинефрина в или вблизи синаптических расщелиний. Действия имипраминоподобных трициклических антидепрессантов имеют сложные вторичные адаптации к их первоначальным и устойчивым действиям в качестве ингибиторов транспорта норэпинефрина и переменной блокады транспорта серотонина.

Норепинефрин взаимодействует с постсинаптическими подтипами α и β -адренергическими рецепторами и пресинаптическими α 2 авторецепторами. Рецепторы α 2 включают пресинаптические авторецепторы , которые ограничивают нейрофизиологическую активность норадренергических нейронов в центральной нервной системе . Образование норэпинефрина снижается ауторецепторами посредством ограничивающей скорости ферментного тирозин -гидроксилазы , эффекта, опосредованного снижением AMP -опосредованного фосфорилирования -активации фермента циклического . [ 29 ] Рецепторы α 2 также вызывают снижение внутриклеточной циклической экспрессии AMP, что приводит к релаксации гладких мышц или снижению секреции. [ 30 ]

TCAS активирует механизм отрицательной обратной связи благодаря их влиянию на пресинаптические рецепторы. Одним из вероятных объяснений влияния на снижение высвобождения нейротрансмиттера является то, что, как активируется рецепторы, происходит ингибирование высвобождения нейротрансмиттера (включая подавление управляемого напряжением CA 2+ токи и активация G-белкового рецептора, управляемого K + токи). Повторное воздействие агентов с этим типом механизма приводит к ингибированию высвобождения нейротрансмиттера, но повторное введение TCA, наконец, приводит к снижению ответов рецепторами α 2 . Десенсибилизация этих ответов может быть связана с повышенным воздействием эндогенного норэпинефрина или из -за длительного занятия механизмов транспорта норэпинефрина (посредством аллостерического эффекта). Адаптация позволяет пресинаптическому синтезу и секреции норэпинефрина возвращаться или даже превышать нормальные уровни норэпинефрина в синаптических расщелинах. В целом, ингибирование обратного захвата норэпинефрина, индуцированного TCAS, приводит к снижению частоты сжигания нейронов (опосредованного через α 2 ауторецепторов), метаболической активности и высвобождения нейротрансмиттеров. [ 29 ]

TCAS не блокируют транспорт дофамина непосредственно, но могут облегчить дофаминергические эффекты косвенно, ингибируя транспорт дофамина в норадренергические терминалы коры головного мозга . [ 29 ] Поскольку они влияют на столько разных рецепторов, TCA имеют побочные эффекты, плохую переносимость и повышенный риск токсичности. [ 27 ]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

[ редактировать ]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) избирательно ингибируют обратное захват серотонина и являются широко используемой группой антидепрессантов. [ 31 ] С повышенной селективностью рецепторов по сравнению с TCAS нежелательно, как плохая переносимость. [ 29 ] Серотонин синтезируется из аминокислоты, называемой L -триптофан . Активная транспортная система регулирует поглощение триптофана через барьер крови -брена . Серотонинергические пути классифицируются по двум основным способам в мозге: восходящие проекции из медиального и дорсального рафе и нисходящие проекции из каудального рафе в спинной мозг .

Селективное норпинефрин ингибиторы обратного захвата

[ редактировать ]

Норадренергические нейроны расположены в двух основных регионах мозга. Эти регионы являются локусом Coeruleus и боковым сегментарным . При введении SNRIS активность нейронов в области локуса Coeruleus индуцируется из -за повышенной концентрации норэпинефрина в синаптической расщелине. Это приводит к активации α 2 адренергических рецепторов , [ 24 ] Как обсуждалось ранее .

Анализы показали, что SNRI имеют незначительную склонность к MACH , α 1 и α 2 или H 1 рецепторам . [ 26 ]

Двойной серотонин и норэпинефрин ингибиторы обратного захвата

[ редактировать ]

Агенты с двойным серотонином и норэпинефрином обратного захвата (SNRIS) иногда называют не трициклическим серотонином и ингибиторами обратного захвата норэпинефрина. Клинические исследования показывают, что соединения, которые увеличивают концентрацию в синаптической расщелине как норэпинефрина, так и серотонина, являются более успешными, чем отдельные действующие агенты при лечении депрессии, но данные не являются окончательными, являются ли SNRI более эффективными вариантами лечения по сравнению с SSRI для депрессии. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Не трициклические SNRIS имеют несколько важных различий, основанных на фармакокинетике, метаболизме для активных метаболитов, ингибировании изоформ CYP , влиянии взаимодействия лекарственных препаратов и полураспада нетрициклических SNRI. [ 28 ] [ 35 ]

Комбинация механизмов действия в одном активном агенте является важным развитием в психофармакологии . [ 35 ]

Структурные отношения активности

[ редактировать ]

Арилоксипропанаминовый каркас

[ редактировать ]

Несколько ингибиторов обратного захвата содержат арилоксипропанаминовый каркас. Этот структурный мотив имеет потенциал для связывания с высокой аффинностью с биогенным транспортом амина. [ 35 ] Препараты, содержащие арилоксипропанаминовый каркас, имеют профиль селективности для транспортеров норэпинефрина и серотонина, который зависит от паттерны замещения арилокси кольца. Селективные NRI содержат заместитель в 2 -дюймовом положении арилокси кольца, но SSRI содержат заместитель в 4 -дюймовом положении арилокси кольца. Атотоксетин, низоксетин и рефлектин имеют группу замещения в 2 -дюймовом положении и являются селективными NRI, в то время как соединения, которые имеют группу замещения в положении 4 '(например, флуоксетин и пароксетин ), являются SSRIS. Дулоксетин содержит фенильную группу , слитую в 2 'и 3' позициях, поэтому он обладает двойным селективным ингибирующим эффектом обратного захвата норэпинефрина и серотонином и имеет сходные потенции для обоих переносчиков. [ 36 ] Природа ароматического заместителя также оказывает значительное влияние на активность и селективность соединений в качестве ингибиторов серотонина или норэпинефриновых транспортеров. [ 35 ]

Арилоксипропанаминовый каркас
Арилоксипропанаминовый каркас и агенты, содержащие его.

Циклоалканол этиламиновый каркас

[ редактировать ]

Венлафаксин и десвенлафаксин содержат каркас циклоалканола этиламина. Увеличение электронно-гибковой природы ароматического кольца обеспечивает более мощный ингибирующий эффект поглощения норэпинефрина и улучшает селективность для норэпинефрина над транспортером серотонина. [ 36 ] Были протестированы эффекты хлор, метокси и трифторметиловых заместителей в ароматическом кольце циклоалканолового каркаса. Результаты показали, что самый сильный электронный обмена М -трифторметил -аналогом проявлял наиболее мощный ингибирующий эффект норэпинефрина и наиболее селективность по сравнению с поглощением серотонина. [ 36 ] WY-46824 , пиперазинсодержащий производное, показало ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина . Дальнейший синтез и тестирование идентифицировали Way-256805, мощный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, который демонстрировал превосходную селективность и был эффективен на животных моделях депрессии, боли и терморегуляторной дисфункции. [ 37 ]

Циклоалканол этиламиновый каркас
Циклоалканол этиламиновый каркас и агенты, содержащие его.

Милнаципран

[ редактировать ]
Структура Милнаципрана.

