антифолат

Антифолаты представляют собой класс антиметаболитов , которые противодействуют (то есть блокируют) действие фолиевой кислоты (витамина B9 ₎ . ^{[ 1 ]} Основная функция фолиевой кислоты в организме – это кофактор различных метилтрансфераз, участвующих в биосинтезе серина, метионина, тимидина и пуринов. Следовательно, антифолаты ингибируют деление клеток, синтез и репарацию ДНК/РНК, а также синтез белка. Некоторые из них, такие как прогуанил, пириметамин и триметоприм, избирательно подавляют действие фолата на микробные организмы, такие как бактерии, простейшие и грибы. Большинство антифолатов действуют путем ингибирования дигидрофолатредуктазы (DHFR). ^{[ 2 ]}

Сравнение доступных агентов

Лекарство	Сорт	Фармакологическая мишень	Миелосупрессивный эффект	Категория беременности в США	Показания	Заметные побочные эффекты
Метотрексат ^{[ 3 ]}	Противоопухолевое и иммунодепрессантное средство	DHFR млекопитающих	+++	Х	Злокачественные новообразования (особенно гематологические злокачественные новообразования и остеосаркома ), внематочная беременность и аутоиммунные состояния (особенно ревматоидный артрит , псориаз , гранулематоз с полиангиитом , синдром Гудпасчера и т. д.)	Почечная или печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , инфекция, апластическая анемия, оппортунистические инфекции и желудочно-кишечные эффекты.
Пеметрексед ^{[ 4 ]}	противоопухолевый	ДГФР млекопитающих, ТС, ГАРФТ	+++	Д	Немелкоклеточный рак легкого и мезотелиома	Тошнота, рвота, одышка, запор, боль в груди, диарея, потеря веса, стоматит , сыпь, лихорадка, периферическая нейропатия, обезвоживание, почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформная эритема.
Прогуанил ^{[ 5 ]}	Противомалярийное средство	Протозойный DHFR	+/-	С	Малярия, профилактика и лечение	Боль в животе, головные боли, увеличение ЛФТ, миалгия, тошнота, оппортунистические инфекции, диарея, рвота и др. Реже синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, печеночная недостаточность, анафилаксия и др.
Пириметамин ^{[ 6 ]}	Противопротозойный	Протозойный DHFR	+/-	С	Малярия, токсоплазмоз и пневмоцистная пневмония.	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия.
Триметоприм ^{[ 7 ]}	Антимикробное средство широкого спектра действия	Микробный ДГФР	+/-	С	Многочисленны (особенно в сочетании с сульфаниламидами, сульфаметоксазолом); Лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии , малярии и токсоплазмоза . Лечение мелиоидоза , шигеллеза , листерий , инфекций мочевыводящих путей , острых инфекционных обострений хронического бронхита , профилактика инфекций у ВИЧ-инфицированных, простейших циклоспоры и др.	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия.

Механизм

Многие из них в первую очередь являются ингибиторами DHFR, но ралтитрекседа является ингибитором тимидилатсинтазы, а пеметрексед ингибирует оба фермента и третий фермент.

Антифолаты действуют специфически во время синтеза ДНК и РНК и, таким образом, цитотоксичны во время S-фазы клеточного цикла. Таким образом, они оказывают более сильное токсическое действие на быстро делящиеся клетки (такие как злокачественные и миелоидные клетки, а также желудочно-кишечный тракт и слизистую оболочку полости рта), которые чаще реплицируют свою ДНК и, таким образом, подавляют рост и пролиферацию этих нераковых клеток, а также вызывающие перечисленные побочные эффекты.

Ограничения

Побочные эффекты

Антифолатное действие направлено конкретно на быстроделящиеся клетки и имеет тенденцию оказывать неблагоприятное воздействие на костный мозг , кожу и волосы . Поскольку фолат жизненно важен в первом триместре беременности для здорового развития плода, использование антифолатов категорически противопоказано во время беременности и несет в себе значительный тератогенный риск.

Низкие дозы метотрексата могут истощать запасы фолата и вызывать побочные эффекты, аналогичные дефициту фолата . Как диета с высоким содержанием фолиевой кислоты, так и дополнительная фолиевая кислота могут помочь уменьшить токсические побочные эффекты метотрексата в низких дозах, не снижая его эффективности. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Любой, кто принимает низкие дозы метотрексата при перечисленных выше проблемах со здоровьем, должен проконсультироваться с врачом о необходимости приема добавок фолиевой кислоты.

Сопротивление

Хотя роль фолата в лечении рака хорошо известна, его долгосрочная эффективность снижается из-за клеточной реакции. В ответ на снижение содержания тетрагидрофолата (ТГФ) клетка начинает транскрибировать больше ДГФ-редуктазы — фермента, который восстанавливает ДГФ до ТГФ. Поскольку метотрексат является конкурентным ингибитором ДГФ-редуктазы, повышенные концентрации ДГФ-редуктазы могут преодолеть ингибирование препарата.

