Ингибитор протеинкиназы

Ингибитор протеинкиназы ( PKI ) представляет собой тип ингибитора фермента , который блокирует действие одной или нескольких протеинкиназ . Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые фосфорилируют (добавляют фосфат или PO ₄ , группу) в белок и могут модулировать его функцию.

Фосфатные группы обычно добавляются в серина , треонина или тирозина аминокислоты на белке. Большинство киназ действуют как на серине, так и на треонин, тирозинкиназы действуют на тирозин, а число ( киназы с двойной специфичностью ) действует на все три. Существуют также протеинкиназы, которые фосфорилируют другие аминокислоты, включая гистидинкиназы , которые фосфорилируют остатки гистидина. ^{[ Цитация необходима ]}

Фосфорилирование регулирует многие биологические процессы, и ингибиторы протеинкиназы могут использоваться для лечения заболеваний из -за гиперактивных протеинкиназ (включая мутантные или сверхэкспрессируемые киназы при раке) или для модуляции функций клеток для преодоления других драйверов заболевания.

Клиническое использование

Ингибиторы киназы, такие как дазатиниб, часто используются при лечении рака и воспаления . ^{[ 1 ]}

Некоторые из ингибиторов киназы, используемых при лечении рака, являются ингибиторами тирозинкиназ . ^{[ 2 ]} Эффективность ингибиторов киназы при различных видах рака может варьироваться от пациента к пациенту. ^{[ 3 ]}

Примеры

Есть несколько лекарств, запущенных или в разработке, которые нацелены на протеинкиназы и рецепторы, которые их активируют:

Имя	Цель	Компания	Сорт	Утверждение FDA
Адавозертс	Wee1	Astrazeneca	Маленькая молекула	Еще нет ^{[ 4 ]}
Аффинность	EGFR / ERBB2	Boehringer Ingelheim	Маленькая молекула	2013 года Н] немелкоклеточный рак легких
Сарказм	VEGFR1 / VEGFR2 / VEGFR3 / PDGFRB / C-KIT	Pfizer	Маленькая молекула	2012 почечный карцинома
Давление	BCR-ABL / SRC	Pfizer	Маленькая молекула	2012 хроническая миелогенная лейкоза
Цетуксимаб	EGFR	Imclone / bms	Моноклональное антитело	2006 март (SCCHN)
Кобет	Mek	Exelement / -Gen.	Маленькая молекула	2015 ноябрь (продвинутая меланома с мутацией BRAF) в сочетании с Vemurafenib (BRAF)
Кризотиниб	Алк / с	Pfizer	Маленькая молекула	2011 август (NSCLC с мутацией ALK)
Кабозантиниб	Право / МЕТ / VEGFR2	Exelaxis	Маленькая молекула	2012 ноябрь (метастатический медуллярный рак щитовидной железы )
Дакомитиниб	EGFR / ERBB2 / ERBB4	Pfizer	Маленькая молекула	2018 года Н] немелкоклеточный рак легких
Подчеркнут	несколько целей	Бит	Маленькая молекула	2006
Entrectinib	Trka / trkb / trkc / ros1 / alk	Ignyta	Маленькая молекула	Обозначения лекарств для сирот ( нейробластома 12/14, колоректальный рак , NSCLC, оба 2/15)
Пушистый	FGFR	Янссен	Маленькая молекула	Прорывная терапия 2018 года ^{[ 5 ]}
Эмо	EGFR	Genentech	Маленькая молекула	2004
Фостонматин	Больной	Rigel Pharmaceuticals / Astrazeneca	Маленькая молекула	Еще нет ^{[ 6 ]}
Гефитиниб	EGFR	Astrazeneca	Маленькая молекула	2003 немелкоклеточный рак легкого (NSCLC)
Ибрутиниб	Битк	Фармамеки	Маленькая молекула	2013
Энграмби	Bcr-abl	Новарт	Маленькая молекула	2001 (CML), 2002 (GIST) ^{[ 7 ]}
Лапатиниб	EGFR / ERBB2	GSK	Маленькая молекула	2007 (HER2+ грудь)
Ленвев	VEGFR2	Eisai Co.	Маленькая молекула	2015 (щитовидная железа), 2016 (почек)
В Бониниб	?	Такеда	Маленькая молекула	Пока еще не заброшен
Пустыня	Bcr-abl	Новарт	Маленькая молекула	2007
На феоопанибе	VEGFR2 / PDGFR / C-KIT	Glaxosmithkline	Маленькая молекула	2009 (RCC)
Medpretbleable	Овощ	OSI / Pfizer	РНК Аптамс	2004 (AMD)
Реопс	КАК	Incyte	Маленькая молекула	2011 (миелофиброз)
Сарафениб	несколько целей	Onyx / Bayer	Маленькая молекула	2005 дек (почка)
Сунитиниб	несколько целей	Сосать / pfizer	Маленькая молекула	2006 январь (RCC & GIST)
SU6656	SRC, другие	Сосать	Маленькая молекула	Не одобрен
Тукатиниб	HER2	Сиэтл Генетика	Маленькая молекула	2020
Вода АНБ	RET / VEGFR / EGFR	Astrazeneca	Маленькая молекула	2011
Рэмпхейниби	Брут	Рош	Маленькая молекула	2011 август (продвинутая меланома с мутацией BRAF)

