Налбуфин
 | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( декабрь 2014 г. ) |
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Нубаин, Налпаин, Налбуфин и др. |
| Другие имена | ЕН-2234А; N -циклобутилметил-14-гидроксидигидронорморфин; 17-циклобутилметил-4,5α-эпоксиморфинан-3,6α,14-триол; N -Циклобутилметил-4,5α-эпокси-3,6α,14-морфинатриол |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а682668 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутривенно , внутримышечно , подкожно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | • Перорально : 11% (молодые люди), >44% (пожилые люди). [ 2 ] • IM : 81% (10 мг), 83% (20 мг) • SC : 76% (20 мг), 79% (10 мг) [ 3 ] |
| Связывание с белками | 50% [ 2 ] |
| Метаболизм | Печень ( глюкуронидация ) [ 5 ] [ 2 ] |
| Метаболиты | Глюкуронидные конъюгаты (неактивные), другие [ 4 ] [ 5 ] [ 2 ] |
| Начало действия | • Перорально : <1 часа. [ 2 ] • Ректально : <30 минут. [ 2 ] • IV : 2–3 минуты. [ 6 ] • IM : <15 минут. [ 6 ] • SC : <15 минут. [ 6 ] |
| Период полувыведения | ~5 часов (3–6 часов)< [ 4 ] |
| Продолжительность действия | 3–6 часов [ 6 ] |
| Экскреция | Моча , желчь , кал ; [ 2 ] 93% в течение 6 часов [ 7 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.039.895 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 27 Н О 4 |
| Молярная масса | 357.450 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Налбуфин под торговыми марками Нубаин , продаваемый , среди прочего, , представляет собой опиоидный анальгетик , который используется для лечения боли . [ 4 ] [ 8 ] [ 6 ] Его вводят путем инъекции в вену , мышцу или жир . [ 4 ] [ 6 ]
Побочные эффекты налбуфина включают седативный эффект , потливость , липкость , тошноту , рвоту , головокружение , головокружение , сухость во рту и головную боль . [ 8 ] В отличие от других опиоидов, он практически не способен вызывать эйфорию или угнетение дыхания . [ 4 ] [ 8 ] При применении типичных терапевтических доз практически не наблюдается случаев дисфории , диссоциации , галлюцинаций и связанных с ними побочных эффектов. [ 4 ] [ 8 ] Налбуфин представляет собой смешанный агонист/антагонистический опиоидный модулятор . [ 4 ] [ 8 ] В частности, он действует как MOR) средней эффективности частичный агонист или антагонист ( κ-опиоидного рецептора и как частичный агонист κ-опиоидного рецептора (KOR) высокой эффективности, тогда как он имеет относительно низкое сродство к δ-опиоидному рецептору. опиоидный рецептор (ДОР) и сигма-рецепторы . [ 9 ] [ 8 ]
Налбуфин был запатентован в 1963 году. [ 10 ] и был введен для медицинского использования в США в 1979 году. [ 11 ] [ 12 ] Он продается во многих странах мира. [ 13 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Налбуфин показан для облегчения умеренной и сильной боли. Его также можно использовать в качестве дополнения к сбалансированной анестезии , для предоперационной и послеоперационной анальгезии, а также для акушерской анальгезии во время родов. Однако в Кокрановском систематическом обзоре 2014 года был сделан вывод, что во включенных исследованиях было ограничено количество доказательств того, что «0,1–0,3 мг/кг налбуфина по сравнению с плацебо могут быть эффективным послеоперационным анальгетиком» для лечения боли у детей. [ 14 ] Поэтому необходимы дальнейшие исследования для сравнения налбуфина с другими послеоперационными опиоидами. [ 14 ]
Хотя налбуфин обладает опиоидной антагонистической активностью, есть данные, что у независимых пациентов он не будет антагонистом опиоидного анальгетика, введенного непосредственно перед, одновременно или сразу после инъекции. Таким образом, у пациентов, получающих опиоидный анальгетик, общие анестетики, фенотиазины или другие транквилизаторы, седативные, снотворные или другие средства, угнетающие ЦНС (включая алкоголь ), одновременно с налбуфином может проявляться аддитивный эффект. Если планируется такая комбинированная терапия, дозу одного или обоих препаратов следует уменьшить.
