✖


Jump to content

Ботулинический токсин

(Перенаправлено из ботулотоксина )

Ботулинический токсин А
Ленточная диаграмма третичной структуры BotA ( P0DPI1 ). PDB Запись 3BTA .
Клинические данные
Торговые названия Ботокс, Миоблок, Джево и другие.
Другие имена БоНТ, ботокс
Биоаналоги абоботулинический токсин А, даксиботулинический токсин А, даксиботулинический токсин А-lanm, эваботулинический токсин А, инкоботулинический токсин А, летиботулинический токсин А, летиботулинический токсин А-wlbg, [1] онаботулотоксин А, пработулотоксин А, релаботулотоксин А, римаботулотоксин В
AHFS / Drugs.com
Медлайн Плюс а619021
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		Внутримышечный , подкожный , внутрикожный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Идентификаторы
Номер CAS
Лекарственный Банк
  • Ботулотоксин А: DB00083  ☒Н
  • Ботулинический токсин B: DB00042
ХимическийПаук
  • Ботулинический токсин А: нет
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
  • Ботулотоксин А: D00783
  • Ботулинический токсин B: D08957
Информационная карта ECHA 100.088.372 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 6760 Ч 10447 Н 1743 О 2010 С 32
Молярная масса 149 323 .05  g·mol −1
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)
Бонтоксилизин
Идентификаторы
Номер ЕС. 3.4.24.69
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
Экспаси Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология АмиГО / QuickGO
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Ботулинический токсин , или ботулинический нейротоксин (обычно называемый ботоксом ), представляет собой высокоэффективный нейротоксический белок , продуцируемый бактерией Clostridium botulinum и родственными видами. [23] Он предотвращает высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из окончаний нервно аксонов в -мышечном соединении , вызывая таким образом вялый паралич . [24] Токсин вызывает заболевание ботулизм . [25] Токсин также используется в коммерческих целях в медицинских и косметических целях. [26] [27] Ботулинический токсин является ингибитором высвобождения ацетилхолина и нервно-мышечным блокатором. [1] [22]

Семь основных типов ботулотоксина называются типами от A до G (A, B, C1, C2, D, E, F и G). [26] [28] Иногда встречаются новые виды. [29] [30] Типы A и B способны вызывать заболевания у людей, а также используются в коммерческих и медицинских целях. [31] [32] [33] Типы C – G встречаются реже; типы E и F могут вызывать заболевания у людей, тогда как другие типы вызывают заболевания у других животных. [34]

Ботулинические токсины являются одними из самых мощных токсинов, известных науке. [35] [36] Интоксикация может возникнуть естественным путем в результате раневой или кишечной инфекции, а также при попадании образовавшегося токсина с пищей. Расчетная средняя смертельная доза токсина типа А для человека составляет 1,3–2,1   нг /кг при внутривенном или внутримышечном введении , 10–13   нг/кг при вдыхании или 1000   нг/кг при пероральном приеме. [37]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Ботулинический токсин используется для лечения ряда терапевтических показаний, многие из которых не указаны на этикетке утвержденного препарата. [27]

Спастичность мышц

[ редактировать ]

Ботулинический токсин используется для лечения ряда заболеваний, характеризующихся сверхактивными движениями мышц, включая церебральный паралич , [31] [32] постинсультная спастичность , [38] спастичность после травмы спинного мозга, [39] спазмы головы и шеи, [40] веко , [25] влагалище , [41] конечности, челюсти и голосовые связки . [42] Аналогичным образом ботулотоксин используется для расслабления сокращений мышц, в том числе мышц пищевода . [43] челюсть , [44] нижние мочевые пути и мочевой пузырь , [45] или сжимание ануса, что может усугубить анальную трещину . [46] Ботулинический токсин эффективен при рефрактерном гиперактивном мочевом пузыре . [47]

Другие мышечные расстройства

[ редактировать ]

Косоглазие , иначе известное как неправильное выравнивание глаз, вызвано дисбалансом в работе мышц, вращающих глаза. Иногда это состояние можно облегчить, ослабив мышцу, которая тянется слишком сильно, или натягивая мышцу, ослабленную болезнью или травмой. Мышцы, ослабленные инъекцией токсина, восстанавливаются после паралича через несколько месяцев, поэтому может показаться, что инъекцию необходимо повторить, но мышцы адаптируются к длине, на которой их хронически удерживают. [48] так что, если парализованная мышца растягивается ее антагонистом, она становится длиннее, а антагонист укорачивается, что дает постоянный эффект. [49]

Великобритании В январе 2014 года ботулинический токсин был одобрен Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения для лечения ограниченного движения голеностопного сустава из-за спастичности нижних конечностей, связанной с инсультом у взрослых. [50] [51]

США В июле 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило абоботулотоксин А (Диспорт) для инъекций для лечения спастичности нижних конечностей у педиатрических пациентов в возрасте двух лет и старше. [52] [53] Абоботулотоксин А — первый и единственный ботулотоксин, одобренный FDA для лечения спастичности нижних конечностей у детей. [54] В США FDA утверждает текст этикеток рецептурных лекарств и то, при каких заболеваниях производитель лекарства может продавать этот препарат. Тем не менее, врачи могут свободно назначать их при любом заболевании, которое они пожелают, что также известно как использование не по назначению . [55] Ботулинические токсины использовались не по назначению для лечения ряда педиатрических заболеваний, включая детскую эзотропию . [56]

Чрезмерное потоотделение

[ редактировать ]

Абоботулинумтоксин А был одобрен для лечения подмышечного гипергидроза , который не поддается лечению местными препаратами. [42] [57]

Мигрень

[ редактировать ]

2010 году FDA одобрило внутримышечные инъекции ботулотоксина профилактического лечения хронической для мигрени В . [58] Однако использование инъекций ботулотоксина при эпизодической мигрени не было одобрено FDA. [59] [60]

Косметическое использование

[ редактировать ]
Ботулинический токсин вводится в лицо человека

В косметических целях ботулотоксин считается относительно безопасным и эффективным. [61] для уменьшения мимических морщин , особенно в верхней трети лица. [62] Коммерческие формы продаются под торговыми марками Botox Cosmetic/Vistabel от Allergan , Dysport/Azzalure от Galderma и Ipsen , Xeomin/Bocouture от Merz, Jeuveau/Nuceiva от Evolus, производимых Daewoong в Южной Корее. [63] Эффект от инъекций ботулотоксина на межбровные морщины («линии 11» между глазами) обычно длится от двух до четырех месяцев и в некоторых случаях зависит от продукта, при этом у некоторых пациентов наблюдается более длительный эффект, до шести месяцев или дольше. [62] Инъекции ботулотоксина в мышцы под мимическими морщинами вызывают расслабление этих мышц, что приводит к разглаживанию окружающей кожи. [62] Разглаживание морщин обычно заметно через три-пять дней после инъекции, а максимальный эффект обычно наблюдается через неделю после инъекции. [62] Мышцы можно обрабатывать неоднократно, чтобы сохранить их гладкий вид. [62]

Даксиботулинумтоксин А (Daxxify) был одобрен для медицинского использования в США в сентябре 2022 года. [22] [64] Он показан для временного улучшения внешнего вида умеренных и тяжелых межбровных морщин (морщин между бровями). [22] [64] [65] Даксиботулинумтоксин А является ингибитором высвобождения ацетилхолина и нервно-мышечным блокатором. [22] FDA одобрило даксиботулотоксин А на основании данных двух клинических исследований (исследования GL-1 и GL-2) с участием 609 взрослых с умеренными и тяжелыми межбровными морщинами. [64] Испытания проводились в 30 центрах в США и Канаде. [64] В оба исследования были включены участники в возрасте от 18 до 75 лет с умеренными и тяжелыми межбровными морщинами. [64] Участники получили одну внутримышечную инъекцию даксиботулотоксина А или плацебо в пять участков в мышцах между бровями. [64] Наиболее распространенными побочными эффектами даксиботулотоксина А являются головная боль, опущение век и слабость лицевых мышц. [64]

Летиботулотоксин А (Летибо) был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2024 года. [1] [66] Он показан для временного улучшения внешнего вида межбровных морщин от умеренной до тяжелой степени. [1] [67] FDA одобрило летиботулотоксин А на основании данных трех клинических исследований (BLESS I [NCT02677298], BLESS II [NCT02677805] и BLESS III [NCT03985982]) с участием 1271 участника с умеренными и сильными морщинами между бровями для оценки эффективности и безопасности. [66] Эти испытания проводились в 31 учреждении в США и Европейском Союзе. [66] Во все три исследования были включены участники в возрасте от 18 до 75 лет с морщинами между бровями от умеренной до сильной степени (морщины между бровями). [66] Участники получили одну внутримышечную инъекцию летиботулотоксина А или плацебо в пять участков в мышцах между бровями. [66] Наиболее распространенными побочными эффектами летиботулотоксина А являются головная боль, опущение век и бровей, а также подергивание век. [66]

Другой

[ редактировать ]