Милнаципран структурно отличается от других SNRI. [ 28 ] Структурная активность взаимосвязь производных милнаципранов на уровне транспортера по -прежнему в значительной степени неясна и основана на эффективности in vivo, о которой сообщалось в 1987 году. N -метилирование милнаципрана в заместительной группе R R 4 и р 5 снижает активность норэпинефрина и серотонина. [ 38 ] Исследования по разным вторичным амидам в группах замены r 6 и р 7 показали, что π -электроны играют важную роль во взаимодействии между транспортерами и лигандами. Фенильная группа в заместителе R 6 показал влияние на переносчики норэпинефрина. Заместительные группы в R 6 и р 7 С аллильной двойной связью показала значительное улучшение влияния как на переносчики норэпинефрина, так и на серотонина. [ 38 ] Исследования показывают, что введение 2-метильной группы в заместителе R 3 Потенция в транспортерах норепинефрина и серотонина почти отменена. Метильные группы в заместительных группах r 1 и р 2 Также отмените потенцию в переносчиках норэпинефрина и серотонина. Исследователи обнаружили, что замена одной из этильных групп Милнаципрана аллильским фрагментом увеличивает эффективность норэпинефрина. [ 39 ] Фармакофор . производных Милнаципранов до сих пор в значительной степени неясен [ 38 ]

Конформация Милнаципрана является важной частью его фармакофора. Изменение стереохимии влияет на концентрацию норэпинефрина и серотонина. Милнаципран продается как расическая смесь . Эффекты Милнаципрана находятся в (1 с , 2 r ) -зомер , и замена фенильной группы в (1 с , 2 r )-изомер оказывает негативное влияние на концентрацию норэпинефрина. [ 39 ] Милнаципран имеет низкую молекулярную массу и низкую липофильность . Из-за этих свойств Милнаципран демонстрирует почти идеальную фармакокинетику у людей, таких как высокая биодоступность , низкая изменчивость между субъектами, ограниченное взаимодействие ферментов печени , умеренное распределение тканей и достаточно длинный период полураспада. Считается , что отсутствие нехватки взаимодействия лекарственных средств с помощью лекарственных средств с помощью ферментов цитохрома P450 является привлекательной особенностью, потому что многие препараты центральной нервной системы очень липофильные и в основном исключены ферментами печени. [ 39 ]

Будущее развитие структурных отношений активности

[ редактировать ]

Применение арилоксипропанаминового каркаса создало ряд мощных маои. [ 40 ] Перед развитием дулоксетина исследование взаимоотношений активности структуры арилоксипропанамина привело к идентификации флуоксетина и атосмоксетина. Тот же мотив можно найти в ребилере, где он ограничен в системе морфолинового кольца. Были проведены некоторые исследования, где кислород в ребисетине заменяется серой с получением арилтиометилового морфолина. Некоторые из производных арилтиометил морфолина поддерживают сильные уровни ингибирования обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина находится в различных энантиомерах для каркаса арилтиометил морфолинового каркаса. [ 41 ] Возможные кандидаты на лекарство с двойным серотонином и норэпинефрин-ингибирующей активностью, ингибирующей захватывающей активности также были получены из матриц пиперазина, 3-амино-пирролидина и бензиламина. [ 42 ]

Клинические испытания

[ редактировать ]

Депрессия

[ редактировать ]

Несколько исследований показали, что антидепрессантные препараты, которые объединили серотонинергическую и норадренергическую активность, как правило, более эффективны, чем СИОЗС, которые сами по себе действуют при обратном захвате серотонина. Серотонинергические норадренергические антидепрессантные препараты могут иметь скромное преимущество эффективности по сравнению с СИОЗС при лечении основного депрессивного расстройства (MDD), [ 43 ] но немного менее хорошо переносится. [ 44 ] Необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных различий в эффективности в специфических субпопуляциях MDD или для специфических симптомов MDD, между этими классами антидепрессантов.

Анальгетик

[ редактировать ]

Данные клинических испытаний показали, что SNRIS может иметь свойства обезболивания. Хотя восприятие и передача боли в центральной нервной системе не были полностью выяснены, обширные данные подтверждают роль серотонина и норэпинефрина в модуляции боли. Результаты клинических испытаний у людей показали, что эти антидепрессанты могут помочь уменьшить боль и функциональные нарушения в центральной и невропатической болевой заболеваниях. Это свойство SNRI может использоваться для снижения доз других лекарств от обезболивания и снижения частоты безопасности, ограниченной эффективности и проблем с переносимостью. [ 45 ] Данные клинических исследований показали у пациентов с GAD, что SNRI Дулоксетин значительно более эффективен, чем плацебо, в уменьшении связанных с болью симптомов GAD после кратковременного и долгосрочного лечения. Тем не менее, результаты показали, что такие симптомы физической боли повторяются в ситуациях рецидивов, что указывает на необходимость постоянного лечения у пациентов с ГАД и одновременно болезненными физическими симптомами. [ 46 ]

Показания

[ редактировать ]

SNRI были протестированы на лечение следующих состояний:

Фармакология

[ редактировать ]

Маршрут администрирования

[ редактировать ]

SNRI доставляются перорально, обычно в виде капсул или таблеток. Рекомендуется взять SNRIS утром с завтраком, что не влияет на уровень лекарств, но может помочь с определенными побочными эффектами. [ 48 ] Норэпинефрин обладает активирующими эффектами в организме и, следовательно, может вызвать бессонницу у некоторых пациентов, если его принять перед сном. [ 49 ] SNRIS также может вызвать тошноту, которая обычно является мягкой и уходит в течение нескольких недель после лечения, но принятие лекарств с помощью пищи может помочь облегчить это. [ 50 ]

Способ действия

[ редактировать ]

Считалось, что условие, для которого в основном показаны SNRIS, основное депрессивное расстройство, в основном вызвано снижением уровня серотонина и норэпинефрина в синаптической расщелине, вызывая неустойчивую передачу сигналов. Эта теория, однако, была опровергнута. [ 51 ] Основываясь на моноаминовой гипотезе депрессии, которая утверждает, что снижение концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров приводит к депрессивным симптомам, были определены следующие отношения: «Норпинефрин может быть связан с настороженностью и энергией, а также с тревогой, вниманием и интересом к жизни; из] серотонина к беспокойству, навязчиям и принуждениям; [ 52 ] SNRIS работает, ингибируя нейротрансмиттеров обратное захват серотонина и норэпинефрина. Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций серотонина и норэпинефрина и, следовательно, увеличению нейротрансмиссии . Большинство SNRI, включая венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин, в несколько раз более селективны для серотонина по сравнению с норэпинефрином, в то время как Милнаципран в три раза более селективен для норэпинефрина, чем серотонин. Считается, что повышение уровня норэпинефрина необходимо для того, чтобы антидепрессант был эффективным против невропатической боли , свойство, разделяющее более старые трициклические антидепрессанты (TCA), но не с SSRI. [ 53 ]