Помимо облегчения боли, препарат изучался как средство лечения зуда (зуда), вызванного морфином. Зуд является частым побочным эффектом применения морфина или другого чистого опиоида-агониста MOR. Кьельберг и др. (2001) опубликовали обзор клинических исследований, касающихся распространенности зуда, вызванного морфином, и его фармакологического контроля. Авторы утверждают, что налбуфин является эффективным противозудным средством против зуда, вызванного морфином. Эффект может быть опосредован механизмами центральной нервной системы.
Пан (1998) обобщает данные о том, что активация KOR на фармакологическом уровне противодействует различным MOR-опосредованным действиям в мозге. Автор утверждает, что нейронный механизм этой потенциально очень общей антагонистической функции MOR со стороны KOR может иметь широкое применение в лечении заболеваний, опосредованных центральной нервной системой. Однако он не утверждает, что фармакологический механизм действия налбуфина при зуде является результатом взаимодействия между двумя опиоидными рецепторами.
Морфин-индуцированный синдром зуда также может быть вызван высвобождением гистамина из тучных клеток кожи (Gunion et al. (2004). Paus et al. (2006) сообщают, что MOR и KOR расположены в кожных нервах и кератиноцитах. Леви и др. (1989) проанализировали литературу о взаимосвязи опосредованного опиоидами высвобождения гистамина из тучных клеток кожи с этиологией гипотонии, приливов и зуда. Авторы исследовали относительную способность различных опиоидов индуцировать высвобождение гистамина, опосредованное повышенной проницаемостью капилляров и отеком тканей («волдырная реакция»), а также кожной вазодилатацией и местным покраснением («реакция обострения»), когда испытуемым внутрикожно вводили 0,02 мл эквимолярных концентраций 5. x 10-4 М. Налбуфин не вызывал ни волдырей, ни обострений.
Доступные формы
[ редактировать ]Налбуфин доступен в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Обе концентрации содержат 0,94% водного цитрата натрия, 1,26% безводной лимонной кислоты, 0,1% метабисульфита натрия и 0,2% смеси метилпарабена и пропилпарабена в соотношении 9:1 в качестве консервантов; При необходимости pH корректируют соляной кислотой . Концентрация 10 мг/мл содержит 0,1% хлорида натрия. Препарат также доступен в форме, не содержащей сульфитов и парабенов, в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Один мл каждой концентрации содержит 0,94% безводного цитрата натрия, 1,26% безводной лимонной кислоты; При необходимости pH корректируют соляной кислотой. Концентрация 10 мг/мл содержит 0,2% хлорида натрия.
Исследовательская пероральная форма пролонгированного действия находится в стадии разработки Trevi Therapeutics .
Побочные эффекты
[ редактировать ]Как и чистые агонисты MOR, препараты смешанного класса опиоидов-агонистов/антагонистов могут вызывать побочные эффекты при первоначальном применении препарата, которые со временем уменьшаются (« толерантность »). Это особенно справедливо в отношении таких побочных эффектов, как тошнота, седативный эффект и когнитивные симптомы (Jovey et al., 2003). Эти побочные эффекты во многих случаях можно уменьшить или избежать в момент начала приема препарата путем титрования препарата от переносимой начальной дозы до желаемой терапевтической дозы. Важным различием между налбуфином и чистыми опиоидными анальгетиками-агонистами MOR является «потолок эффекта» на дыхание (но не потолок анальгетического эффекта). Угнетение дыхания является потенциально фатальным побочным эффектом применения чистых агонистов MOR. Налбуфин обладает ограниченной способностью угнетать дыхательную функцию (Gal et al. 1982).
Как сообщается во вкладыше к упаковке Нубаина (2005 г.), наиболее частым побочным эффектом у 1066 пациентов, получавших налбуфин, была седация у 381 (36%).
Другие, менее частые реакции: ощущение потливости/липкости 99 (9%), тошнота/рвота 68 (6%), головокружение/вертиго 58 (5%), сухость во рту 44 (4%) и головная боль 27 (3%). . Другие побочные реакции, которые могут возникнуть (сообщается о частоте 1% или менее):
- Воздействие на ЦНС: нервозность, депрессия, беспокойство, плач, эйфория, приливы, враждебность, необычные сны, спутанность сознания, обморок, галлюцинации, дисфория, чувство тяжести, онемение, покалывание, нереальность. Было показано, что частота психотомиметических эффектов, таких как нереальность, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации, меньше, чем при применении пентазоцина. [ 15 ]
- Сердечно-сосудистая система: гипертония, гипотония, брадикардия , тахикардия, отек легких.
- Желудочно-кишечный тракт: спазмы, диспепсия, горький привкус.