Ботулинический токсин также используется для лечения заболеваний гиперактивных нервов, включая чрезмерное потоотделение, [57] нейропатическая боль , [68] и некоторые аллергии . симптомы [42] В дополнение к этим применениям ботулинический токсин оценивается на предмет использования при лечении хронической боли . [69] Исследования показывают, что ботулотоксин можно вводить в пораженные артритом плечевые суставы, чтобы уменьшить хроническую боль и улучшить диапазон движений. [70] Применение ботулотоксина А у детей с ДЦП безопасно при воздействии на мышцы верхних и нижних конечностей. [31] [32]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Хотя ботулотоксин обычно считается безопасным в клинических условиях, его использование может вызвать серьезные побочные эффекты. Чаще всего ботулотоксин может быть введен не в ту группу мышц или с течением времени распространиться от места инъекции, вызывая временный паралич непреднамеренных мышц. [71]

Побочные эффекты от косметического использования обычно возникают в результате непреднамеренного паралича лицевых мышц. К ним относятся частичный паралич лицевого нерва, мышечная слабость и проблемы с глотанием . Однако побочные эффекты не ограничиваются прямым параличом и могут также включать головные боли, гриппоподобные симптомы и аллергические реакции. [72] Так же, как косметические процедуры длятся всего несколько месяцев, побочные эффекты паралича могут иметь такую ​​же продолжительность. [73] Сообщается, что, по крайней мере, в некоторых случаях эти эффекты исчезают через несколько недель после лечения. [74] Синяки в месте инъекции — это не побочный эффект токсина, а скорее способ введения, и считается, что его можно предотвратить, если врач приложит давление к месту инъекции; Когда это происходит, сообщается, что в отдельных случаях оно длится 7–11 дней. [75] При инъекции в жевательную мышцу челюсти потеря мышечной функции может привести к потере или снижению способности пережевывать твердую пищу. [72] При длительном приеме высоких доз мышцы могут атрофироваться или терять силу; Исследования показали, что эти мышцы восстанавливаются после перерыва от ботокса. [76]

Побочные эффекты от терапевтического применения могут быть гораздо более разнообразными в зависимости от места инъекции и дозы введенного токсина. В целом побочные эффекты от терапевтического применения могут быть более серьезными, чем те, которые возникают при косметическом использовании. Они могут возникнуть в результате паралича критических групп мышц и включать аритмию , сердечный приступ , а в некоторых случаях — судороги, остановку дыхания и смерть. [72] Кроме того, побочные эффекты, распространенные при косметическом использовании, также распространены и при терапевтическом использовании, включая проблемы с глотанием, мышечную слабость, аллергические реакции и гриппоподобные синдромы. [72]

В ответ на возникновение этих побочных эффектов в 2008 году FDA уведомило общественность о потенциальной опасности ботулотоксина как терапевтического средства. А именно, токсин может распространяться в области, удаленные от места инъекции, и парализовать нежелательные группы мышц, особенно при использовании для лечения мышечной спастичности у детей, лечившихся от церебрального паралича. [77] В 2009 году FDA объявило, что к доступным продуктам с ботулотоксином будут добавлены предупреждения об их способности распространяться из места инъекции. [78] [79] [80] [81] Однако клиническое использование ботулотоксина А у детей с церебральным параличом оказалось безопасным с минимальными побочными эффектами. [31] [32] Кроме того, FDA объявило об изменении названий нескольких продуктов ботулотоксина, чтобы подчеркнуть, что эти продукты не являются взаимозаменяемыми и для правильного использования требуются разные дозы. Ботокс и косметический ботокс получили непатентованное название онаботулотоксин А, Миоблок — римаботулотоксин В, а Диспорт сохранил непатентованное название абоботулотоксин А. [82] [78] В связи с этим FDA выпустило сообщение для специалистов здравоохранения, в котором повторились названия новых лекарств и одобренные способы применения каждого из них. [83] Аналогичное предупреждение было выпущено Министерством здравоохранения Канады в 2009 году, предупреждая, что продукты ботулотоксина могут распространяться на другие части тела. [84]

Роль в болезни

[ редактировать ]
Основная статья: Ботулизм

Ботулинический токсин, продуцируемый Clostridium botulinum (анаэробной грамположительной бактерией), является причиной ботулизма. [25] Люди чаще всего поглощают токсин при употреблении в пищу неправильно консервированных продуктов, в которых C. botulinum вырос . Однако токсин может попасть и через инфицированную рану. У младенцев бактерии иногда могут расти в кишечнике и производить ботулотоксин в кишечнике, что может вызвать состояние, известное как синдром вялого ребенка . [85] Во всех случаях токсин может затем распространиться, блокируя работу нервов и мышц. В тяжелых случаях токсин может блокировать нервы, контролирующие дыхательную систему или сердце, что приводит к смерти. [23]

Ботулизм может быть трудно диагностировать, поскольку он может выглядеть похожим на такие заболевания, как синдром Гийена-Барре , миастения и инсульт . Другие тесты, такие как сканирование головного мозга и исследование спинномозговой жидкости, могут помочь исключить другие причины. Если симптомы ботулизма диагностированы на ранней стадии, можно назначить различные методы лечения. Чтобы удалить загрязненную пищу, оставшуюся в кишечнике, можно использовать клизмы или искусственную рвоту. [86] При раневых инфекциях инфицированный материал можно удалить хирургическим путем. [86] Ботулинический антитоксин доступен и может использоваться для предотвращения ухудшения симптомов, хотя он не обратит вспять существующее повреждение нервов. В тяжелых случаях для поддержки людей с дыхательной недостаточностью можно использовать механическое дыхание. [86] Повреждение нерва заживает со временем, обычно в течение нескольких недель или месяцев. [87] При правильном лечении уровень смертности от отравления ботулинизмом можно значительно снизить. [86]

Для лечения ботулизма доступны два препарата ботулинических антитоксинов. Трехвалентный (серотипы A, B, E) ботулинический антитоксин получают из лошадиных источников с использованием цельных антител . Вторым антитоксином является семивалентный ботулинический антитоксин (серотипы A, B, C, D, E, F, G), который получен из лошадиных антител, которые были изменены, чтобы сделать их менее иммуногенными. Этот антитоксин эффективен против всех основных штаммов ботулизма. [88] [30]

Механизм действия

[ редактировать ]
Молекулы-мишени ботулинического нейротоксина (сокращенно BoNT ) и столбнячного нейротоксина ( TeNT ), токсинов, действующих внутри окончания аксона. [89]

Ботулинический токсин оказывает свое действие, расщепляя ключевые белки, необходимые для активации нервов. Во-первых, токсин специфически связывается с пресинаптической поверхностью нейронов , которые используют нейромедиатор ацетилхолин . После связывания с нервным окончанием нейрон поглощает токсин в везикулу путем рецептор-опосредованного эндоцитоза . [90] По мере того, как везикула продвигается дальше в клетку, она окисляется, активируя часть токсина, что заставляет его проникать через мембрану везикулы в цитоплазму клетки . [23] Ботулинические нейротоксины одновременно распознают разные классы рецепторов ( ганглиозиды , синаптотагмин и SV2 ). [91] Попав внутрь цитоплазмы, токсин расщепляет белки SNARE (белки, которые опосредуют слияние везикул с их целевыми мембранными компартментами), а это означает, что ацетилхолиновые везикулы не могут связываться с внутриклеточной клеточной мембраной. [90] предотвращение высвобождения клеткой везикул нейромедиатора. Это останавливает передачу нервных сигналов, что приводит к вялому параличу . [23] [91]

Сам токсин высвобождается из бактерии в виде одной цепи, затем активируется при расщеплении собственными протеазами. [42] Активная форма состоит из двухцепочечного белка, состоящего из 100 кДа тяжелой цепи массой полипептида , соединенного дисульфидной связью с полипептидом легкой цепи массой 50 кДа. [92] Тяжелая цепь содержит домены с несколькими функциями; у него есть домен, ответственный за специфическое связывание с пресинаптическим нервным окончанием, а также домен, ответственный за транслокацию легкой цепи в цитоплазму клетки при подкислении вакуоли. [23] [92] цинка семейства M27 Легкая цепь представляет собой металлопротеазу и является активной частью токсина. Он транслоцируется в цитоплазму клетки-хозяина, где расщепляет белок хозяина SNAP-25 , член семейства белков SNARE, который отвечает за слияние . Расщепленный SNAP-25 не может опосредовать слияние везикул с мембраной клетки-хозяина, тем самым предотвращая высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из окончаний аксонов. [23] Эта блокировка медленно устраняется по мере того, как токсин теряет активность, а белки SNARE медленно регенерируются пораженной клеткой. [23]

Семь серотипов токсина (A – G) традиционно разделяют по антигенности. Они имеют разную третичную структуру и различия в последовательностях. [92] [93] Хотя все типы токсинов нацелены на членов семейства SNARE, разные типы токсинов нацелены на разных членов семейства SNARE. [89] Серотипы A, B и E вызывают у человека ботулизм, при этом активность типов A и B сохраняется дольше всего in vivo (от нескольких недель до месяцев). [92] Существующие типы токсинов могут рекомбинировать с образованием «гибридных» (мозаичных, химерных) типов. Примеры включают BoNT/CD, BoNT/DC и BoNT/FA, где первая буква указывает тип легкой цепи, а последняя указывает тип тяжелой цепи. [94] BoNT/FA привлек значительное внимание под названием «BoNT/H», поскольку ошибочно считалось, что он не может быть нейтрализован каким-либо существующим антитоксином. [30]

Ботулинические токсины представляют собой токсины AB и тесно связаны с токсином сибирской язвы , дифтерийным токсином и, в частности, столбнячным токсином . Эти два вещества вместе известны как Clostridium нейротоксины , а легкая цепь классифицируется MEROPS как семейство M27 . Неклассические типы включают BoNT/X ( P0DPK1 ), который токсичен для мышей и, возможно, для людей; [29] BoNT/J ( A0A242DI27 ), обнаруженный у коровьего Enterococcus ; [95] и BoNT/Wo ( A0A069CUU9 колонизирующей рис ), обнаруженный у Weissella oryzae, . [94]

История

[ редактировать ]

Первоначальные описания и открытие Clostridium botulinum.