Сравнение доступных агентов

**Сравнение доступных агентов, используемых в качестве лекарств человека**
Лекарство	Спонсор	Цель	Показания	Основная токсичность	В черном ящике предупреждение (и)	РС ^{[ Примечание 1 ]}^{[ 8 ]}	Дюймовый	Фр	ПК (AU) ^{[ Примечание 2 ]}	ПК (США) ^{[ Примечание 2 ]}	FDA AD ^{[ 9 ]}	Ema ad ^{[ 10 ]}	TGA AD ^{[ 11 ]}
Аффинность	Boehringer Ingelheim	Семья ERBB (необратимая)	Продвинутый немелкоклеточный рак легких	Гепатотоксичность, почечная недостаточность, электролитные аномалии (в основном гипокалаемия ) и межстекционная болезнь легких (необычные).	Никто	-	+++	-	В	Дюймовый	12 июля 2013 года	25 сентября 2013 года	7 ноября 2013 года
Aflibercept	Bayer , Regeneron Pharmaceuticals	Овощ	Расширенный колоректальный рак и влажная дегенерация желтого пятна .	Перфорация GI, кровотечение и гепатотоксичность	Никто	+++/++	+++/++	-	Дюймовый	В	21 ноября 2011 г.	22 ноября 2012 года	2 апреля 2013 года
Сарказм	Pfizer	Vegfr , pdgfr , c-kit	Почечный рак	Дисфункция щитовидной железы, сгустки крови, кровоизлияния, обратимый синдром задней лейкоэнцефалопатии (необычный), перфорация/фистула (необычное) и расстройства электролита	Никто	++	++	-	Дюймовый	Дюймовый	27 января 2012 года	3 сентября 2012 года	26 июля 2012 года
Бевацизумаб	Genentech	Овощ	Колоректальный рак , рак молочной железы , немелкоклеточный рак легких , почечный рак , дегенерация и глиобластомы	Гипертония, перфорация желудочно -кишечного тракта, недостаточность яичников, кровоизлияние желудка, сгустки крови, аномалии электролита, подвздошной кишки , застойная сердечная недостаточность , остеонекроз челюсти (редкий), некротический фасциит (редкий), перфорация желчного пузыря (редкое)	Перфорация GI, кровоизлияние и осложнения заживления ран	++	++/+	-	Дюймовый	В	26 февраля 2004 г.	12 января 2005 г.	24 февраля 2005 г.
Давление	Pfizer	Bcr-abl	второй линии миелогенной лейкозом Хроническое лечение	Инфекция нижних дыхательных путей, анафилаксия (необычная), электролитные аномалии, сердечно -сосудистые эффекты (особенно продление интервала QT), ростазы GI (необычное), гепатотоксичность и почечная недостаточность.	Никто	++/+	+++	+	N/a	Дюймовый	4 сентября 2012 года	27 марта 2013 года	N/a
Кабозантиниб	Exelaxis	C-Met , VEGFR2	Метастатический рак щитовидной железы	Электролитные аномалии, гипотония, периферическая сенсорная невропатия, перфорация/фигула GI, обратимый синдром задней лейкоэнцефалопатии (редкий), сгустки крови и остеонекроз .	Кровоизлияние, перфорация и свища	++	+++/++	-	N/a	Дюймовый	29 ноября 2012 года	N/a	N/a
Кризотиниб	Pfizer	Alk , hgfr , c-met	Анапластическая лимфома -киназа -позитивная немелкоклеточная рак легких	Периферическая невропатия, аномалии электролитов, сгустки крови, киста почек, печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких и кардиотоксичность (вероятно, продление интервала QT).	Никто	++	++	++/+	Дюймовый	Дюймовый	26 августа 2011 г.	23 октября 2012 года	27 сентября 2013 года
Дакомитиниб	Pfizer	Семья ERBB (необратимая)	Продвинутый немелкоклеточный рак легких	Диарея, сыпь, усталость.	Никто	N/a	N/a	N/a	N/a	N/a	27 сентября 2018 года	2 апреля 2019 года	-
Подчеркнут	Bristol-Myers Squibb	BCR-ABL , SRC , C-KIT	второй линии миелогенной лейкозом Хроническое лечение	Нарушения электролита, кровоизлияния, задержка жидкости, сердечная недостаточность (необычная), инфаркт миокарда (необычная) и легочная гипертония	Никто	+/-	++	++	Дюймовый	Дюймовый	28 июня 2006 г.	20 ноября 2006 г.	15 января 2007 г.