Недавние исследования показали, что депрессия может быть связана с увеличением воспалительной реакции, [ 54 ] Таким образом, были предприняты попытки найти дополнительный механизм для SNRI. Исследования показали, что SNRIS, а также SSRIS оказывают значительное противовоспалительное действие на микроглию [ 55 ] В дополнение к их влиянию на уровни серотонина и норэпинефрина. Таким образом, возможно, что существует дополнительный механизм этих препаратов, которые действуют в сочетании с ранее понятным механизмом. Смысл этих результатов предполагает использование SNRI в качестве потенциальных противовоспалительных средств после травмы головного мозга или любого другого заболевания, где является проблемой отек мозга. Однако, независимо от механизма, эффективность этих препаратов при лечении заболеваний, для которых они были указаны, была доказана как клинически, так и на практике. [ Неправильный синтез? ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Большая часть SNRIS функционирует наряду с первичными метаболитами и вторичными метаболитами, чтобы ингибировать обратный захват серотонина, норепинеферина и предельные количества дофамина. Например, венлафаксин работает вместе со своим первичным метаболитом O -дезметилвенлафаксином, чтобы сильно ингибировать обратный захват серотонина и норэпинефрина в мозге. Данные также свидетельствуют о том, что дофамин и норэпинефрин ведут себя совместно транспортирующим образом из-за инактивации дофамина обратным захватом норэпинефрина в лобной коре , площади мозга, в основном отсутствующей в транспортерах допамина. Этот эффект SNRIS приводит к увеличению нейротрансмиссии дофамина, в дополнение к увеличению активности серотонина и норэпинефрина. [ 56 ] Кроме того, поскольку SNRI чрезвычайно селективны, они не оказывают измеримого воздействия на другие непреднамеренные рецепторы, в отличие от ингибирования моноаминоксидазы . [ 57 ] Фармацевтические тесты определили, что использование как SNRIS, так и SSRIS может генерировать значительное противовоспалительное действие на микроглию . [ 55 ] [ 15 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 10 ] [ 60 ]

Профили деятельности

[ редактировать ]
SNRIS на человеческом SERT и NET [ 61 ] [ 62 ] [ 6 ] [ 63 ]
Сложный ЖЕСТКИЙ СЕТЬ ~ Соотношение
( 5-HT : что )
K я IC 50 K я IC 50
Венлафаксин 7.8 145 1,920 1420 9.8:1
Десвенлафаксин 40.2 47.3 558.4 531.3 11.2:1
Дулоксетин 0.07 3.7 1.17 20 5.4:1
Атомоксетин 87 [ 62 ] 5.4 [ 62 ] 0.06:1 (= 1:16)
Милнаципран 8.44 151 22 68 0.45:1 (= 1:2.2)
Левильнаципран 11.2 19.0 92.2 10.5 0.55:1 (= 1:1.8)
Все значения K I и IC 50 - NM . Соотношение -HT / NE 5
на основе значений IC 50 для SERT и NET . [ 61 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Жизненный период венлафаксина составляет около 5 часов, а при дозировке один раз в день концентрация устойчивой состояния достигается примерно через 3 дня, хотя его активный метаболитный десвенлафаксин длится дольше. [ 59 ] Период полураспада десвенлафаксина составляет около 11 часов, а устойчивые концентрации достигаются через 4-5 дней. [ 58 ] Период полураспада дулоксетина составляет около 12 часов (диапазон: 8–17 часов), и устойчивое состояние достигается примерно через 3 дня. [ 10 ] Милнаципран имеет период полураспада от 6 до 8 часов, а устойчивые уровни достигаются в течение 36-48 часов. [ 60 ]

Противопоказания

[ редактировать ]

SNRIS противопоказаны у пациентов, принимающих Маои в течение последних двух недель из-за повышенного риска синдрома серотонина , который может быть опасным для жизни. [ 64 ] Другие лекарства и вещества, которых следует избегать из-за повышенного риска синдрома серотонина в сочетании с SNRI, включают в себя: другие антидепрессанты , антиконвульсировщики , анальгетики , противорвотные препараты , анти-мигрени , метиленовый синий , Linezolid , Lithium , St. Хорт Джона , экстаз и ЛСД . [ 64 ] Признаки и симптомы синдрома серотонина включают в себя: гипертермию, жесткость, миоклонус , вегетативную нестабильность с колеблющимися жизненными признаками и изменения психического состояния, которые включают в себя чрезвычайное возбуждение до делирия и COMA. [ 10 ]

Из-за воздействия повышенного уровня норэпинефрина и, следовательно, более высокой норадренергической активности, предшествующая гипертония должна контролироваться до лечения с помощью SNRIS, а артериальное давление периодически контролируется на протяжении всего лечения. [ 65 ] Дулоксетин также был связан с случаями печеночной недостаточности и не должен назначаться пациентам с хроническим употреблением алкоголя или заболеванием печени. Исследования показали, что дулоксетин может увеличивать тесты функции печени в три раза выше их верхнего нормального предела. [ 66 ] Пациенты с коронарной болезнью артерий должны предостерегать использование SNRI. [ 67 ] Кроме того, из -за некоторых действий SNRIS на ожирение пациентам с серьезными расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия или булимия, не должны назначать SNRIS. [ 15 ] Дулоксетин и Милнаципран также противопоказаны у пациентов с неконтролируемой узкоугольной глаукомой, так как было показано, что они увеличивают частоту мидиаза . [ 10 ] [ 60 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Поскольку SNRIS и SSRI действуют аналогично повышению уровня серотонина, они имеют много побочных эффектов, хотя и в различной степени. Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту/рвоту, потоотделение, потерю аппетита, головокружение, головную боль, увеличение самоубийственных мыслей и сексуальную дисфункцию. [ 68 ] Повышение уровня норэпинефрина может иногда вызывать тревогу, слегка повышенный импульс и повышенное кровяное давление. Однако, селективные антидепрессанты норэпинефрина, такие как повторно и дезипрамин, успешно лечили тревожные расстройства. [ 69 ] Люди, подверженные риску гипертонии и болезни сердца, должны следить за своим артериальным давлением. [ 15 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 10 ] [ 60 ]

Сексуальная дисфункция

[ редактировать ]

SNRIS, аналогично SSRI, может вызвать несколько типов сексуальной дисфункции, таких как эректильная дисфункция, снижение либидо, сексуальная анхетония и аноргазма . [ 10 ] [ 59 ] [ 70 ] Двумя общими сексуальными побочными эффектами являются снижение интереса к полу (либидо) и трудности с достижением кульминации ( аноргазма ), которые обычно несколько более мягкие с SNRIS по сравнению со СИОЗС. [ 71 ] Для лечения сексуальной дисфункции исследования показали, что переход или увеличение с бупропионом или добавление ингибитора PDE5 имеет снижение симптомов сексуальной дисфункции. [ 72 ] Исследования показали, что ингибиторы PDE5, такие как силденафил (виагра), тадалафил (сиалис), варденафил (левитра) и аванафил (Stendra), иногда были полезны для снижения сексуальной дисфункции, включая эректильную дисфункцию, хотя им показали, что Будьте более эффективны у мужчин, чем женщины. [ 72 ]

Синдром серотона

[ редактировать ]

Серьезным, но редким побочным эффектом SNRI является синдром серотонина, который вызван избытком серотонина в организме. Синдром серотонина может быть вызван при принятии нескольких серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС или SNRI. Другие препараты, которые способствуют синдрому серотонина, включают ингибиторы MAO, линейные, тедизолид, метиленовый синий, пропразабазин, амфетамины, кломипрамин и многое другое. [ 73 ] Ранние симптомы синдрома серотонина могут включать тошноту, рвоту, диарею, потоотделение, возбуждение, путаницу, жесткость мышц, расширенные ученики, гипертермию, жесткость и колючи гуся. Более тяжелые симптомы включают лихорадку, судороги, нерегулярное сердцебиение, бред и кома. [ 74 ] [ 75 ] [ 10 ] Если возникают признаки или симптомы, немедленно прекратите лечение серотонинергическими агентами. [ 74 ] Рекомендуется вымыть от 4 до 5 периодов полураспада серотонинергического агента перед использованием ингибитора MAO. [ 76 ]