[ редактировать ]

Одна из самых ранних зарегистрированных вспышек пищевого ботулизма произошла в 1793 году в деревне Вильдбад на территории современной земли Баден-Вюртемберг , Германия. Тринадцать человек заболели и шестеро умерли после того, как съели свиной желудок, наполненный кровяной колбасой , местным деликатесом. Дополнительные случаи смертельного пищевого отравления в Вюртемберге побудили власти выпустить публичное предупреждение против употребления копченых кровяных колбас в 1802 году и собрать отчеты о случаях «отравления колбасой». [96] Между 1817 и 1822 годами немецкий врач Юстинус Кернер опубликовал первое полное описание симптомов ботулизма, основанное на обширных клинических наблюдениях и экспериментах на животных. Он пришел к выводу, что токсин развивается в плохих колбасах в анаэробных условиях, является биологическим веществом, действует на нервную систему и даже в небольших количествах смертелен. [96] Кернер выдвинул гипотезу, что этот «колбасный токсин» можно использовать для лечения различных заболеваний, вызванных гиперактивной нервной системой, что сделало его первым, кто предположил, что его можно использовать в терапевтических целях. [97] В 1870 году немецкий врач Мюллер ввел термин ботулизм для описания заболевания, вызванного отравлением колбасой, от латинского слова botulus , что означает «колбаса». [97]

В 1895 году Эмиль ван Эрменгем , бельгийский микробиолог, открыл то, что сейчас называется Clostridium botulinum , и подтвердил, что токсин, вырабатываемый бактериями, вызывает ботулизм. [98] произошла крупная вспышка ботулизма 14 декабря 1895 года в бельгийской деревне Эллезель , которая произошла во время похорон, на которых люди ели маринованную и копченую ветчину; трое из них умерли. Исследуя зараженную ветчину и проводя вскрытие людей, умерших после ее употребления, ван Эрменгем выделил анаэробный микроорганизм, который он назвал Bacillus botulinus . [96] Он также проводил эксперименты на животных с экстрактами ветчины, изолированными бактериальными культурами и экстрактами токсинов бактерий. На основании этого он пришел к выводу, что бактерии сами по себе не вызывают пищевого ботулизма, а скорее производят токсин, вызывающий заболевание после его попадания в организм. [99] В результате исследований Кернера и ван Эрменгема было высказано мнение, что только зараженное мясо или рыба могут вызвать ботулизм. , Германия, произошла вспышка ботулизма Эта идея была опровергнута в 1904 году, когда в Дармштадте из-за консервированной белой фасоли. В 1910 немецкий микробиолог Й. Лойхс опубликовал работу, показывающую, что вспышки в Эллезеллесе и Дармштадте были вызваны разными штаммами Bacillus botulinus и что токсины серологически различны. [96] В 1917 году Bacillus botulinus был переименован в Clostridium botulinum , поскольку было решено, что термин Bacillus должен относиться только к группе аэробных микроорганизмов, тогда как Clostridium будет использоваться только для описания группы анаэробных микроорганизмов. [98] В 1919 году Джорджина Берк использовала реакции токсин-антитоксин для идентификации двух штаммов Clostridium botulinum , которые она обозначила А и В. [98]

Консервирование пищевых продуктов

[ редактировать ]

В течение следующих трех десятилетий, 1895–1925 годов, когда консервное производство продуктов питания приближалось к отрасли с оборотом в миллиард долларов в год, ботулизм стал угрозой общественному здоровью. Карл Фридрих Мейер , американский ветеринарный ученый швейцарского происхождения, создал при Фонде Хупера в Сан-Франциско центр, где разработал методы выращивания организма и извлечения токсина и, наоборот, предотвращения роста организма и выработки токсина, а также инактивации токсина. путем нагрева. Таким образом, консервная промышленность Калифорнии была сохранена. [100]

Вторая мировая война

[ редактировать ]

С началом Второй мировой войны использование ботулинического токсина в качестве оружия было исследовано в Форт-Детрике в Мэриленде. Карл Ламанна и Джеймс Дафф [101] разработал методы концентрации и кристаллизации, которые Эдвард Дж. Шанц использовал для создания первого клинического продукта. Когда армейский химический корпус был расформирован, Шанц перешел в Научно-исследовательский институт пищевых продуктов в Висконсине, где производил токсин для экспериментального использования и предоставлял его академическому сообществу.

Механизм действия ботулотоксина – блокирование высвобождения нейромедиатора ацетилхолина из нервных окончаний – был выяснен в середине 20 века. [102] и остается важной темой исследований. Почти все методы лечения токсинами основаны на этом воздействии на различные ткани организма.

Косоглазие

[ редактировать ]

Офтальмологи, специализирующиеся на заболеваниях глазных мышц ( косоглазие ), разработали метод инъекции местных анестетиков под контролем ЭМГ (с использованием электромиограммы , электрического сигнала от активированной мышцы, чтобы направлять инъекцию) местных анестетиков в качестве диагностического метода для оценки вклада отдельной мышцы в процесс. движение глаз. [103] Поскольку операции по поводу косоглазия часто требовали повторения, был предпринят поиск нехирургических инъекционных методов лечения с использованием различных анестетиков, спиртов, ферментов, блокаторов ферментов и змеиных нейротоксинов. Наконец, вдохновленный работой Дэниела Б. Драхмана с цыплятами в Университете Джонса Хопкинса, [104] Алан Б. Скотт и его коллеги ввели ботулотоксин в экстраокулярные мышцы обезьян. [105] Результат был замечательным; несколько пикограмм вызывали паралич, ограниченный целевой мышцей, длительный по продолжительности и без побочных эффектов.

После разработки методов сублимационной сушки, буферизации альбумином и обеспечения стерильности, эффективности и безопасности Скотт подал заявку в FDA на исследование использования препарата и начал производство ботулинического нейротоксина типа А в своей лаборатории в Сан-Франциско. Он сделал инъекцию первым пациентам с косоглазием в 1977 году, сообщил о ее клинической полезности в 1980 году. [106] и вскоре обучил сотни офтальмологов инъекциям препарата, который он назвал Oculinum («выравниватель глаз») под контролем ЭМГ.

В 1986 году компания Oculinum Inc, микропроизводитель и дистрибьютор ботулотоксина Скотта, не смогла получить страхование ответственности за качество продукции и больше не могла поставлять препарат. Когда запасы были исчерпаны, люди, привыкшие к периодическим инъекциям, впали в отчаяние. В течение четырех месяцев, пока были решены вопросы ответственности, американские пациенты с блефароспазмом ездили в канадские офтальмологические центры для проведения инъекций. [107]

На основании данных тысяч людей, собранных 240 исследователями, компания Oculinum Inc (которая вскоре была приобретена Allergan) в 1989 году получила одобрение FDA на продажу Oculinum для клинического использования в США для лечения косоглазия и блефароспазма у взрослых . Затем Allergan начала использовать торговую марку Botox. [108] Это первоначальное одобрение было предоставлено в соответствии с Законом США о препаратах для лечения редких заболеваний 1983 года . [109]

Косметика

[ редактировать ]
Врач делает инъекцию ботулинического токсина

Влияние ботулотоксина типа А на уменьшение и устранение морщин на лбу было впервые описано и опубликовано Ричардом Кларком, доктором медицинских наук, пластическим хирургом из Сакраменто, Калифорния. В 1987 году перед Кларком стояла задача устранить уродство, вызванное тем, что функционировала только правая сторона лбных мышц после того, как левая сторона лба была парализована во время процедуры подтяжки лица. Эта пациентка хотела выглядеть лучше после подтяжки лица, но у нее наблюдалось причудливое одностороннее поднятие правой брови, в то время как левая бровь опускалась, и она постоянно демонстрировала глубокие выразительные морщины на правом лбу, в то время как левая сторона была совершенно гладкой из-за паралича. Кларк знал, что ботулотоксин безопасно используется для лечения детей с косоглазием, и он запросил и получил одобрение FDA на эксперимент с ботулотоксином, чтобы парализовать подвижные и морщинистые нормально функционирующие мышцы правого лба, чтобы обе стороны лба выглядели одинаково. Это исследование и отчет о косметическом использовании ботулотоксина для лечения косметических осложнений косметической операции были первым отчетом о специфическом лечении морщин и были опубликованы в журнале. Пластическая и реконструктивная хирургия в 1989 году. [110] Редакторы журнала Американского общества пластических хирургов четко заявили, что «первое описанное использование токсина в эстетических целях было сделано Кларком и Беррисом в 1989 году». [111]