Эмо	Рош	EGFR	Продвинутый немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы	GI кровотечение (редко), печеночная недостаточность (редкая), гепаторенальный синдром (редкий), кожные реакции EGFR и интерстициальная болезнь легких (необычно).	Никто	-	+++/++	-	В	Дюймовый	18 ноября 2004 г.	19 сентября 2005 г.	30 января 2006 г.
Гефитиниб	Astrazeneca , Teva	EGFR	Усовершенствованный немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR	Кровоизлияние, кожные реакции EGFR (включая синдром Стивенса -Джонсона [SJS; редкий] и токсический эпидермальный некролиз [десять; редкий]), печеночная недостаточность (редкая), гепатит (необычный), панкреатит (необычный) и межстициальная болезнь легких (необычное).	N/a	-	+++/++	-	В	Дюймовый	5 мая 2003 г. (прекращено)	24 июня 2009 г.	7 сентября 2011 года
Энграмби	Новарт	Bcr-abl	первой линии миелогенной лейкозом Хроническое лечение	Кровоизлияние, нарушения электролита, кардиотоксичность (необычная), почечная недостаточность (необычная), перфорация желудочно -кишечного тракта, гепатотоксичность (редкая) и рабдомиолиз (редкий)	N/a	+++/++	+	++	Дюймовый	Дюймовый	10 мая 2001 г.	7 ноября 2001 г.	13 августа 2001 г.
Лапатиниб	Glaxosmithkline	HER2	HER2-позитивный рак молочной железы HER2	Гиперчувствительность (редкая), гепатотоксичность (необычная), интерстициальная болезнь легких (необычная) и сердечно -сосудистые проблемы.	Гепатотоксичность	-	++	-	В	Дюймовый	13 марта 2007 г.	10 июня 2008 г.	28 июня 2007 г.
Пустыня	Новарт	Bcr-abl	второй линии миелогенной лейкозом Хроническое лечение	Гипергликемия, нарушения электролитов, задержка жидкости, панкреатит и кардиотоксичность (в основном продление интервала QT).	Продление интервала QT и аномалии электролита	++	+	+	Дюймовый	Дюймовый	29 октября 2007 г.	2 июня 2009 г.	17 января 2008 г.
Панитумумаб	Амген	EGFR	Колоректальный рак	Электролитные аномалии, анафилаксия, сгустки крови, сепсис и легочный фиброз.	Дерматологические реакции и инфузионные реакции	-	+	+	В	В	10 октября 2006 г.	3 декабря 2007 г.	20 марта 2012 года
На феоопанибе	Glaxosmithkline	Vegfr , pdgfr , c-kit	Почечная карцинома и саркома мягких тканей	Кардиотоксичность (в основном продление интервала QT, но также и сердечная недостаточность [необычная]), сгустки крови, кровоизлияние, аномалии щитовидной железы (в основном гипотиреоз), аномалии глюкозы в крови и гипергликемия , ( гипогликемия перекрасы /фистула (необычный) и обратимый задний Синдром лейкоэнцефалопатии (редкий).	Гепатотоксичность	-	++	-	Дюймовый	Дюймовый	19 октября 2009 г.	14 июня 2010 г.	30 июня 2010 г.
Medpretbleable	OSI , Pfizer	Овощ	Влажная макулярная дегенерация	Гипертония, катаракта, кровотечение, стекловидное плавание, переходные ишемические атаки , отряд сетчатки, сахарный диабет и инфекция мочевыводящих путей	Никто	-	+/-	++	N/a	Беременный	17 декабря 2004 г.	31 января 2006 г.	N/a
Уведомление	Ariad Pharmaceuticals	BCR-ABL , BEGFR, PDGFR , FGFR , EPH , SRC , C-KIT , RET , TIE2 , FLT3	T315I-позитивная хроническая мигогенная лейкоза и T315I-позитивно- острый лимфобластический лейкоз	Гипертония, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, кровоизлияние GI, печеночная недостаточность, сердечно -сосудистые проблемы и сгустки крови.	Печеночная недостаточность, сгустки крови и гепатотоксичность	++	+	+	N/a	Дюймовый	14 декабря 2012 года	1 июля 2013 года	N/a
Ранибизумаб	Новарт	VEGF-A	Влажная макулярная дегенерация и макулярный отек (включая диабетический отек желтого пятна)	Кровоизлияние (конъюнктивальное место, стекловидное тело и место инъекции), повышенное внутриглазное давление, отряда стекловидного тела и дегенерация сетчатки.	Никто	-	-	-	Дюймовый	В	10 августа 2012 года	22 января 2007 г.	27 февраля 2007 г.