- Дыхание: депрессия, одышка, астма.
- Дерматологические: зуд, жжение, крапивница.
- Акушерство: Псевдосинусоидальный ритм сердца плода.
Другие возможные, но редкие побочные эффекты включают затруднение речи, позывы к мочеиспусканию, помутнение зрения, приливы и жар.
2014 года Кокрейновский систематический обзор , проведенный Шнабелем и др., пришел к выводу, что из-за ограниченности данных не удалось точно сообщить об анализе побочных эффектов у детей, получавших налбуфин, по сравнению с другими опиоидами или плацебо в отношении послеоперационной боли. [ 14 ]
Передозировка
[ редактировать ]В случае передозировки или нежелательной реакции немедленное внутривенное введение налоксона специфическим антидотом является (Наркан). По показаниям следует использовать кислород, внутривенные жидкости, вазопрессоры и другие поддерживающие меры.
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]| Сайт | K i | EC 50 | Подсказка по IA | Ссылка |
|---|---|---|---|---|
| MOR | 0,89 нМ | 14 нМ | 47% | [ 9 ] |
| Подсказка DOR | 240 нМ | без даты | без даты | [ 9 ] |
| KOR | 2,2 нМ | 27 нМ | 81% | [ 9 ] |
Налбуфин представляет собой смешанный агонист/антагонист опиоидный модулятор фенантренового морфинанового или полусинтетический ряда. Структурно он родствен широко используемым опиоидным антагонистам налоксону и налтрексону , а также сильнодействующему опиоидному анальгетику оксиморфону . Налбуфин с высоким сродством связывается с MOR и KOR. [ 9 ] и имеет относительно низкое сродство к DOR. [ 9 ] Он действует как умеренной эффективности частичный агонист (или смешанный агонист/антагонист ) MOR и как частичный агонист высокой эффективности KOR. [ 9 ] Налбуфин имеет слабое сродство или вообще не имеет сродства к сигма-рецепторам (например, K i > 100 000 нМ). [ 8 ] [ 16 ] [ 17 ]
Говорят, что налбуфин больше похож на морфий в более низких дозах. Однако в более высоких дозах он вызывает усиление седативного эффекта , опьянения , дисфории и диссоциации . [ 18 ] Таким образом, его эффекты зависят от дозы . [ 19 ] Такие эффекты включают седативный эффект (21–36%), головокружение или головокружение (5%), дурноту (1%), тревогу (<1%), дисфорию (<1%), эйфорию (<1%), спутанность сознания (<1% ). %), галлюцинации (<1%), деперсонализация (1%), необычные сновидения (<1%) и ощущение «нереальности» (<1%). [ 19 ]
Налбуфин – сильный анальгетик. Его анальгетическая эффективность по существу эквивалентна морфину в пересчете на миллиграммы, что основано на исследованиях относительной эффективности при внутримышечном введении (Бивер и др., 1978). Сообщается, что пероральный прием налбуфина в три раза более эффективен, чем кодеин (Okun et al., 1982). В клинических испытаниях изучалась однократная доза пероральных таблеток налбуфина с немедленным высвобождением на предмет обезболивающей эффективности в течение четырех-шести часов после приема. Налбуфин в диапазоне от 15 до 60 мг оказывал анальгезирующий эффект, аналогичный кодеину немедленного высвобождения в диапазоне от 30 до 60 мг (Kantor et al. 1984; Sunshine et al. 1983). Шмидт и др. (1985) рассмотрели доклиническую фармакологию налбуфина и представили сравнительные данные по сравнению с другими типами опиоидных соединений. Авторы отмечают, что фрагмент налбуфина примерно в десять раз более фармакологически более эффективен, чем смешанный опиоидный агонист/антагонист буторфанол по шкале «индекса антагониста», которая количественно оценивает способность препарата действовать как в качестве анальгетика (посредством опиоидного KOR-агонизма), так и в качестве антагонист МОР. Опиоидная антагонистическая активность налбуфина в четыре раза слабее, чем у налбуфина. налорфина и в 10 раз больше пентазоцина .
Фармакокинетика
[ редактировать ]Начало действия налбуфина происходит через 2–3 минуты после внутривенного введения и менее чем через 15 минут после подкожной или внутримышечной инъекции . Период полувыведения налбуфина составляет в среднем около 5 часов, а в клинических исследованиях продолжительность сообщалось, что анальгетического действия составляет от 3 до 6 часов.