Также в 1987 году Джин и Аластер Каррутерс, оба врачи из Ванкувера, Британская Колумбия , заметили, что у пациентов с блефароспазмом, которым делали инъекции вокруг глаз и верхней части лица, также наблюдалось уменьшение морщин на лице («линии нахмуривания» между бровями). Аластер Каррутерс сообщил, что другие в то время также заметили эти эффекты и обсуждали косметический потенциал ботулотоксина. [112] В отличие от других исследователей, Каррутеры не просто говорили о возможности использования ботулотоксина в косметических целях. Они провели клиническое исследование на нормальных людях, которых беспокоила только морщина на бровях. Они провели свое исследование в период с 1987 по 1989 год и представили свои результаты на ежегодном собрании Американского общества дерматологической хирургии в 1990 году. Их результаты были впоследствии опубликованы в 1992 году. [113]

Хроническая боль

[ редактировать ]

Уильям Дж. Биндер сообщил в 2000 году, что люди, сделавшие косметические инъекции вокруг лица, сообщили об облегчении хронической головной боли. [114] Первоначально считалось, что это косвенный эффект снижения мышечного напряжения, но теперь известно, что токсин ингибирует высвобождение периферических ноцицептивных нейротрансмиттеров, подавляя центральные системы обработки боли, ответственные за головную боль при мигрени . [115] [116]

Общество и культура

[ редактировать ]

Экономика

[ редактировать ]

По состоянию на 2018 год , инъекции ботулотоксина являются наиболее распространенной косметической операцией: в США выполнено 7,4 миллиона процедур По данным Американского общества пластических хирургов . [117]

Прогнозируется, что к 2018 году мировой рынок продуктов ботулотоксина, обусловленный их косметическим применением, достигнет 2,9 миллиарда долларов. Рынок эстетики лица, компонентом которого они являются, согласно прогнозам, достигнет 4,7 миллиарда долларов (2 миллиарда долларов в США) в те же сроки. [118]

Рынок США

[ редактировать ]

В 2020 году проведено 4 401 536 процедур ботулотоксина типа А. [119] В 2019 году рынок ботулотоксина составил 3,19 миллиарда долларов США. [120]

Стоимость ботокса

[ редактировать ]

Стоимость ботокса обычно определяется количеством введенных единиц (в среднем 10–30 долларов США за единицу) или площадью (200–1000 долларов США) и зависит от опыта врача, местоположения клиники, количества единиц и сложности лечения. [121]

Страхование

[ редактировать ]

В США ботокс в медицинских целях обычно покрывается страховкой, если врач считает это необходимым с медицинской точки зрения, и покрывает множество медицинских проблем, включая гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП), недержание мочи из-за неврологических заболеваний, головные боли и мигрени, ВНЧС, спастичность у взрослых. , цервикальная дистония у взрослых, тяжелый подмышечный гипергидроз (или других участков тела), блефароспазм, спастичность верхних или нижних конечностей. [122] [123]

Гипергидроз

[ редактировать ]

Ботокс от повышенного потоотделения одобрен FDA. [71]

Косметический

[ редактировать ]

Стандартные области для инъекций эстетического ботокса включают лицо и другие области, на которых могут образовываться тонкие линии и морщины из-за ежедневных мышечных сокращений и/или таких выражений лица, как улыбка, хмурый взгляд, прищуривание и поднятие бровей. К этим областям относятся межбровная область между бровями, горизонтальные линии на лбу, «гусиные лапки» вокруг глаз и даже круглые полосы, образующиеся вокруг шеи вследствие гиперактивности платизмы. [124]

Биотерроризм

[ редактировать ]

Ботулинический токсин признан потенциальным агентом для использования в биотерроризме . [125] Он может всасываться через глаза, слизистые оболочки, дыхательные пути и неповрежденную кожу. [126] Эффекты ботулинического токсина отличаются от эффектов нервно-паралитических агентов, поскольку симптомы ботулизма развиваются относительно медленно (в течение нескольких дней), тогда как действие нервно-паралитических агентов обычно происходит гораздо быстрее. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что воздействие на нервы (моделируемое инъекцией атропина и пралидоксима ) увеличивает смертность за счет усиления механизма токсичности ботулинического токсина. [127] Что касается обнаружения, протоколы с использованием оборудования для обнаружения NBC (например, бумаги M-8 или ICAM) не будут указывать на «положительный результат» при тестировании образцов, содержащих ботулотоксин. [128] Для подтверждения диагноза отравления ботулиническим токсином, в терапевтических целях или для предоставления доказательств при расследовании случаев смерти ботулотоксин можно количественно определить с помощью иммуноанализа биологических жидкостей человека; уровни в сыворотке крови 12–24 мышиных LD 50 единиц на миллилитр. У отравленных людей были обнаружены [129]

В начале 1980-х годов немецкие и французские газеты сообщили, что полиция совершила рейд на конспиративную квартиру банды Баадер-Майнхоф в Париже и обнаружила импровизированную лабораторию, в которой находились колбы, наполненные Clostridium botulinum , производящей ботулинический токсин. Позже их отчеты оказались неверными; такая лаборатория так и не была найдена. [130]

Названия брендов

[ редактировать ]

Коммерческие формы продаются под торговыми марками DAXXIFY® (даксиботулинумтоксин А-lanm), Ботокс (онаботулинумтоксин А), [18] [82] [131] Диспорт/Аззалур (абоботулотоксин А), [82] [132] Летибо (летиботулотоксин А), [1] [2] [133] Миоблок (римаботулотоксин В), [20] [82] Ксеомин/Бокутюр (инкоботулотоксин А), [134] и Жево (пработулинумтоксин А). [135] [63]

Ботулинический токсин А продается под торговыми марками Jeuveau, Botox и Xeomin. Ботулинический токсин B продается под торговой маркой Myobloc. [20]

В Соединенных Штатах продукты ботулотоксина производятся различными компаниями как для терапевтического, так и для косметического использования. В 2011 году поставщик из США сообщил в материалах своей компании, что он может «обеспечить мировые потребности по 25 показаниям, одобренным правительственными учреждениями по всему миру», используя менее одного грамма сырого ботулотоксина. [136] Myobloc или Neurobloc, продукт ботулотоксина типа B, производится компанией Solstice Neurosciences, дочерней компанией US WorldMeds. Абоботулинумтоксин А), терапевтический состав токсина типа А, производимый компанией Galderma в Соединенном Королевстве, лицензирован для лечения фокальных дистоний и некоторых косметических целей в США и других странах. [83] Летиботулотоксин А (Летибо) был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2024 года. [1]

Помимо трех основных производителей ботулотоксина в США, известно множество других производителей ботулотоксина. Ксеомин, производимый в Германии компанией Merz , также доступен как для терапевтического, так и для косметического использования в США. [137] Ланьчжоуский институт биологических продуктов в Китае производит продукт на основе ботулинического токсина типа А; по состоянию на 2014 год это был единственный ботулотоксин типа А, одобренный в Китае. [137] Ботулинический токсин типа А также продается на мировом рынке под торговыми марками Lantox и Prosigne. [138] Neuronox, продукт ботулотоксина типа А, был представлен южнокорейской компанией Medy-Tox в 2009 году. [139]

Производство токсинов

[ редактировать ]

Токсины ботулизма продуцируются бактериями рода Clostridium, а именно C. botulinum , C. Butyricum , C. baratii и C. argentinense , [140] которые широко распространены, в том числе в почве и пыли. Кроме того, бактерии можно обнаружить внутри дома на полу, коврах и столешницах даже после уборки. [141] Проблема усложняется тем, что таксономия C. botulinum остается хаотичной. Токсин, вероятно, передавался горизонтально по линиям, способствуя появлению многовидовой модели, наблюдаемой сегодня. [142] [143]

Пищевой ботулизм косвенно возникает в результате приема пищи, зараженной спорами Clostridium , когда воздействие анаэробной среды позволяет спорам прорастать, после чего бактерии могут размножаться и производить токсин. [141] вызывает попадание в организм токсина, а не спор или вегетативных бактерий Крайне важно, что ботулизм . [141] Тем не менее известно, что ботулизм передается через консервы, неправильно приготовленные перед консервированием или после открытия банки, поэтому его можно предотвратить. [141] Детский ботулизм, возникающий в результате употребления меда или любой другой пищи, которая может переносить эти споры, можно предотвратить, исключив эти продукты из рациона детей младше 12 месяцев. [144]

Чувствительность организма и токсинов

[ редактировать ]

Правильное охлаждение при температуре ниже 4,4 °C (39,9 °F) замедляет рост C. botulinum . [145] Организм также чувствителен к высокому содержанию соли, высокому содержанию кислорода и низкому уровню pH. [34] [ не удалось пройти проверку ] Сам токсин быстро разрушается под воздействием тепла, например, при тщательном приготовлении пищи. [146] Споры, вырабатывающие токсин, устойчивы к высоким температурам и выдерживают воздействие кипящей воды в течение длительного периода времени. [147]

Ботулинический токсин денатурирует и, таким образом, деактивируется при температуре выше 85 ° C (185 ° F) в течение пяти минут. [34] Как цинк- металлопротеаза (см. ниже), активность токсина после воздействия также подвержена ингибированию ингибиторами протеазы , , координирующими цинк например, гидроксаматами . [92] [148]

Исследовать

[ редактировать ]

Блефароспазм и косоглазие

[ редактировать ]
Смотрите также: Ботулотоксинотерапия косоглазия.