Рорафениб	Байер	RET , VEGFR , PDGFR	Усоверный колоректальный рак , желудочно -кишечные стромальные опухоли	Электролитные аномалии, гепатотоксичность, гипотония, кровотечение, свищетую желудочно -кишечного тракта, проблемы с щитовидной железой и сгустки крови.	Гепатотоксичность	+++/++	++	-	Дюймовый	Дюймовый	27 сентября 2012 года	26 августа 2013 года	29 ноября 2013 года
Реопс	Новарт	КАК	Миелофиброз	Гиперхолестеринемия , инфекция мочевыводящих путей , Зостер герпес , туберкулез и гепатотоксичность	Никто	+++	-	-	В	В	16 ноября 2011 г.	23 августа 2012 года	3 июля 2013 года
Сарафениб	Байер	VEGFR , PDGFR , BRAF , C-KIT и т. Д.	Усовершенствованная почечная карцинома и гепатоцеллюлярная карцинома	Гипертония, периферическая невропатия, дисфункция щитовидной железы, сердечно -сосудистые проблемы (например, продление интервала QT, сердечный приступ или сердечная недостаточность), аномалии электролитов, перфорация желудочно -кишечного тракта (необычное), поджелудочный (необычный), гепатит (редкий), нефротический синдром (редкий) и обратный засец. синдром лейкоэнцефалопатии (редкий)	Никто	++	++	-	Дюймовый	Дюймовый	20 декабря 2005 г.	19 июля 2006 г.	27 сентября 2006 г.
Сунитиниб	Pfizer	VEGFR , PDGFR	Почечная карцинома , стромальная опухоль GI, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы	Сгустки крови, сердечно -сосудистые проблемы (в основном сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, а также продление интервала QT и торсады de pointes), дисфункция щитовидной железы, аномалии электролита, кожные реакции (включая SJS [редко] и десять [редко]), печеночная недостаточность (энмоциональная), кожные реакции (включая SJS [редко] и десять [редко]), печеночная недостаточность (энмоциональная), энмоциональная недостаточность), кожные реакции (включая SJS [Rare] и десять [редко]) печеночная недостаточность (энмоциональная) печеночная недостаточность (энмоциональная) печеночная недостаточность (энмоциональная) печена и панкреатит (необычный).	Гепатотоксичность	+	++	+	Дюймовый	Дюймовый	26 января 2006 г.	19 июля 2006 г.	14 сентября 2006 г.
Тофацитиниб	Pfizer	КАК	Ревматоидный артрит	Инфекции и злокачественные новообразования	Серьезные инфекции и злокачественные новообразования	-	-	-	N/a	В	6 ноября 2012 года	N/A; Отказано 26 апреля 2013 года	N/a
Трастузумаб	Genentech	HER2	Рак молочной железы (для метастатического заболевания или адъювантного лечения), метастатический рак желудка	Застойная сердечная недостаточность , депрессия, легочная токсичность, инфекции и тахикардия (высокая скорость сердца)	Легочная токсичность, кардиомиопатия и предупреждение о путанице	-	+	+	B2	Дюймовый	25 сентября 1998 года	28 августа 2000 года	14 сентября 2000 года
Тукатиниб	Сиэтл Генетика	HER2	Усовершенствованный неоперабельный или метастатический HER2-позитивный рак молочной железы	Диарея, гепатотоксичность, эмбрион-фетальная токсичность	Никто						Апрель 2020 года		Август 2020
Вода АНБ	Astrazeneca	VEGFR , EGFR , справа , BRK	Продвинутый медуллярный рак щитовидной железы	Инфекция мочевыводящих путей , гипертония , продление интервала QT , аномалии электролитов, депрессия, перфорация желудочно -кишечного тракта и аномалии щитовидной железы	QT -интервал удлиняется	-	++	-	Дюймовый	Дюймовый	21 апреля 2011 года	17 февраля 2012 года	31 января 2013 года
Рэмпхейниби	Рош	Брут	Метастатическая злокачественная меланома	Фоточувствительность , плоскоклеточная карцинома и гепатотоксичность	Никто	-	+	+	Дюймовый	Дюймовый	17 августа 2011 года	10 мая 2012 года	17 февраля 2012 года