Химия
[ редактировать ]Налбуфин является производным морфина - и также известен как N циклобутилметил-14-гидроксидигидронорморфин.
История
[ редактировать ]Налбуфин был впервые синтезирован в 1965 году и введен для медицинского применения в США в 1979 году. [ 12 ]
В поисках опиоидных анальгетиков с меньшим потенциалом злоупотребления, чем чистые опиоиды-агонисты MOR, был разработан ряд полусинтетических опиоидов . Эти вещества называются смешанными анальгетиками -агонистами-антагонистами . Налбуфин принадлежит к этой группе веществ. Смешанный класс препаратов агонистов-антагонистов оказывает обезболивающее действие за счет агонистической активности в отношении KOR. Хотя все препараты этого класса обладают антагонистической активностью по отношению к MOR, что приводит к меньшему потенциалу злоупотребления, налбуфин является единственным одобренным препаратом из смешанного класса агонистов-антагонистов, перечисленных с точки зрения его фармакологического действия и селективности в отношении опиоидных рецепторов, а также в качестве частичного агониста или антагониста MOR. в качестве агониста KOR (Gustein et al. 2001).
Нубаин был одобрен для продажи в США в 1978 году и остается единственным опиоидным анальгетиком этого типа (продаваемым в США), не контролируемым Законом о контролируемых веществах (CSA). Когда в 1971 году был принят Закон о контролируемых веществах (CSA), налбуфин был включен в Список II . Впоследствии Endo Laboratories, Inc. обратилась в DEA с просьбой исключить налбуфин из всех списков CSA в 1973 году . В 1976 году налбуфин был исключен из списка II CSA. В настоящее время налбуфин не является контролируемым веществом согласно CSA.
Налбуфин HCL в настоящее время доступен только в виде инъекций в США и Европейском Союзе . Nubain, торговая марка Astra USA для инъекционного налбуфина HCL, была прекращена в 2008 году в США по коммерческим причинам (Federal Register 2008); однако другие коммерческие поставщики в настоящее время поставляют на рынок непатентованный препарат налбуфина для инъекций.
Общество и культура
[ редактировать ]Названия брендов
[ редактировать ]Налбуфин продается в основном под торговыми марками Нубаин, Налпаин и Налбуфин. [ 13 ] Он также продается под торговой маркой Nalufin в Египте и Raltrox в Бангладеш компанией Opsonin Pharma Limited, под торговой маркой Rubuphine в Индии компанией Rusan Healthcare Pvt Ltd, под торговой маркой Kinz и Nalbin в Пакистане компаниями Sami и Global Pharmaceuticals под торговой маркой Kinz и Nalbin в Пакистане. торговая марка Analin от Medicaids в Пакистане и под торговой маркой Exnal от Indus Pharma в Пакистане, среди многих других. [ 13 ]
Юридический статус
[ редактировать ]В отличие от многих других опиоидов, налбуфин обладает ограниченным потенциалом вызывать эйфорию и, соответственно, им редко злоупотребляют. [ 4 ] [ 19 ] Это связано с тем, что тогда как агонисты MOR вызывают эйфорию, антагонисты MOR этого не делают, а агонисты KOR, такие как налбуфин, кроме того, фактически вызывают дисфорию . [ 4 ] [ 18 ] Налбуфин первоначально был внесен в список Списка II контролируемых веществ в Соединенных Штатах наряду с другими опиоидами после принятия Закона о контролируемых веществах 1970 года . [ 4 ] Однако его производитель, Endo Laboratories, Inc., в 1973 году обратился в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов с просьбой исключить его из Списка II, а после медицинской и научной экспертизы налбуфин был полностью исключен из Закона о контролируемых веществах в 1976 году и не является контролируемым препаратом. вещество в Соединенных Штатах сегодня. [ 4 ] [ 18 ] Для сравнения, все полные агонисты MOR относятся к Списку II в Соединенных Штатах, тогда как смешанные агонисты/антагонисты KOR и MOR, буторфанол и пентазоцин, относятся к Списку IV в Соединенных Штатах. [ 18 ] В Канаде большинство опиоидов отнесены к Списку I , но налбуфин и буторфанол внесены в список веществ Списка IV . [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]Примечания
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 – Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии Коллегии № 784 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 03 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Биссоннет Б (14 мая 2014 г.). Детская анестезия . PMPH-США. стр. 398–. ISBN 978-1-60795-213-8 .
- ^ Отрывок медика. Раздел 24: Анестезиология . 1988.