Кровотечение

[ редактировать ]

Некоторые исследования показывают, что существуют риски верхнего желудочно -кишечного кровотечения, особенно венлафаксина, из -за нарушения агрегации тромбоцитов и истощения уровней серотонина тромбоцитов. [ 77 ] [ 78 ] Подобно СИОЗС, SNRIS может взаимодействовать с антикоагулянтами , такими как варфарин . Существует больше доказательств того, что СИОЗС имеют более высокий риск кровотечения, чем SNRI. [ 77 ] Исследования показали осторожность при использовании SNRI или SSRI с высокими дозами нестероидных противовоспалительных лекарств (НПВП) , таких как ибупрофен или напроксен, из-за повышенного риска кровотечения в верхнем желудке. [ 34 ]

Визуальные проблемы

[ редактировать ]
Изображение, изображающее видение кого -то с синдромом визуального снега или галлюциногеном, сохраняющим расстройство восприятия .

Подобно другим антидепрессантам, было обнаружено, что лекарства SNRI вызывают визуальный снежный синдром , состояние, характеризующееся визуальной статической, палинопсией (негативная после изображения), някталопия (плохое зрение ночью) и фотофобии (более яркое представление огней или выделенные цвета). Данные показывают, что 8,9% из тех, кто принимал SNRIS, испытывали визуальный снег, 10,5% испытали палинопсию, 15,3% испытывали фотофобию, а 17,7% испытали Nyctolopia в результате потребления рецепта SNRI. амитриптилин и циталопрам ухудшаются или вызывают симптомы VSS. Также сообщалось, что [ 79 ]

Меры предосторожности

[ редактировать ]

Запуск режима SNRI

[ редактировать ]

Из -за экстремальных изменений в норадренергической активности, полученных из ингибирования обратного захвата норэпинефрина и серотонина, пациентам, которые только начинают режим SNRI, обычно получают более низкие дозы, чем их ожидаемое окончательное дозирование, чтобы позволить организму акклиматизировать эффекты препарата. Поскольку пациент продолжается в низких дозах без каких-либо побочных эффектов, доза постепенно увеличивается до тех пор, пока пациент не увидит улучшение симптомов без вредных побочных эффектов. [ 80 ]

Синдром прекращения

[ редактировать ]

Как и в случае SSRIS, резкое прекращение SNRI обычно приводит к выводу или « синдрому прекращения », который может включать состояния тревоги и другие симптомы. Следовательно, рекомендуется, чтобы пользователи, стремящиеся прекратить прекращение SNRI, медленно сужали дозу под наблюдением профессионала. Сообщалось, что синдром прекращения отмены заметно хуже для венлафаксина по сравнению с другими SNRI. Таким образом, как трамадол связан с венлафаксином, применяются те же условия. [ 81 ] венлафаксина Вероятно, это связано с относительно коротким периодом полураспада и, следовательно, быстрого разрешения при прекращении. В некоторых случаях переход от венлафаксина к флуоксетину, SSRI длительного действия, а затем сужается от флуоксетина, может быть рекомендовано для уменьшения симптомов прекращения. [ 82 ] [ 83 ] Признаки и симптомы отмены от резкого прекращения SNRI включают головокружение, беспокойство, бессонницу, тошноту, потоотделение и грипп-симптомы, такие как летаргия и недовольство. [ 84 ]

Передозировка

[ редактировать ]

Передозировка на SNRI может быть вызвана либо комбинациями лекарств, либо чрезмерным количеством самого препарата. Венлафаксин является незначительно более токсичным в передозировке, чем дулоксетин или СИОЗС. [ 15 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 10 ] [ 60 ] [ 85 ]

Симптомы

[ редактировать ]

Симптомы передозировки SNRI, будь то смешанное взаимодействие лекарственного средства или только препарат, различаются по интенсивности и заболеваемости в зависимости от количества принимаемого лекарства и чувствительности людей к лечению SNRI. Возможные симптомы могут включать в себя: [ 10 ]

Управление

[ редактировать ]

Передозировка обычно лечится симптоматически, особенно в случае синдрома серотонина, который требует лечения ципрогептадином и контролем температуры на основе прогрессирования токсичности серотонина. [ 86 ] Пациенты часто контролируются на наличие жизненно важных органов, а дыхательные пути очищаются, чтобы гарантировать, что они получают адекватный уровень кислорода. Другим вариантом является использование активированного углерода в желудочно -кишечном тракте для поглощения избыточного нейротрансмиттера. [ 10 ]

Сравнение с СИОЗС

[ редактировать ]

Поскольку SNRI были разработаны в последнее время, чем SSRIS, их относительно мало. Тем не менее, SNRI являются одними из наиболее широко используемых антидепрессантов сегодня. В 2009 году Cymbalta и Effexor были 11-м и 12-м наиболее предписанными фирменными препаратами в Соединенных Штатах, соответственно. Это переводится на 2-й и 3-й самые командованные антидепрессанты, стоящие за Lexapro ( Escitalopram ), SSRI. [ 87 ] В некоторых исследованиях SNRIS продемонстрировала немного более высокую эффективность антидепрессантов, чем SSRIS (частота ответов 63,6% против 59,3%). [ 43 ] Однако в одном исследовании эсциталопрам имел превосходный профиль эффективности для венлафаксина. [ 88 ]

Специальные группы населения

[ редактировать ]

Беременность

[ редактировать ]

Никакие антидепрессанты не одобрены во время беременности. [ 89 ] Использование антидепрессантов во время беременности может привести к тому, что аномалии плода влияют на функциональное развитие мозга и поведения. [ 89 ]

Педиатрия

[ редактировать ]

Было показано, что СИОЗС и SNRIS эффективны при лечении серьезных депрессивных расстройств и тревоги в педиатрических популяциях. [ 90 ] Тем не менее, существует риск увеличения суицидальности в педиатрических популяциях для лечения крупного депрессивного расстройства, особенно при венлафаксине. [ 90 ] Флуоксетин является единственным антидепрессантом, который одобрен для основного депрессивного расстройства детей/подростков. [ 91 ]

Гериатрия

[ редактировать ]

Большинство антидепрессантов, включая SNRI, безопасны и эффективны в гериатрической популяции. Решения часто основаны на совместных заболеваниях, лекарственном взаимодействии и устойчивости к пациентам. Из -за различий в составе тела и метаболизма, начальные дозы часто имеют вдвое меньше, чем в рекомендуемой дозе для молодых людей. [ 92 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Систематический обзор, который рассматривал эффективность антидепрессантов для облегчения боли, заключается в том, что только 11 из 42 сравнений показали доказательства эффективности. Семь из одиннадцати сравнений принадлежат к классу наркотиков SNRI. [ 93 ]