Примечание:
AD = дата утверждения.
MS = миелосупрессия.
D = диарея.
FR = задержка жидкости.
Что касается миелосупрессии, диарея и удержание жидкости: +++ означает> 70% пациентов демонстрируют клинически значимую миелосупрессию. ++ означает, что 30-70% пациентов демонстрируют значительную миелосупрессию. + означает, что 10-30% пациентов демонстрируют значительную миелосупрессию. - означает, что 0-10% пациентов проявляют этот побочный эффект.
Приведены шаблоны общих ссылок, которые направляют читателя в соответствующую базу данных лекарств.

^ Миелосупрессия.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ПК = категория беременности

Смотрите также

Ингибитор тирозинкиназы

Ссылки

^ Gross S, Rahal R, Stransky N, Lengauer C, Hoeflich KP (май 2015). «Нацеливание рака с ингибиторами киназы» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1780–1789. doi : 10.1172/jci76094 . PMC 4463189 . PMID 25932675 .
^ «Определение ингибитора тирозинкиназы - словарь NCI терминов рака» . Архивировано из оригинала 2008-05-11.
^ Jänne, Pasi A.; Серый, Натанаэль; Settleman, Jeff (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам киназы малой молекулы». Природа Обзоры наркотиков . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038/nrd2871 . PMID 19629074 . S2CID 7817325 .
^ «Клинические испытания с использованием ингибитора WEE1 AZD1775» . Национальный институт рака . Получено 20 апреля 2018 года .
^ «Janssen объявляет о прорывной терапии в США для эрмафитиниба в лечении метастатического рака уротелия» . Джонсон и Джонсон . 15 марта 2018 года . Получено 20 апреля 2018 года .
^ Bajpai, M (2009). «Фостаматиниб, ингибитор SYK пролекарство для лечения воспалительных заболеваний». Идуки . 12 (3): 174–85. PMID 19333898 .
^ «FDA предоставляет полное одобрение иматиниба (Gleevec) для адъювантного лечения GIST» .
^ "Medscape Multipecialty - домашняя страница" . Webmd . Получено 27 ноября 2013 года . ^{[ Полная цитата необходима ]}
^ Монография
^ «Европейские отчеты об общественной оценке» . Европейское агентство лекарств . Архивировано из оригинала 4 февраля 2014 года . Получено 27 января 2014 года . ^{[ Полная цитата необходима ]}
^ «Администрация терапевтических товаров - домашняя страница» . Департамент здравоохранения (Австралия) . Получено 27 ноября 2013 года . ^{[ Полная цитата необходима ]}