Средняя абсолютная биодоступность составила 81% и 83% для внутримышечных доз 10 и 20 мг соответственно и 79% и 76% после подкожного введения налбуфина 10 и 20 мг.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Нарвер Х.Л. (март 2015 г.). «Налбуфин, неконтролируемый опиоидный анальгетик, и его потенциальное использование на исследовательских мышах». Лабораторное животное . 44 (3): 106–110. дои : 10.1038/laban.701 . ПМИД 25693108 . S2CID 25378355 .
- ^ Jump up to: а б Вальдман С.Д. (9 июня 2011 г.). Электронная книга «Управление болью» . Elsevier Науки о здоровье. стр. 910–. ISBN 978-1-4377-3603-8 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Смит Х.С., Паппагалло М. (6 сентября 2012 г.). Основная фармакология боли: Руководство для врача . Издательство Кембриджского университета. стр. 343–. ISBN 978-0-521-75910-6 .
- ^ Ю Ю.К., Чунг Х.С., Ким И.С., Джин В.Т., Ким М.К. (март – апрель 1995 г.). «Определение налбуфина в моче наркоманов». Журнал аналитической токсикологии . 19 (2): 120–123. дои : 10.1093/jat/19.2.120 . ПМИД 7769781 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Шмидт В.К., Тэм С.В., Шотцбергер Г.С., Смит Д.Х., Кларк Р., Вернье В.Г. (февраль 1985 г.). «Налбуфин». Наркотическая и алкогольная зависимость . 14 (3–4): 339–362. дои : 10.1016/0376-8716(85)90066-3 . ПМИД 2986929 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Пэн X, Кнапп Б.И., Бидлак Дж.М., Ноймайер Дж.Л. (май 2007 г.). «Фармакологические свойства двухвалентных лигандов, содержащих буторфан, связанных с налбуфином, налтрексоном и налоксоном на мю-, дельта- и каппа-опиоидных рецепторах» . Журнал медицинской химии . 50 (9): 2254–2258. дои : 10.1021/jm061327z . ПМК 3357624 . ПМИД 17407276 .
- ^ Патент США 3393197 - Нузамещенные-14-гидроксидигидронорморфины.
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 528. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Jump up to: а б Маламед С.Ф. (23 июня 2009 г.). Седация — электронная книга: Руководство по ведению пациентов . Elsevier Науки о здоровье. стр. 336–. ISBN 978-0-323-07596-1 .
- ^ Jump up to: а б с «Налбуфин» .
- ^ Jump up to: а б с Шнабель А., Райхл С.У., Зан ПК, Погацки-Зан Э (июль 2014 г.). «Налбуфин для лечения послеоперационной боли у детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (7): CD009583. дои : 10.1002/14651858.CD009583.pub2 . ПМЦ 10403789 . ПМИД 25079857 .
- ^ «Побочные реакции на инъекции налбуфина гидрохлорида | Медицинская информация Pfizer – США» . www.pfizermedicalinformation.com . Проверено 3 марта 2023 г.
- ^ Чен Дж.К., Смит Э.Р., Кэхилл М., Коэн Р., Фишман Дж.Б. (1993). «Связывание опиоидных рецепторов дезоцина, морфина, фентанила, буторфанола и налбуфина». Науки о жизни . 52 (4): 389–396. дои : 10.1016/0024-3205(93)90152-с . ПМИД 8093631 .
- ^ Уокер Дж.М., Боуэн В.Д., Уокер Ф.О., Мацумото Р.Р., Де Коста Б., Райс К.С. (декабрь 1990 г.). «Сигма-рецепторы: биология и функции». Фармакологические обзоры . 42 (4): 355–402. ПМИД 1964225 .
- ^ Jump up to: а б с д Нильсен С., Бруно Р., Шенк С. (11 августа 2017 г.). Немедицинское и незаконное употребление психоактивных веществ . Спрингер. стр. 48–. ISBN 978-3-319-60016-1 .
- ^ Jump up to: а б с Браун ТБ, Стадемайр А. (1998). Психиатрические побочные эффекты лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта: распознавание и лечение . Американский психиатрический паб. стр. 2–. ISBN 978-0-88048-868-6 .
- ^ Бруно Т.Л., Черник Р. (26 апреля 2018 г.). Парадокс наркотиков: введение в социологию психоактивных веществ в Канаде . Канадские учёные. стр. 84–. ISBN 978-1-77338-052-0 .