Смотрите также

[ редактировать ]
  1. ^ Медицинский работник клиники Кливленда (2023-03-05). "Snris" . Клиника Кливленда . Получено 2024-01-09 .
  2. ^ Кэшман -младший, Гирмай С (октябрь 2009 г.). «Ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина и ингибирование фосфодиэстеразы многоцелевыми ингибиторами в качестве потенциальных агентов для депрессии». Биоорганическая и лекарственная химия . 17 (19): 6890–6897. doi : 10.1016/j.bmc.2009.08.025 . PMID   19740668 .
  3. ^ Wright Me, Rizzolo D (март 2017 г.). «Обновление фармакологического лечения и лечения невропатической боли». Джаапа . 30 (3): 13–17. doi : 10.1097/01.jaa.0000512228.23432.f7 . PMID   28151738 . S2CID   205396280 .
  4. ^ Spina E, Santoro V, D'arrigo C (июль 2008 г.). «Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия лекарств с антидепрессантами второго поколения: обновление». Клиническая терапия . 30 (7): 1206–1227. doi : 10.1016/s0149-2918 (08) 80047-1 . PMID   18691982 .
  5. ^ Hillhouse TM, Porter JH (февраль 2015 г.). «Краткая история развития антидепрессантных препаратов: от моноаминов до глутамата» . Экспериментальная и клиническая психофармакология . 23 (1): 1–21. doi : 10.1037/a0038550 . PMC   4428540 . PMID   25643025 .
  6. ^ Jump up to: а беременный Deecher DC, Beyer CE, Johnston G, Bray J, Shah S, Abou-Gharbia M, Andree Th (август 2006 г.). «Сукцинат десвенлафаксина: новый ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 657–665. doi : 10.1124/jpet.106.103382 . PMID   16675639 . S2CID   15063064 .
  7. ^ Jump up to: а беременный Perry R, ​​Cassagnol M (июнь 2009 г.). «Десвенлафаксин: новый ингибитор обратного захвата серотонина-норепинефрина для лечения взрослых с серьезным депрессивным расстройством». Клиническая терапия . 31 Pt 1 (1): 1374–1404. doi : 10.1016/j.clinthera.2009.07.012 . PMID   19698900 .
  8. ^ Iyengar S, Webster AA, Hemrick-Luecke SK, Xu JY, Simmons RM (ноябрь 2004 г.). «Эффективность дулоксетина, мощного и сбалансированного ингибитора обратного захвата серотонина-норепинефрина в моделях постоянных болей у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 311 (2): 576–584. doi : 10.1124/jpet.104.070656 . PMID   15254142 . S2CID   18022449 .
  9. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Hunziker ME, Suehs BT, Bettinger TL, Crismon ML (август 2005 г.). «Гидрохлорид дулоксетина: новое лекарство от двойного действия для лечения серьезного депрессивного расстройства». Клиническая терапия . 27 (8): 1126–1143. doi : 10.1016/j.clinthera.2005.08.010 . PMID   16199241 .
  10. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л «Cymbalta-Duloxetine Hydrochloride Capsule, отсроченное высвобождение» . Йиляйм . 20 сентября 2021 года . Получено 12 февраля 2023 года .
  11. ^ «Yentreve (дулоксетин гидрохлорид) жесткие гастрорезистентные капсулы. Резюме характеристик продукта» (PDF) . Европейское агентство лекарств. Архивировано из оригинала (PDF) 26 июня 2016 года . Получено 29 августа 2016 года .
  12. ^ «Нефазодон гидрохлорид таблетка» . Йиляйм . 16 ноября 2021 года . Получено 12 февраля 2023 года .
  13. ^ Jump up to: а беременный Frampton JE, Plosker GL (2007). «Дулоксетин: обзор его использования при лечении серьезного депрессивного расстройства». ЦНС лекарства . 21 (7): 581–609. doi : 10.2165/00023210-200721070-00004 . PMID   17579500 . S2CID   22242897 .
  14. ^ Jump up to: а беременный Morishita S, Arita S (февраль 2003 г.). «Клиническое использование Милнаципрана для депрессии». Европейская психиатрия . 18 (1): 34–35. doi : 10.1016/s0924-9338 (02) 00003-2 . PMID   12648895 . S2CID   5978467 .
  15. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и «Меридиа (моногидрат гидрохлорида Sibtramine) Capsules C-IV. Полная предписанная информация (архивная метка)» . Abbott Laboratories, Северный Чикаго, IL 60064, США . Получено 2 сентября 2016 года .
  16. ^ Луке Калифорния, Рей Джа (апрель 2002 г.). «Обнаружение и статус сибутрамина как препарата против ожирения». Европейский журнал фармакологии . 440 (2–3): 119–128. doi : 10.1016/s0014-2999 (02) 01423-1 . PMID   12007530 .
  17. ^ Rockoff JD, Dooren JC (8 октября 2010 г.). «Эбботт тянет диету с наркотиками меридиа с полок США» . Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 11 октября 2010 года . Получено 8 октября 2010 года .
  18. ^ Keating GM (2006). «Капсулы с постоянным высвобождением трамадол». Наркотики . 66 (2): 223–230. doi : 10.2165/00003495-200666020-00006 . PMID   16451094 . S2CID   22620947 .
  19. ^ Jump up to: а беременный Гутьеррес сегодня, правый GL, Aiso JY (август 2003 г.). «Венлафаксин: обновление 2003 года». Клиническая терапия . 25 (8): 2138-2154. Doi : 10.1016/s0149-2918 (03) 80210-2 . PMID   14512125 .
  20. ^ Jump up to: а беременный Joffe H, Guthrie Ka, Lacroix AZ, Reed SD, Ensrud Ke, Manson JE, et al. (Июль 2014). «Низкие дозы эстрадиола и ингибитор обратного захвата серотонина-норепинефрина венлафаксин для вазомоторных симптомов: рандомизированное клиническое исследование» . Джама внутренняя медицина . 174 (7): 1058–1066. doi : 10.1001/jamainternmed.2014.1891 . PMC   4179877 . PMID   24861828 .
  21. ^ Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC, Baker GB (июль 1998 г.). «Дозозависимые норадренергические и серотонинергические свойства венлафаксина в моделях животных, указывающие на антидепрессантную активность». Психофармакология . 138 (1): 1–8. doi : 10.1007/s002130050638 . PMID   9694520 . S2CID   35064471 .
  22. ^ Jump up to: а беременный Либерман Дж.А. (2003). «История использования антидепрессантов в первичной медицинской помощи» (PDF) . Компаньон первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry . 5 (S7): 6–10. Архивировано из оригинала (PDF) 2014-06-11 . Получено 2014-03-05 .
  23. ^ Ruelas EG, Diaz-Martinez A, Ruiz RM, Study TV, Group C (1997). «Открытая оценка приемлемости, эффективности и толерантности венлафаксина в обычных условиях ухода». Современные терапевтические исследования . 58 (9): 609–630. doi : 10.1016/s0011-393x (97) 80088-4 .
  24. ^ Jump up to: а беременный в Grandoso L, Pineda J, Ugedo L (май 2004 г.). «Сравнительное исследование влияния дезипрамина и ребобоктина на нейроны Locus Coeruleus в срезах мозга крысы». Нейрофармакология . 46 (6): 815–823. doi : 10.1016/j.neuropharm.2003.11.033 . PMID   15033341 . S2CID   13228862 .