Офтальмологи из университетов США и Канады усовершенствовали использование ботулотоксина в качестве терапевтического агента. К 1985 году эмпирически был определен научный протокол мест инъекций и дозировок для лечения блефароспазма и косоглазия. [149] Побочные эффекты при лечении этого состояния считались редкими, легкими и излечимыми. [150] Благоприятный эффект от инъекции длился всего четыре-шесть месяцев. Таким образом, пациентам с блефароспазмом требовались повторные инъекции два или три раза в год. [151]

В 1986 году микропроизводитель и дистрибьютор ботокса Скотта больше не мог поставлять препарат из-за невозможности получить страхование ответственности за качество продукции. Люди впали в отчаяние, поскольку запасы ботокса постепенно заканчивались, что вынуждало его отказываться от людей, которым должна была быть сделана следующая инъекция. В течение четырех месяцев американские пациенты с блефароспазмом должны были договариваться о том, чтобы инъекции делали участвующие врачи в канадских офтальмологических центрах, пока не были решены вопросы ответственности. [107]

В декабре 1989 года FDA США одобрило ботокс для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифациального спазма у людей старше 12 лет. [108]

В случае лечения инфантильной эзотропии у людей младше 12 лет несколько исследований дали разные результаты. [56] [152]

Косметический

[ редактировать ]

Влияние ботулотоксина типа А на уменьшение и устранение морщин на лбу было впервые описано и опубликовано Ричардом Кларком, доктором медицинских наук, пластическим хирургом из Сакраменто, Калифорния. В 1987 году перед Кларком стояла задача устранить уродство, вызванное тем, что функционировала только правая сторона лбных мышц после того, как левая сторона лба была парализована во время процедуры подтяжки лица. Эта пациентка хотела выглядеть лучше после подтяжки лица, но у нее наблюдалось странное одностороннее поднятие правой брови, в то время как левая бровь опускалась, и она выражала эмоции глубокими выразительными морщинами на правом лбу, в то время как левая сторона была совершенно гладкой из-за паралича. Кларк знал, что ботулотоксин безопасно используется для лечения детей с косоглазием, и он запросил и получил одобрение FDA на эксперимент с ботулотоксином, чтобы парализовать подвижные и морщинистые нормально функционирующие мышцы правого лба, чтобы обе стороны лба выглядели одинаково. Это исследование и отчет о косметическом использовании ботулотоксина для лечения косметических осложнений косметической операции были первым отчетом о специфическом лечении морщин и были опубликованы в журнале. Пластическая и реконструктивная хирургия в 1989 году. [110] Редакторы журнала Американского общества пластических хирургов четко заявили, что «первое описанное использование токсина в эстетических целях было сделано Кларком и Беррисом в 1989 году». [111]

Дж. Д. и Дж. А. Каррутерс также изучали и сообщили в 1992 году об использовании ботулинического токсина типа А в качестве косметического лечения. Они провели исследование участников, которых единственной заботой были морщины или борозды на лбу. В остальном участники исследования были нормальными. Шестнадцать из семнадцати участников, доступных для последующего наблюдения, продемонстрировали косметическое улучшение. Об этом исследовании было сообщено на собрании в 1991 году. Исследование по лечению морщин на межбровье было опубликовано в 1992 году. [113] Этот результат впоследствии был подтвержден другими группами (Брин и группа Колумбийского университета под руководством Монте Кина). [153] ). В 2002 году после обширных клинических испытаний FDA объявило об одобрении регулирующими органами ботулотоксина типа А (Botox Cosmetic) для временного улучшения внешнего вида умеренных и тяжелых морщин между бровями (межбровных морщин). [154] Задолго до этого широкое распространение получило косметическое использование ботулотоксина типа А. [155] Результаты применения Botox Cosmetic могут сохраняться до четырех месяцев и могут различаться у каждого пациента. [156] США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило альтернативный метод тестирования безопасности продукта в ответ на растущую обеспокоенность общественности тем, что тестирование LD50 требуется для каждой партии, продаваемой на рынке. [157] [158]

Ботулинический токсин типа А также использовался при лечении липкой улыбки; [159] материал вводится в гиперактивные мышцы верхней губы, что приводит к уменьшению движения губы вверх, что приводит к улыбке с меньшим обнажением десны . [160] Ботокс обычно вводят в три мышцы, поднимающие губы, которые сходятся на боковой стороне крыла носа; мышца , поднимающая верхнюю губу (LLS), мышца, поднимающая верхнюю губу, крыльев носа (LLSAN) и малая скуловая мышца (ZMi). [161] [162]

Синдром верхних мотонейронов

[ редактировать ]

Ботулинический токсин типа А в настоящее время является распространенным методом лечения мышц, пораженных синдромом верхних мотонейронов (ВМНС), таких как церебральный паралич , [31] для мышц с нарушенной способностью эффективно удлиняться . Мышцы, пораженные ВМНС, часто ограничены слабостью , потерей реципрокного торможения , снижением контроля движений и гипертонусом (включая спастичность ). Великобритании (MHRA) одобрило ботулинический токсин В январе 2014 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения для лечения инвалидности голеностопного сустава из-за спастичности нижних конечностей, связанной с инсультом у взрослых. [50] Движение суставов может быть ограничено из-за тяжелого мышечного дисбаланса, связанного с синдромом, когда некоторые мышцы заметно гипертонусы и не имеют эффективного активного удлинения. Инъекция гиперактивной мышцы для снижения уровня ее сокращения может улучшить возвратно-поступательные движения, а значит, улучшить способность двигаться и тренироваться. [31]

Сиалорея

[ редактировать ]

Сиалорея – это состояние, при котором выделения из ротовой полости не выводятся, что приводит к скоплению слюны во рту. Это состояние может быть вызвано различными неврологическими синдромами, такими как паралич Белла , умственная отсталость и церебральный паралич. Инъекция ботулотоксина типа А в слюнные железы полезна для уменьшения секреции. [163]

Цервикальная дистония

[ редактировать ]

Ботулинический токсин типа А используется для лечения цервикальной дистонии , но через некоторое время он может стать неэффективным. Ботулотоксин типа B получил одобрение FDA для лечения цервикальной дистонии в декабре 2000 года. Торговые марки ботулотоксина типа B включают Myobloc в США и Neurobloc в Европейском Союзе. [137]

Хроническая мигрень

[ редактировать ]
См. Также: Лечение мигрени § Ботулинический токсин (ботокс).

Онаботулотоксин А (торговое название Ботокс) получил одобрение FDA для лечения хронической мигрени 15 октября 2010 года. Токсин вводится в голову и шею для лечения этих хронических головных болей. Одобрение последовало за данными, представленными агентству в результате двух исследований, финансируемых Allergan, которые показали очень незначительное улучшение заболеваемости хронической мигренью у людей с мигренью, проходящих лечение ботоксом. [164] [165]

С тех пор несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что ботулинический токсин типа А улучшает симптомы головной боли и качество жизни при профилактическом использовании у участников с хронической мигренью. [166] у которых проявляются характеристики головной боли, соответствующие: давлению, воспринимаемому из внешнего источника, более короткой общей продолжительностью хронической мигрени (<30 лет), «детоксикации» участников с сопутствующей хронической ежедневной головной болью из-за чрезмерного употребления лекарств и отсутствием в анамнезе других лекарств для профилактики головной боли. [167]

Депрессия

[ редактировать ]
См. Также: Список исследуемых антидепрессантов.

Несколько небольших исследований обнаружили пользу у людей с депрессией . [168] [169] Исследование основано на гипотезе лицевой обратной связи . [170]

Преждевременная эякуляция

[ редактировать ]
См. Также: Список исследуемых препаратов от сексуальной дисфункции.