Многие новые препараты находятся в стадии разработки для снижения устойчивости к антифолатам . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Препараты, которые случайно противодействуют фолату

Название антифолат обычно относится к препаратам, антагонизм которых к фолатам является преднамеренным. Напротив, существуют некоторые другие препараты из нескольких классов лекарств , которые случайно противодействуют фолату в виде побочных эффектов , легких или тяжелых. Этот эффект часто незаметен, за исключением случаев, когда он вызывает дефект нервной трубки плода, переносимый женщиной, принимающей лекарство. К таким препаратам относятся некоторые противосудорожные средства ( вальпроевая кислота , карбамазепин , фенобарбитал , фенитоин и примидон ) и триметоприм . Ламотриджин также является противосудорожным средством с известным (по результатам испытаний in vitro ) слабым антифолатным действием. ^{[ 12 ]}

См. также

Сульфонамиды — класс противомикробных препаратов, которые действуют путем ингибирования биосинтеза фолиевой кислоты.

Ссылки

^ «НЦИ: антифолат» .
^ Иван М. Компис; Халид Ислам; Рудольф Л. Тогда (2005). «Синтез ДНК и РНК: антифолаты». хим. Откр. 105 (2): 593–620. дои : 10.1021/cr0301144 . ПМИД 15700958 .
^ «Дозировка Трексала, Рематрекса (метотрексата), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.
^ «Дозировка Алимты (пеметрекседа), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД. 10 января 2014 г.
^ «Дозировка палюдрина (прогуанила), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.
^ «Дозировка дараприма (пириметамина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 12 января 2014 г.
^ «Дозировка примсола, пролоприма (триметоприма), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.
^ Морган С.Л., Бэгготт Дж.Э., Аларкон Г.С. (1997). «Метотрексат при ревматоидном артрите: всегда следует назначать добавки с фолиевой кислотой». Биопрепараты . 8 (1): 164–75. дои : 10.2165/00063030-199708030-00002 . ПМИД 18020507 . S2CID 26003509 .
^ Морган С.Л., Бэгготт Дж.Э., Ли Дж.Ю., Аларкон Г.С. (1998). «Добавка фолиевой кислоты предотвращает дефицит фолиевой кислоты в крови и гипергомоцистеинемию во время долгосрочной терапии метотрексатом в низких дозах при ревматоидном артрите: значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний». Журнал ревматологии . 25 (3): 441–6. ПМИД 9517760 .
^ Такимото Ч. (1996). «Новые антифолаты: фармакология и клиническое применение» . Онколог . 1 (1 и 2): 68–81. doi : 10.1634/теонколог.1-1-68 . ПМИД 10387971 .
^ Ганджи А., Джайн Х.Д., Куруп С. (сентябрь 2007 г.). «Последние достижения в области классических и неклассических антифолатов как противоопухолевых и противооппортунистических инфекционных агентов: часть I» . Противораковые агенты Med Chem . 7 (5): 524–42. дои : 10.2174/187152007781668724 . ПМИД 17896913 . Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г.
^ Брантон, Лоуренс (2011). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162442-8 .

Внешние ссылки

Антифолаты Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[urlNCI:_antifolate-1] «НЦИ: антифолат» .

[CR-2] Иван М. Компис; Халид Ислам; Рудольф Л. Тогда (2005). «Синтез ДНК и РНК: антифолаты». хим. Откр. 105 (2): 593–620. дои : 10.1021/cr0301144 . ПМИД 15700958 .

[MMSR-3] «Дозировка Трексала, Рематрекса (метотрексата), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.

[PeMSR-4] «Дозировка Алимты (пеметрекседа), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД. 10 января 2014 г.

[PMSR-5] «Дозировка палюдрина (прогуанила), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.

[PYMSR-6] «Дозировка дараприма (пириметамина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 12 января 2014 г.

[TMSR-7] «Дозировка примсола, пролоприма (триметоприма), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.

[Oldref_53-8] Морган С.Л., Бэгготт Дж.Э., Аларкон Г.С. (1997). «Метотрексат при ревматоидном артрите: всегда следует назначать добавки с фолиевой кислотой». Биопрепараты . 8 (1): 164–75. дои : 10.2165/00063030-199708030-00002 . ПМИД 18020507 . S2CID 26003509 .

[Oldref_54-9] Морган С.Л., Бэгготт Дж.Э., Ли Дж.Ю., Аларкон Г.С. (1998). «Добавка фолиевой кислоты предотвращает дефицит фолиевой кислоты в крови и гипергомоцистеинемию во время долгосрочной терапии метотрексатом в низких дозах при ревматоидном артрите: значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний». Журнал ревматологии . 25 (3): 441–6. ПМИД 9517760 .

[pmid10387971-10] Такимото Ч. (1996). «Новые антифолаты: фармакология и клиническое применение» . Онколог . 1 (1 и 2): 68–81. doi : 10.1634/теонколог.1-1-68 . ПМИД 10387971 .

[pmid17896913-11] Ганджи А., Джайн Х.Д., Куруп С. (сентябрь 2007 г.). «Последние достижения в области классических и неклассических антифолатов как противоопухолевых и противооппортунистических инфекционных агентов: часть I» . Противораковые агенты Med Chem . 7 (5): 524–42. дои : 10.2174/187152007781668724 . ПМИД 17896913 . Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г.

[12] Брантон, Лоуренс (2011). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162442-8 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]