  25. ^ Pacher P, Kecskemeti V (2004). «Сердечно -сосудистые побочные эффекты новых антидепрессантов и антипсихотиков: новые лекарства, старые проблемы?» Полем Текущий фармацевтический дизайн . 10 (20): 2463–2475. doi : 10.2174/1381612043383872 . PMC   2493295 . PMID   15320756 .
  26. ^ Jump up to: а беременный Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S, Leonard B, Montgomery S, Nelson J, et al. (Октябрь 2002). «Роль норадреналина и селективного ингибирования обратного захвата норадреналина при депрессии». Европейская нейропсихофармакология . 12 (5): 461–475. doi : 10.1016/s0924-977x (02) 00057-3 . PMID   12208564 . S2CID   7989883 .
  27. ^ Jump up to: а беременный Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (сентябрь 2005 г.). «SNRIS: их фармакология, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов». Спектр ЦНС . 10 (9): 732–747. doi : 10.1017/s1092852900019726 . PMID   16142213 . S2CID   40022100 .
  28. ^ Jump up to: а беременный в Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito SW (2008). Принципы Фойи по лекарственной химии (6 -е изд.). США: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 547–67, 581–582.
  29. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Brunton, LL, Lazo, JS, Parker, KL, Eds. (2006). Goodman & Gilman's: фармакологическая основа терапии (11 изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл.
  30. ^ Silverthorn, Du, ed. (2007). Человеческая физиология (4 изд.). Сан -Франциско: Пирсон. С. 383–384.
  31. ^ Nutt DJ, Forshall S, Bell C, Rich A, Sandford J, Nash J, Argyropoulos S (июль 1999 г.). «Механизмы действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении психических расстройств». Европейская нейропсихофармакология . 9 (Suppl 3): S81 - S86. doi : 10.1016/s0924-977x (99) 00030-9 . PMID   10523062 . S2CID   23634771 .
  32. ^ Santarsieri D, Schwartz TL (2015). «Эффективность антидепрессантов и бремя побочного эффекта: быстрое руководство для клиницистов» . Лекарства в контексте . 4 : 212290. DOI : 10.7573/dic.212290 . PMC   4630974 . PMID   26576188 .
  33. ^ Clevenger SS, Malhotra D, Dang J, Vanle B, Ishak WW (январь 2018 г.). «Роль селективного серотонина ингибиторов обратного захвата в предотвращении рецидива серьезного депрессивного расстройства» . Терапевтические достижения в области психофармакологии . 8 (1): 49–58. doi : 10.1177/2045125317737264 . PMC   5761909 . PMID   29344343 .
  34. ^ Jump up to: а беременный Zeind C, Carvalho MG (2018). Прикладная терапия: клиническое употребление лекарств, 11e . Wolters Kluwer. С. 1813–1833. ISBN  9781496318299 .
  35. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Boot J, Case M, Clark BP, Findlay J, Gallagher PT, Hayhurst L, et al. (Февраль 2005 г.). «Отношения обнаружения и структурной активности новых селективных норэпинефлина и двойного серотонина/норэпинефрина обратного захвата». Биоорганические и лекарственные химические письма . 15 (3): 699–703. doi : 10.1016/j.bmcl.2004.11.025 . PMID   15664840 .
  36. ^ Jump up to: а беременный в Mahaney Pe, Vu AT, McComas CC, Zhang P, Nogle LM, Watts WL, et al. (Декабрь 2006 г.). «Синтез и активность нового класса ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина: 3- (1H-индол-1-ил) -3-арилпропан-1-амины». Биоорганическая и лекарственная химия . 14 (24): 8455–8466. doi : 10.1016/j.bmc.2006.08.039 . PMID   16973367 .
  37. ^ Mahaney PE, Gavrin LK, Trybulski EJ, Stack GP, Vu TA, Cohn St, et al. (Июль 2008 г.). «Структурно-активность взаимосвязи каркаса этиламина циклоалканола: открытие селективного ингибиторов обратного захвата норэпинефрина». Журнал лекарственной химии . 51 (13): 4038–4049. doi : 10.1021/jm8002262 . PMID   18557608 .
  38. ^ Jump up to: а беременный в Chen C, Dyck B, Fleck BA, Foster AC, Grey J, Jovic F, et al. (Февраль 2008 г.). «Исследования по SAR и фармакофору производных Милнаципрана в качестве ингибиторов переносчика моноаминов». Биоорганические и лекарственные химические письма . 18 (4): 1346–1349. doi : 10.1016/j.bmcl.2008.01.011 . PMID   18207394 .
  39. ^ Jump up to: а беременный в Tamiya J, Dyck B, Zhang M, Phan K, Fleck BA, Aparicio A, et al. (Июнь 2008 г.). «Идентификация 1S, 2R-мильнаципрановые аналоги в качестве мощных ингибиторов транспортера норэпинефрина и серотонина». Биоорганические и лекарственные химические письма . 18 (11): 3328–3332. doi : 10.1016/j.bmcl.2008.04.025 . PMID   18445525 .
  40. ^ Vu AT, Cohn St, Terefenko EA, Moore WJ, Zhang P, Mahaney PE, et al. (Май 2009 г.). «3- (ариламино) -3-фенилпропано-2-аламины как новая серия ингибиторов обратного захвата двойного норэпинефрина и серотонина». Биоорганические и лекарственные химические письма . 19 (9): 2464–2467. doi : 10.1016/j.bmcl.2009.03.054 . PMID   19329313 .
  41. ^ Boot JR, Brace G, Delatour CL, Dezutter N, Fairhurst J, Findlay J, et al. (Ноябрь 2004 г.). «Бензотиенилокси фенилпропанамины, новые двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина». Биоорганические и лекарственные химические письма . 14 (21): 5395–5399. doi : 10.1016/j.bmcl.2004.08.005 . PMID   15454233 .
  42. ^ Fish PV, Deur C, Gan X, Greene K, Hoople D, Mackenny M, et al. (Апрель 2008 г.). «Дизайн и синтез производных морфолина. SAR для двойного серотонина и норадреналинового ингибирования обратного захвата». Биоорганические и лекарственные химические письма . 18 (8): 2562–2566. doi : 10.1016/j.bmcl.2008.03.050 . PMID   18387300 .
  43. ^ Jump up to: а беременный Papakostas GI, Thase ME, Fava M, Nelson JC, Shelton RC (декабрь 2007 г.). «Являются ли антидепрессанты, которые объединяют серотонинергические и норадренергические механизмы действия, более эффективными, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при лечении серьезного депрессивного расстройства? Метаанализ исследований новых агентов». Биологическая психиатрия . 62 (11): 1217–1227. doi : 10.1016/j.biopsych.2007.03.027 . PMID   17588546 . S2CID   45621773 .
  44. ^ Nemeroff CB, Thase ME (2007). «Двойное слепое, плацебо-контролируемое сравнение обработки венлафаксина и флуоксетина у депрессивных амбулаторных больных». Журнал психиатрических исследований . 41 (3–4): 351–359. doi : 10.1016/j.jpsychires.2005.07.009 . PMID   16165158 .
  45. ^ Marks DM, Shah MJ, Patkar AA, Masand PS, Park GY, Pae Cu (декабрь 2009 г.). «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина для контроля боли: предпосылка и обещание» . Текущая нейрофармакология . 7 (4): 331–336. doi : 10.2174/157015909790031201 . PMC   2811866 . PMID   20514212 .