Препарат для лечения преждевременной эякуляции находится в разработке с августа 2013 года и проходит II фазу испытаний. [169] [171]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Летибо (летиботулинумтоксинA-wlbg) для инъекций, для внутримышечного применения» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2 марта 2024 года . Проверено 2 марта 2024 г.
  2. ^ Jump up to: а б с «Летыбо | Администрация терапевтических товаров (ТГА)» . Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  3. ^ Jump up to: а б «Нусейва» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 10 февраля 2023 г. Проверено 8 апреля 2023 г.
  4. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  5. ^ «Нусейва (PPD Australia Pty Ltd)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 16 февраля 2023 года. Архивировано из оригинала 18 марта 2023 года . Проверено 8 апреля 2023 г.
  6. ^ «Nuceiva prabotulinumtoxinA, 100 единиц порошка для приготовления раствора для инъекций, флакон (381094)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 26 января 2023 года. Архивировано из оригинала 8 апреля 2023 года . Проверено 8 апреля 2023 г.
  7. ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2014 г.» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 года . Проверено 10 апреля 2023 г.
  8. ^ «AusPAR: Летибо | Администрация терапевтических товаров (TGA)» . Архивировано из оригинала 31 марта 2024 года . Проверено 31 марта 2024 г.
  9. ^ «Краткое описание нормативного решения – ботокс» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 12 июня 2022 г. Проверено 12 июня 2022 г.
  10. ^ «Краткое описание регулятивного решения – Nuceiva» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. . Проверено 11 июня 2022 г.
  11. ^ «Краткое описание нормативного решения по ксеомину» . Портал лекарств и товаров для здоровья . 15 марта 2022 г. Проверено 1 апреля 2024 г.
  12. ^ «Краткий обзор нормативных решений по ботоксу» . Портал лекарств и товаров для здоровья . 7 февраля 2024 года. Архивировано из оригинала 2 апреля 2024 года . Проверено 2 апреля 2024 г.
  13. ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года. Архивировано из оригинала 7 апреля 2024 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
  14. ^ «Azzalure – Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 16 августа 2022 года. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  15. ^ «Аллюзиенс, 200 ед. Спейвуда/мл, раствор для инъекций – Краткое описание характеристик препарата (ОХЛП)» . (эмс) . 2 октября 2022 года. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  16. ^ «Летыбо 50 ед. порошок для приготовления раствора для инъекций – Краткая характеристика препарата (ОХЛП)» . (эмс) . 10 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  17. ^ «Ксеомин 50 ед. порошок для приготовления раствора для инъекций – Краткая характеристика продукта (ОХЛП)» . (эмс) . 28 июля 2022 года. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  18. ^ Jump up to: а б «Ботоксонаботулотоксин для инъекций, порошок лиофилизированный для приготовления раствора» . ДейлиМед . 30 июля 2021 года. Архивировано из оригинала 2 июня 2022 года . Проверено 12 июня 2022 г.
  19. ^ «Ботокс Косметический – онаботулотоксин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 9 февраля 2021 года. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  20. ^ Jump up to: а б с «Миоблокримаботулотоксинb для инъекций, раствор» . ДейлиМед . 22 марта 2021 года. Архивировано из оригинала 2 июня 2022 года . Проверено 12 июня 2022 г.
  21. ^ «Диспорт-ботулинический токсин типа для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 28 февраля 2022 года. Архивировано из оригинала 2 июня 2022 года . Проверено 12 июня 2022 г.
  22. ^ Jump up to: а б с д и «Даксифай- ботулинический токсин типа для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 19 сентября 2022 года. Архивировано из оригинала 28 сентября 2022 года . Проверено 27 сентября 2022 г.
  23. ^ Jump up to: а б с д и ж г Монтекукко К., Молго Дж. (июнь 2005 г.). «Ботулинические нейротоксины: возрождение старого убийцы». Современное мнение в фармакологии . 5 (3): 274–279. дои : 10.1016/j.coph.2004.12.006 . ПМИД   15907915 .
  24. ^ Фиггитт Д.П., Нобл С. (2002). «Ботулинический токсин B: обзор его терапевтического потенциала в лечении цервикальной дистонии». Наркотики . 62 (4): 705–722. дои : 10.2165/00003495-200262040-00011 . ПМИД   11893235 . S2CID   46981635 .
  25. ^ Jump up to: а б с Шукла Х.Д., Шарма С.К. (2005). «Clostridium botulinum: ошибка красоты и оружия». Критические обзоры по микробиологии . 31 (1): 11–18. дои : 10.1080/10408410590912952 . ПМИД   15839401 . S2CID   2855356 .
  26. ^ Jump up to: а б Джейнс Л.Е., Коннор Л.М., Моради А., Алгул М. (апрель 2021 г.). «Современное использование косметических токсинов для улучшения эстетики лица». Пластическая и реконструктивная хирургия . 147 (4): 644e–657e. дои : 10.1097/PRS.0000000000007762 . ПМИД   33776040 . S2CID   232408799 .
  27. ^ Jump up to: а б Аль-Гамди А.С., Альганеми Н., Джохарджи Х., Аль-Кахтани Д., Альгамди Х. (январь 2015 г.). «Ботулотоксин: некосметическое и дерматологическое применение не по назначению» . Журнал дерматологии и дерматологической хирургии . 19 (1): 1–8. дои : 10.1016/j.jdds.2014.06.002 .
  28. ^ Росалес Р.Л., Бигалке Х., Дресслер Д. (февраль 2006 г.). «Фармакология ботулотоксина: отличия препаратов типа А». Европейский журнал неврологии . 13 (Приложение 1): 2–10. дои : 10.1111/j.1468-1331.2006.01438.x . ПМИД   16417591 . S2CID   32387953 .
  29. ^ Jump up to: а б «Токсин ботулизма X: время обновить учебники благодаря геномному секвенированию» . Бостонская детская больница. 7 августа 2017 года. Архивировано из оригинала 14 сентября 2021 года . Проверено 28 октября 2019 г.
  30. ^ Jump up to: а б с «Исследование: новый ботулотоксин менее опасен, чем считалось» . ЦИДРАП . Университет Миннесоты. 17 июня 2015 года. Архивировано из оригинала 28 октября 2019 года . Проверено 28 октября 2019 г.
  31. ^ Jump up to: а б с д и ж Фараг С.М., Мохаммед М.О., Эль-Собки Т.А., ЭльКадери Н.А., ЭльЗохиери АК (март 2020 г.). «Инъекции ботулотоксина А в лечении спастичности верхних конечностей у детей с церебральным параличом: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований» . Обзоры JBJS . 8 (3): e0119. дои : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . ПМЦ   7161716 . ПМИД   32224633 .
  32. ^ Jump up to: а б с д Блюметти, Беллоти Х.К., Тамаоки М.Д., Пинто Х.А. (октябрь 2019 г.). «Ботулотоксин типа А в лечении спастичности нижних конечностей у детей с ДЦП» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (10): CD001408. дои : 10.1002/14651858.CD001408.pub2 . ПМК   6779591 . ПМИД   31591703 .
  33. ^ Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (27 октября 2011 г.). «Онаботулотоксин А (ботулинический токсин типа А) Монография для специалистов» . наркотики.com . Архивировано из оригинала 6 сентября 2015 года . Проверено 4 марта 2015 г.
  34. ^ Jump up to: а б с «Информационные бюллетени – Ботулизм» . Всемирная организация здравоохранения . 10 января 2018 года. Архивировано из оригинала 23 марта 2019 года . Проверено 23 марта 2019 г.
  35. ^ Кошенина С., Масуер Г., Чжан С., Донг М., Стенмарк П. (июнь 2019 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена ботулоподобного токсина Weissella oryzae» . Письма ФЭБС . 593 (12): 1403–1410. дои : 10.1002/1873-3468.13446 . ПМИД   31111466 .
  36. ^ Дхакед Р.К., Сингх М.К., Сингх П., Гупта П. (ноябрь 2010 г.). «Ботулинический токсин: биологическое оружие и волшебное лекарство» . Индийский журнал медицинских исследований . 132 (5): 489–503. ПМК   3028942 . ПМИД   21149997 .
  37. ^ Арнон С.С., Шехтер Р., Инглесби Т.В., Хендерсон Д.А., Бартлетт Дж.Г., Ашер М.С. и др. (февраль 2001 г.). «Ботулотоксин как биологическое оружие: управление медициной и общественным здравоохранением». ДЖАМА . 285 (8): 1059–1070. дои : 10.1001/jama.285.8.1059 . ПМИД   11209178 .
  38. ^ Озджакир С., Сивриоглу К. (июнь 2007 г.). «Ботулинический токсин при постинсультной спастичности» . Клиническая медицина и исследования . 5 (2): 132–138. дои : 10.3121/cmr.2007.716 . ПМК   1905930 . ПМИД   17607049 .