Дальнейшее чтение

Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB (ноябрь 2021 г.). «Тенденции в обнаружении препарата киназы: цели, показания и дизайн ингибитора». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 20 (11): 839–861. doi : 10.1038/s41573-021-00252-y . PMID 34354255 . S2CID 236935403 .
Ayala-Aguilera CC, Aguilera T, Lorcent-Macías. : Медицинский индикатор, фармацевт и PDF . Повеселиться 65 (2): 1047–1 doi : 10.1021/acs . PMID 34624192 . S2CID 238528289 .
Carles F, Bourg S, Meyer C, Bonnet P (апрель 2018 г.). «PKIDB: кураторская, аннотированная и обновленная база данных ингибиторов протеинкиназы в клинических испытаниях» . Молекулы (Базель, Швейцария) . 23 (4): 908. doi : 10.3390/molecules23040908 . PMC 6017449 . PMID 29662024 .
Jänne PA, Grey N, Settleman J (сентябрь 2009 г.). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам киназы малой молекулы». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038/nrd2871 . PMID 19629074 . S2CID 7817325 .
Роскоски Р (март 2021 г.). «Свойства ингибиторов одобренных FDA малой молекулы протеинкиназы: обновление 2021 года». Фармакологические исследования . 165 : 105463. DOI : 10.1016/j.phrs.2021.105463 . PMID 33513356 . S2CID 231770008 .

Внешние ссылки

Ингибиторы белка+киназа+ в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)
PKIDB: база данных ингибиторов киназы в клинических исследованиях, содержащих физико -химические свойства и структуры, мишени протеинкиназы, терапевтические показания, год первого одобрения и торговые названия
Список ингибиторов малой молекул-протеинкиназы, одобренных FDA, их мишени для протеинкиназы, терапевтические показания и связи с этикеткой FDA, представлены на веб-сайте Института медицинских исследований Blue Ridge .

[8] Миелосупрессия.

[auto-10] Jump up to: ^а ^{беременный} ПК = категория беременности

[1] Gross S, Rahal R, Stransky N, Lengauer C, Hoeflich KP (май 2015). «Нацеливание рака с ингибиторами киназы» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1780–1789. doi : 10.1172/jci76094 . PMC 4463189 . PMID 25932675 .

[urlDefinition_of_tyrosine_kinase_inhibitor_-_NCI_Dictionary_of_Cancer_Terms-2] «Определение ингибитора тирозинкиназы - словарь NCI терминов рака» . Архивировано из оригинала 2008-05-11.

[3] Jänne, Pasi A.; Серый, Натанаэль; Settleman, Jeff (2009). «Факторы, лежащие в основе чувствительности рака к ингибиторам киназы малой молекулы». Природа Обзоры наркотиков . 8 (9): 709–23. doi : 10.1038/nrd2871 . PMID 19629074 . S2CID 7817325 .

[4] «Клинические испытания с использованием ингибитора WEE1 AZD1775» . Национальный институт рака . Получено 20 апреля 2018 года .

[5] «Janssen объявляет о прорывной терапии в США для эрмафитиниба в лечении метастатического рака уротелия» . Джонсон и Джонсон . 15 марта 2018 года . Получено 20 апреля 2018 года .

[6] Bajpai, M (2009). «Фостаматиниб, ингибитор SYK пролекарство для лечения воспалительных заболеваний». Идуки . 12 (3): 174–85. PMID 19333898 .

[urlFDA_Grants_Imatinib_(Gleevec)_Full_Approval_for_Adjuvant_Treatment_of_GIST-7] «FDA предоставляет полное одобрение иматиниба (Gleevec) для адъювантного лечения GIST» .

[MSR-9] "Medscape Multipecialty - домашняя страница" . Webmd . Получено 27 ноября 2013 года . ^{[ Полная цитата необходима ]}

[11] Монография

[12] «Европейские отчеты об общественной оценке» . Европейское агентство лекарств . Архивировано из оригинала 4 февраля 2014 года . Получено 27 января 2014 года . ^{[ Полная цитата необходима ]}

[13] «Администрация терапевтических товаров - домашняя страница» . Департамент здравоохранения (Австралия) . Получено 27 ноября 2013 года . ^{[ Полная цитата необходима ]}

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ Примечание 1 ]

[ 8 ]

[ Примечание 2 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]