  46. ^ Beesdo K, Hartford J, Russell J, Spann M, Ball S, Wittchen Hu (декабрь 2009 г.). «Краткое и долгосрочное влияние дулоксетина на болезненные физические симптомы у пациентов с генерализованным тревожным расстройством: результаты трех клинических испытаний» . Журнал тревожных расстройств . 23 (8): 1064–1071. doi : 10.1016/j.janxdis.2009.07.008 . PMID   19643572 .
  47. ^ Sansone Ra, Sansone La (июнь 2011 г.). «Фармакологические альтернативы SNRIS для лечения обсессивно -компульсивного расстройства?» Полем Инновации в клинической нейробиологии . 8 (6): 10–14. PMC   3140892 . PMID   21779536 .
  48. ^ Трой С.М., Паркер В.П., Хикс Д.Р., Поллак Г.М., Чианг -стрит (октябрь 1997 г.). «Фармакокинетика и влияние пищи на биодоступность перорально вводимого венлафаксина». Журнал клинической фармакологии . 37 (10): 954–961. doi : 10.1002/j.1552-4604.1997.tb04270.x . PMID   9505987 . S2CID   33518952 .
  49. ^ Wichniak A, Wierzbicka A, Walęcka M, Jernajczyk W (август 2017 г.). «Влияние антидепрессантов на сна» . Современные отчеты психиатрии . 19 (9): 63. DOI : 10.1007/S11920-017-0816-4 . PMC   5548844 . PMID   28791566 .
  50. ^ «Полезно для хронической боли в дополнение к депрессии» . Клиника Майо . Получено 2019-10-24 .
  51. ^ Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA (2022-07-20). «Теория депрессии серотонина: систематический обзор доказательств» . Молекулярная психиатрия . 28 (8): 3243–3256. doi : 10.1038/s41380-022-01661-0 . ISSN   1476-5578 . PMC   10618090 . PMID   35854107 . S2CID   250646781 .
  52. ^ Nutt DJ (2008). «Связь нейротрансмиттеров с симптомами серьезного депрессивного расстройства». Журнал клинической психиатрии . 69 Suppl E1: 4–7. PMID   18494537 .
  53. ^ Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, Jensen TS (июнь 2005 г.). «Антидепрессанты при лечении невропатической боли» . Основная и клиническая фармакология и токсикология . 96 (6): 399–409. doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto_96696601.x . PMID   15910402 .
  54. ^ Шелтон Р.К., Миллер А.Х. (2011). "Воспаление при депрессии: ожирение является причиной?" Полем Диалоги в клинической нейробиологии . 13 (1): 41–53. doi : 10.31887/dcns.2011.13.1/rshelton . PMC   3181969 . PMID   21485745 .
  55. ^ Jump up to: а беременный Tynan RJ, Weidenhofer J, Hinwood M, Cairns MJ, Day TA, Walker FR (март 2012 г.). «Сравнительное исследование противовоспалительного воздействия антидепрессантов SSRI и SNRI на LPS, стимулированную микроглией». Мозг, поведение и иммунитет . 26 (3): 469–479. doi : 10.1016/j.bbi.2011.12.011 . PMID   22251606 . S2CID   39281923 .
  56. ^ «Издательство Кембриджского университета - объявление об обслуживании» .
  57. ^ Ламберт О, Бурин М (ноябрь 2002 г.). «SNRIS: механизм действия и клинические особенности». Экспертный обзор нейротерапевтики . 2 (6): 849–858. doi : 10.1586/14737175.2.6.849 . PMID   19810918 . S2CID   37792842 .
  58. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый «Pristiq с расширенным высвобождением- десвенлафаксином таблетки сукцината, расширенный выпуск» . Йиляйм . 25 марта 2022 года . Получено 12 февраля 2023 года .
  59. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и «Effexor xr-venlafaxine гидрохлоридная капсула, расширенный выпуск» . Йиляйм . 29 августа 2022 года . Получено 12 февраля 2023 года .
  60. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и «Савелла- Милнаципран гидрохлоридный планшет, пленка, покрытый набором гидрохлорида Savella-Milnacipran» . Йиляйм . 23 декабря 2022 года . Получено 12 февраля 2023 года .
  61. ^ Jump up to: а беременный Рауф М., Глогиски А.Дж., Беттингер Дж.Дж., Фудин Дж (август 2017). «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина и влияние аффинности связывания (KI) на анальгезию» . Журнал клинической аптеки и терапии . 42 (4): 513–517. doi : 10.1111/jcpt.12534 . PMID   28503727 .
  62. ^ Jump up to: а беременный в Упадхьяя Х.П., Десая Д., Шух К.Дж., Бимастер Ф.П., Каллман М.Дж., Кларк До, и др. (Март 2013). «Обзор оценки потенциала злоупотребления атексетина: нестимуляторное лекарство от нарушения дефицита внимания/гиперактивности» . Психофармакология . 226 (2). Спрингер Природа: 189–200. doi : 10.1007/s00213-013-2986-z . PMC   3579642 . PMID   23397050 .
  63. ^ Рот Бл , Дрискол Дж (декабрь 2012). "PDSP K I Database" . Психоактивная программа скрининга лекарств (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел -Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Получено 7 июля 2018 года .
  64. ^ Jump up to: а беременный Бойер Э.В., Шеннон М (март 2005 г.). «Синдром серотонина». Новая Англия Журнал медицины . 352 (11): 1112–1120. doi : 10.1056/nejmra041867 . PMID   15784664 . S2CID   37959124 .
  65. ^ Zhong Z, Wang L, Wen X, Liu Y, Fan Y, Liu Z (ноябрь 2017). «Метаанализ влияния селективного ингибиторов обратного захвата серотонина на артериальное давление при лечении депрессии: результаты у плацебо и серотонина и норадреналина, контролируемых ингибитором обратного захвата» . Нейропсихиатрическое заболевание и лечение . 13 : 2781–2796. doi : 10.2147/ndt.s141832 . PMC   5683798 . PMID   29158677 .
  66. ^ McIntyre RS et al. Профиль безопасности печени дулоксетина: обзор. Экспертный мнение лекарственное средство токсикололо . 2008; 4 (3): 281–285.
  67. ^ Mladěnka P, Applová L, Patočka J, Costa VM, Remiao F, Pourová J, et al. (Июль 2018). «Комплексный обзор сердечно -сосудистой токсичности лекарств и связанных с ними агентов» . Обзоры лекарственных исследований . 38 (4): 1332–1403. doi : 10.1002/med.21476 . PMC   6033155 . PMID   29315692 .
  68. ^ "SNRI Антидепрессанты" . Poison.org . Получено 2019-10-21 .
  69. ^ Versiani M, Cassano G, Perugi G, Benedetti A, Mastalli L, Nardi A, Savino M (январь 2002 г.). «Rebobobetine, селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, является эффективным и хорошо выполненным лечением панического расстройства». Журнал клинической психиатрии . 63 (1): 31–37. doi : 10.4088/jcp.v63n0107 . PMID   11838623 .
  70. ^ Оливье Д.Д., Оливье Б. (2019-09-01). «Антидепрессанты и сексуальные дисфункции: перспектива трансляции» . Текущие отчеты о сексуальном здоровье . 11 (3): 156–166. doi : 10.1007/s11930-019-00205-y .