  39. ^ Ян X, Лан Дж, Лю Ю, Мяо Дж (ноябрь 2018 г.). «Эффективность и безопасность ботулотоксина типа А при спастичности, вызванной травмой спинного мозга: рандомизированное контролируемое исследование» . Монитор медицинских наук . 24 : 8160–8171. дои : 10.12659/MSM.911296 . ПМК   6243868 . ПМИД   30423587 .
  40. ^ «Цервикальная дистония – Симптомы и причины» . Клиника Майо. 28 января 2014 г. Архивировано из оригинала 12 декабря 2018 г. Проверено 14 октября 2015 г.
  41. ^ Пачик П.Т. (декабрь 2009 г.). «Лечение ботоксом вагинизма» . Пластическая и реконструктивная хирургия . 124 (6): 455e–456e. дои : 10.1097/PRS.0b013e3181bf7f11 . ПМИД   19952618 .
  42. ^ Jump up to: а б с д Фельбер Э.С. (октябрь 2006 г.). «Ботулинический токсин в медицине первичного звена». Журнал Американской остеопатической ассоциации . 106 (10): 609–614. ПМИД   17122031 . S2CID   245177279 .
  43. ^ Ставропулос С.Н., Фридель Д., Модайил Р., Икбал С., Гренделл Дж.Х. (март 2013 г.). «Эндоскопические подходы к лечению ахалазии» . Терапевтические достижения в гастроэнтерологии . 6 (2): 115–135. дои : 10.1177/1756283X12468039 . ПМЦ   3589133 . ПМИД   23503707 .
  44. ^ Лонг Х., Ляо З., Ван Ю., Ляо Л., Лай В. (февраль 2012 г.). «Эффективность ботулотоксина при бруксизме: обзор фактических данных» . Международный стоматологический журнал . 62 (1): 1–5. дои : 10.1111/j.1875-595X.2011.00085.x . ПМЦ   9374973 . ПМИД   22251031 .
  45. ^ Мангера А., Андерссон К.Е., Апостолидис А., Чаппл С., Дасгупта П., Джаннантони А. и др. (октябрь 2011 г.). «Современное лечение заболеваний нижних мочевых путей с помощью ботулотоксина А: систематический обзор ботокса (онаботулотоксин А) и диспорта (абоботулотоксин А)». Европейская урология . 60 (4): 784–795. дои : 10.1016/j.eururo.2011.07.001 . ПМИД   21782318 .
  46. ^ Вильяльба Х., Вильяльба С., Аббас М.А. (2007). «Анальная трещина: частая причина анальной боли» . Журнал «Перманенте» . 11 (4): 62–65. дои : 10.7812/tpp/07-072 . ПМК   3048443 . ПМИД   21412485 .
  47. ^ Дати Дж.Б., Винсент М., Хербисон GP, Уилсон Д.И., Уилсон Д. (декабрь 2011 г.). Дати Дж. Б. (ред.). «Инъекции ботулотоксина взрослым с синдромом гиперактивного мочевого пузыря». Кокрейновская база данных систематических обзоров (12): CD005493. дои : 10.1002/14651858.CD005493.pub3 . ПМИД   22161392 .
  48. ^ Скотт AB (1994). «Изменение саркомеров глазных мышц в зависимости от положения глаза». Журнал детской офтальмологии и косоглазия . 31 (2): 85–88. дои : 10.3928/0191-3913-19940301-05 . ПМИД   8014792 .
  49. ^ Симпсон Л. (2 декабря 2012 г.). Ботулинический нейротоксин и столбнячный токсин . Эльзевир. ISBN  978-0-323-14160-4 . Архивировано из оригинала 28 августа 2021 года . Проверено 1 октября 2020 г.
  50. ^ Jump up to: а б Великобритания одобряет новое использование ботокса. Архивировано 22 февраля 2014 года в Wayback Machine . dddmag.com. 4 февраля 2014 г.
  51. ^ «MHRA Великобритании одобрило ботокс для лечения инвалидности голеностопного сустава у людей, переживших инсульт» . Фармацевтическое письмо . Архивировано из оригинала 27 июля 2020 года . Проверено 16 марта 2020 г.
  52. ^ «Лекарственные препараты, одобренные FDA – Диспорт» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Архивировано из оригинала 8 ноября 2016 года . Проверено 7 ноября 2016 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  53. ^ Павоне В., Теста Г., Рестиво Д.А., Каннаво Л., Кондорелли Г., Портинаро Н.М. и др. (19 февраля 2016 г.). «Лечение ботулиническим токсином спастичности конечностей при детском церебральном параличе» . Границы в фармакологии . 7:29 . дои : 10.3389/fphar.2016.00029 . ПМЦ   4759702 . ПМИД   26924985 .
  54. ^ Сайед YY (август 2017 г.). «Абоботулинумтоксин А: обзор спастичности нижних конечностей у детей». Педиатрические препараты . 19 (4): 367–373. дои : 10.1007/s40272-017-0242-4 . ПМИД   28623614 . S2CID   24857218 .
  55. ^ Виттич СМ, Беркл СМ, Ланье В.Л. (октябрь 2012 г.). «Десять распространенных вопросов (и ответов на них) об употреблении лекарств не по назначению» . Труды клиники Мэйо . 87 (10): 982–990. дои : 10.1016/j.mayocp.2012.04.017 . ПМЦ   3538391 . ПМИД   22877654 .
  56. ^ Jump up to: а б Окампо В.В., Фостер CS (30 мая 2012 г.). «Лечение и ведение детской эзотропии» . Медскейп . Архивировано из оригинала 28 ноября 2014 года . Проверено 6 апреля 2014 г.
  57. ^ Jump up to: а б Эйзенах Дж. Х., Аткинсон Дж. Л., Фили Р. Д. (май 2005 г.). «Гипергидроз: развивающиеся методы лечения хорошо известного явления» . Труды клиники Мэйо . 80 (5): 657–666. дои : 10.4065/80.5.657 . ПМИД   15887434 .
  58. ^ «FDA одобрило ботокс для лечения хронической мигрени» . ВебМД . Архивировано из оригинала 5 мая 2017 года . Проверено 12 мая 2017 г. .
  59. ^ «7 вещей, которые вам нужно знать, прежде чем использовать ботокс от мигрени» . MigraineAgain.com . Архивировано из оригинала 27 апреля 2024 года . Проверено 27 апреля 2024 г.
  60. ^ «ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ПРЕДПИСЫВАНИЮ Эти основные сведения не включают всю информацию, необходимую для безопасного и эффективного использования БОТОКС®. См. полную информацию по назначению препарата БОТОКС» (PDF) . Accessdata.fda.gov . 2011. Архивировано (PDF) из оригинала 16 февраля 2024 года . Проверено 27 апреля 2024 г.
  61. ^ Сатрияса Б.К. (10 апреля 2019 г.). «Ботулинический токсин (Ботокс) А для уменьшения мимических морщин: обзор литературы, клиническое применение и фармакологический аспект» . Клиническая, косметическая и исследовательская дерматология . 12 : 223–228. дои : 10.2147/CCID.S202919 . ПМК   6489637 . ПМИД   31114283 .
  62. ^ Jump up to: а б с д и Маленький R (август 2014 г.). «Инъекции ботулотоксина от мимических морщин». Американский семейный врач . 90 (3): 168–175. ПМИД   25077722 .
  63. ^ Jump up to: а б Краузе Р. (10 июня 2019 г.). «Jeuvo, самый доступный инъекционный препарат от морщин» . нефтеперерабатывающий завод29.com . Архивировано из оригинала 18 марта 2021 года . Проверено 9 июля 2019 г.
  64. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Снимок испытаний лекарств: Daxxify» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 7 сентября 2022 года. Архивировано из оригинала 1 февраля 2024 года . Проверено 23 марта 2024 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  65. ^ «Revance объявляет об одобрении FDA препарата Daxxify (Даксиботулинумтоксин A-lanm) для инъекций, первого и единственного нейромодулятора на основе пептидов с долгосрочными результатами» (пресс-релиз). Реванс. 8 сентября 2022 года. Архивировано из оригинала 10 сентября 2022 года . Проверено 24 сентября 2022 г. - через Business Wire.
  66. ^ Jump up to: а б с д и ж «Снимки испытаний наркотиков: Летибо» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 февраля 2024 года. Архивировано из оригинала 23 марта 2024 года . Проверено 23 марта 2024 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  67. ^ «Утверждения новых лекарственных препаратов на 2024 год» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 апреля 2024 года. Архивировано из оригинала 30 апреля 2024 года . Проверено 30 апреля 2024 г.
  68. ^ Миттал С.О., Сафарпур Д., Джаббари Б. (февраль 2016 г.). «Лечение нейропатической боли ботулиническим токсином». Семинары по неврологии . 36 (1): 73–83. дои : 10.1055/s-0036-1571953 . ПМИД   26866499 . S2CID   41120474 .
  69. ^ Чарльз П.Д. (ноябрь 2004 г.). «Ботулинический нейротоксин серотипа А: обновленная клиническая информация о некосметическом использовании» . Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 61 (22 Приложение 6): С11–С23. дои : 10.1093/ajhp/61.suppl_6.S11 . ПМИД   15598005 .
  70. ^ Сингх Дж. А., Фицджеральд, премьер-министр (сентябрь 2010 г.). «Ботулотоксин от боли в плече». Кокрейновская база данных систематических обзоров (9): CD008271. дои : 10.1002/14651858.cd008271.pub2 . ПМИД   20824874 .
  71. ^ Jump up to: а б Нигам ПК, Нигам А (2010). «Ботулотоксин» . Индийский журнал дерматологии . 55 (1): 8–14. дои : 10.4103/0019-5154.60343 . ПМЦ   2856357 . ПМИД   20418969 .
  72. ^ Jump up to: а б с д Коте Т.Р., Мохан А.К., Польдер Дж.А., Уолтон М.К., Браун М.М. (сентябрь 2005 г.). «Инъекции ботулотоксина типа А: побочные эффекты, о которых сообщалось в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в терапевтических и косметических случаях» . Журнал Американской академии дерматологии . 53 (3): 407–415. дои : 10.1016/j.jaad.2005.06.011 . ПМИД   16112345 . Архивировано из оригинала 23 мая 2022 года . Проверено 29 декабря 2021 г.