  71. ^ Клейтон А.Х., Монтехо А.Л. (2006). «Основное депрессивное расстройство, антидепрессанты и сексуальная дисфункция». Журнал клинической психиатрии . 67 (Suppl 6): 33–37. PMID   16848675 .
  72. ^ Jump up to: а беременный Цзин Е., Строу-Уилсон К (июль 2016 г.). «Сексуальная дисфункция в селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС) и потенциальные решения: обзор повествовательной литературы» . Клиницист по психическому здоровью . 6 (4): 191–196. doi : 10.9740/mhc.2016.07.191 . PMC   6007725 . PMID   29955469 .
  73. ^ «Синдром серотонина: предотвращение, распознавание и его лечение» . www.mdedge.com . Получено 2019-11-21 .
  74. ^ Jump up to: а беременный Фрэнк С (июль 2008 г.). «Распознавание и лечение синдрома серотонина» . Канадский семейный врач . 54 (7): 988–992. PMC   2464814 . PMID   186258822 .
  75. ^ "SNRI Антидепрессанты" . Poison.org . Получено 2019-10-23 .
  76. ^ Tint A, Haddad PM, Anderson IM (май 2008 г.). «Влияние скорости сужания антидепрессантов на частоту симптомов прекращения: рандомизированное исследование». Журнал психофармакологии . 22 (3): 330–332. doi : 10.1177/0269881107081550 . PMID   18515448 . S2CID   145217439 .
  77. ^ Jump up to: а беременный Кокран К.А., Каваллари Л.Х., Шапиро Н.Л., Бишоп -младший (август 2011 г.). «Кровотечение заболеваемости с сопутствующим использованием антидепрессантов и варфарина» . Терапевтический мониторинг лекарств . 33 (4): 433–438. doi : 10.1097/ftd.0b013e318224996e . PMC   3212440 . PMID   21743381 .
  78. ^ Cheng YL, Hu Hy, Lin XH, Luo JC, Peng YL, Hou MC, et al. (Ноябрь 2015). «Использование СИОЗС, но не SNRI, увеличение верхнего и нижнего желудочно-кишечного кровотечения: общенациональное популяционное когортное исследование на Тайване» . Лекарство . 94 (46): E2022. doi : 10.1097/md.000000000000002022 . PMC   4652818 . PMID   26579809 .
  79. ^ Curr Neurol, Neurosci Rep. (2022). «Визуальный снег: обновления патологии» . Текущая неврология и неврологические отчеты . 22 (3). Национальные институты здоровья: 209–217. doi : 10.1007/s11910-022-01182-x . PMC   8889058 . PMID   35235167 .
  80. ^ «Дулоксетин: информация о наркотиках» . До настоящего времени . Получено 28 июня 2012 года .
  81. ^ Perahia DG, Pritchett YL, Kajdasz DK, Bauer M, Jain R, Russell JM, et al. (Январь 2008 г.). «Рандомизированное, двойное слепое сравнение дулоксетина и венлафаксина при лечении пациентов с серьезным депрессивным расстройством». Журнал психиатрических исследований . 42 (1): 22–34. doi : 10.1016/j.jpsychires.2007.01.008 . PMID   17445831 .
  82. ^ Уилсон Э., Ладер М (декабрь 2015 г.). «Обзор лечения симптомов прекращения антидепрессанта» . Терапевтические достижения в области психофармакологии . 5 (6): 357–368. doi : 10.1177/2045125315612334 . PMC   4722507 . PMID   26834969 .
  83. ^ Fava GA, Benasi G, Lucente M, Offidani E, Cosci F, Guidi J (2018). «Симптомы отмены после прекращения ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина: систематический обзор» . Психотерапия и психосоматика . 87 (4): 195–203. doi : 10.1159/000491524 . PMID   30016772 .
  84. ^ Fava GA, Benasi G, Lucente M, Offidani E, Cosci F, Guidi J (2018). «Симптомы отмены после прекращения ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина: систематический обзор». Психотерапия и психосоматика . 87 (4): 195–203. doi : 10.1159/000491524 . HDL : 2158/1132671 . PMID   30016772 . S2CID   51677365 .
  85. ^ Тейлор Д., Ленокс-Смит А., Брэдли А (июнь 2013 г.). «Обзор пригодности дулоксетина и венлафаксина для использования у пациентов с депрессией в первичной медицинской помощи с акцентом на безопасность сердечно -сосудистой системы, самоубийство и смертность из -за передозировки антидепрессантов» . Терапевтические достижения в области психофармакологии . 3 (3): 151–161. doi : 10.1177/2045125312472890 . PMC   3805457 . PMID   24167687 .
  86. ^ Саймон Л.В., Хашми М.Ф., Кинаган М. (2019). «Синдром серотонина» . Statpearls . Statpearls Publishing. PMID   29493999 . Получено 2019-11-21 .
  87. ^ «2009 лучших 200 фирменных лекарств по общим рецептам» (PDF) . SDI/Verispan, Vona, полный 2009 год . www.drugtopics.com. Архивировано из оригинала (PDF) 14 июля 2011 года . Получено 6 апреля 2011 года .
  88. ^ Llorca Pm, Fernandez JL (апрель 2007 г.). «Эсциталопрам при лечении крупного депрессивного расстройства: клиническая эффективность, переносимость и экономическая эффективность против венлафаксина расширенного высвобождения» . Международный журнал клинической практики . 61 (4): 702–710. doi : 10.1111/j.1742-1241.2007.01335.x . PMID   17394446 .
  89. ^ Jump up to: а беременный Dubovicky M, Belovicova K, Csatlosova K, Bogi E (сентябрь 2017 г.). «Риск использования антидепрессантов SSRI / SNRI во время беременности и лактации» . Междисциплинарная токсикология . 10 (1): 30–34. doi : 10.1515/intx-2017-0004 . PMC   6096863 . PMID   30123033 .
  90. ^ Jump up to: а беременный Strawn Jr, Mills JA, Sauley Ba, Welge JA (апрель 2018 г.). «Влияние дозы антидепрессантов и класса на реакцию на лечение при детских тревожных расстройствах: метаанализ» . Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 57 (4): 235–244.e2. doi : 10.1016/j.jaac.2018.01.015 . PMC   5877120 . PMID   29588049 .
  91. ^ Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, Hoog SL, Ernest DE, Brown E, et al. (Октябрь 2002). «Флуоксетин для острого лечения депрессии у детей и подростков: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 41 (10): 1205–1215. doi : 10.1097/00004583-200210000-00010 . PMID   12364842 . S2CID   29031880 .
  92. ^ Mulsant BH, Blumberger DM, Ismail Z, Raberu K, Rapoport MJ (август 2014 г.). «Систематический подход к фармакотерапии для гериатрической значительной депрессии» . Клиники в гериатрической медицине . 30 (3): 517–534. doi : 10.1016/j.cger.2014.05.002 . PMC   4122285 . PMID   25037293 .
  93. ^ Феррейра Г.Е., Абдель-Шахид С., Андервуд М., Финнерп Н.Б., Дей Р.О., Маклахлан А. и др. (Февраль 2023 г.). «Эффективность, безопасность и переносимость антидепрессантов от боли у взрослых: обзор систематических обзоров» . BMJ . 380 : E072415. doi : 10.1136/bmj-2022-072415 . PMC   9887507 . PMID   36725015 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1b6913b1273e9e46ec178a47e3a65f1a__1726712100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1b/1a/1b6913b1273e9e46ec178a47e3a65f1a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)