  73. ^ Витмановский Х., Блоховяк К. (декабрь 2020 г.). «Вся правда о ботулотоксине – обзор» . Постепы Дерматологии и Аллергологии . 37 (6): 853–861. дои : 10.5114/ada.2019.82795 . ПМЦ   7874868 . ПМИД   33603602 .
  74. ^ Витмановский Х., Блоховяк К. (декабрь 2020 г.). «Вся правда о ботулотоксине – обзор» . Постепы Дерматологии и Аллергологии . 37 (6): 853–861. дои : 10.5114/ada.2019.82795 . ПМЦ   7874868 . ПМИД   33603602 .
  75. ^ Хамман М.С., член парламента от Goldman (август 2013 г.). «Минимизация синяков после филлеров и других косметических инъекций» . Журнал клинической и эстетической дерматологии . 6 (8): 16–18. ПМЦ   3760599 . ПМИД   24003345 .
  76. ^ Шиффер Дж. (8 апреля 2021 г.). «Как едва ботокс стал нормой» . Нью-Йорк Таймс . ISSN   0362-4331 . Архивировано из оригинала 28 декабря 2021 года . Проверено 23 ноября 2021 г.
  77. ^ «FDA уведомляет общественность о побочных реакциях, связанных с использованием ботокса» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 8 февраля 2008 г. Архивировано из оригинала 2 марта 2012 г. Проверено 6 мая 2012 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  78. ^ Jump up to: а б «FDA предоставляет обновленную информацию о предупреждениях о безопасности ботулинического токсина; устоявшиеся названия лекарств изменены» . Фармацевтический онлайн . 4 августа 2009 г. Архивировано из оригинала 6 июля 2019 г. . Проверено 16 июля 2019 г.
  79. ^ «FDA предоставляет обновленную информацию о предупреждениях о безопасности ботулинического токсина; устоявшиеся названия лекарств изменены» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 3 августа 2009 г. Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 г. Проверено 18 декабря 2022 г.
  80. ^ «Обновление обзора безопасности онаботулотоксина А (продаваемого как ботокс/ботокс косметический), абоботулотоксина А (продаваемого как диспорт) и римаботулотоксина В (продаваемого как Myobloc)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 3 августа 2009 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 г. Проверено 18 декабря 2022 г.
  81. ^ «Последующие меры по итогам раннего сообщения от 8 февраля 2008 г. о продолжающемся обзоре безопасности ботокса и ботокса косметического (ботулинический токсин типа A) и Myobloc (ботулинический токсин типа B)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 8 февраля 2008 г. Архивировано из оригинала 2 июня 2015 г. Проверено 18 декабря 2022 г.
  82. ^ Jump up to: а б с д «Информация об онаботулотоксине А (продаваемом как ботокс/ботокс косметический), абоботулотоксине А (продаваемом как диспорт) и римаботулотоксине В (продаваемом как Myobloc)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 3 ноября 2018 г. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 г. Проверено 18 декабря 2022 г.
  83. ^ Jump up to: а б «Информация для медицинских работников: Онаботулотоксин А (продается как Ботокс/Ботокс Косметический), Абоботулотоксин А (продается как Диспорт) и Римаботулотоксин В (продается как Миоблок)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 сентября 2015 года. Архивировано из оригинала 13 сентября 2015 года . Проверено 1 сентября 2015 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  84. ^ «Химический ботокс может распространяться, подтверждает Министерство здравоохранения Канады» . Новости ЦБК . 13 января 2009 г. Архивировано из оригинала 21 февраля 2009 г.
  85. ^ «Виды ботулизма» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Архивировано из оригинала 5 октября 2016 года . Проверено 4 октября 2016 г.
  86. ^ Jump up to: а б с д «Ботулизм – диагностика и лечение» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Архивировано из оригинала 5 октября 2016 года . Проверено 5 октября 2016 г.
  87. ^ «Ботулизм – Диагностика и лечение» . Клиника Мэйо . Архивировано из оригинала 1 ноября 2023 года . Проверено 1 ноября 2023 г.
  88. ^ Бараш-младший, Арнон СС (январь 2014 г.). «Новый штамм Clostridium botulinum, продуцирующий ботулинические токсины типов B и H». Журнал инфекционных болезней . 209 (2): 183–191. дои : 10.1093/infdis/jit449 . ПМИД   24106296 .
  89. ^ Jump up to: а б Барр Дж.Р., Моура Х., Бойер А.Е., Вулфитт А.Р., Калб С.Р., Павлопулос А. и др. (октябрь 2005 г.). «Обнаружение и дифференциация ботулинического нейротоксина методом масс-спектрометрии» . Новые инфекционные заболевания . 11 (10): 1578–1583. дои : 10.3201/eid1110.041279 . ПМЦ   3366733 . ПМИД   16318699 .
  90. ^ Jump up to: а б Дресслер Д., Сабери Ф.А., Барбоза Э.Р. (март 2005 г.). «Ботулотоксин: механизмы действия» . Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 63 (1): 180–185. дои : 10.1159/000083259 . ПМИД   15830090 . S2CID   16307223 .
  91. ^ Jump up to: а б Донг М., Масуер Г., Стенмарк П. (июнь 2019 г.). «Ботулинические и столбнячные нейротоксины» . Ежегодный обзор биохимии . 88 (1): 811–837. doi : 10.1146/annurev-biochem-013118-111654 . ПМЦ   7539302 . ПМИД   30388027 .
  92. ^ Jump up to: а б с д и Ли Б., Пит Н.П., Батлер М.М., Бернетт Дж.К., Мойр Д.Т., Боулин Т.Л. (декабрь 2010 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы как меры противодействия интоксикации ботулиническим нейротоксином» . Молекулы . 16 (1): 202–220. дои : 10.3390/molecules16010202 . ПМК   6259422 . ПМИД   21193845 .
  93. ^ Хилл К.К., Смит Т.Дж. (2013). «Генетическое разнообразие серотипов Clostridium botulinum, кластеров генов ботулинического нейротоксина и подтипов токсина». В Раммель А., Бинц Т. (ред.). Ботулинические нейротоксины . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 364. Спрингер. стр. 1–20. дои : 10.1007/978-3-642-33570-9_1 . ISBN  978-3-642-33569-3 . ПМИД   23239346 .
  94. ^ Jump up to: а б Дэвис-младший, Лю С.М., Ачарья К.Р. (октябрь 2018 г.). «Вариации в домене связывания ботулинического нейротоксина и потенциал новых терапевтических средств» . Токсины . 10 (10): 421. doi : 10.3390/toxins10100421 . ПМК   6215321 . ПМИД   30347838 .
  95. ^ Брант Дж., Картер А.Т., Стрингер СК, Пек М.В. (февраль 2018 г.). «Идентификация нового кластера генов ботулинического нейротоксина у Enterococcus» . Письма ФЭБС . 592 (3): 310–317. дои : 10.1002/1873-3468.12969 . ПМЦ   5838542 . ПМИД   29323697 .
  96. ^ Jump up to: а б с д Эрбгут FJ (март 2004 г.). «Исторические заметки о ботулизме, Clostridium botulinum, ботулиническом токсине и идее терапевтического использования токсина». Двигательные расстройства . 19 (Приложение 8): S2–S6. дои : 10.1002/mds.20003 . ПМИД   15027048 . S2CID   8190807 .
  97. ^ Jump up to: а б Эрбгут Ф.Дж., Науманн М. (ноябрь 1999 г.). «Исторические аспекты ботулотоксина: Юстин Кернер (1786-1862) и «колбасный яд» ». Неврология . 53 (8): 1850–1853. дои : 10.1212/wnl.53.8.1850 . ПМИД   10563638 . S2CID   46559225 .
  98. ^ Jump up to: а б с Монхейт Г.Д., Пикетт А. (май 2017 г.). «Абоботулинумтоксин А: 25-летняя история» . Журнал эстетической хирургии . 37 (дополнение_1): S4 – S11. дои : 10.1093/asj/sjw284 . ПМЦ   5434488 . ПМИД   28388718 .
  99. ^ Пеллетт С. (июнь 2012 г.). «Уроки прошлого: исторические аспекты использования бактериальных токсинов в качестве фармацевтических препаратов». Современное мнение в микробиологии . 15 (3): 292–299. дои : 10.1016/j.mib.2012.05.005 . ПМИД   22651975 .
  100. ^ «Домашнее консервирование и ботулизм» . 24 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 2 августа 2022 года . Проверено 3 августа 2022 г.
  101. ^ Ламанна С., МакЭЛРОЙ О.Э., Эклунд Х.В. (май 1946 г.). «Очистка и кристаллизация токсина Clostridium botulinum типа А». Наука . 103 (2681): 613–614. Бибкод : 1946Sci...103..613L . дои : 10.1126/science.103.2681.613 . ПМИД   21026141 .
  102. ^ Бурген А.С., Диккенс Ф., Затман Л.Дж. (август 1949 г.). «Действие ботулотоксина на нервно-мышечный синапс» . Журнал физиологии . 109 (1–2): 10–24. дои : 10.1113/jphysicalol.1949.sp004364 . ПМЦ   1392572 . ПМИД   15394302 .
  103. ^ Магун Э., Крусигер М., Скотт А.Б., Ямпольски А. (май 1982 г.). «Диагностическая инъекция ксилокаина в экстраокулярные мышцы». Офтальмология . 89 (5): 489–491. дои : 10.1016/s0161-6420(82)34764-8 . ПМИД   7099568 .
  104. ^ Драхман Д.Б. (август 1964 г.). «Атрофия скелетных мышц у куриных эмбрионов, обработанных ботулиническим токсином». Наука . 145 (3633): 719–721. Бибкод : 1964Sci...145..719D . дои : 10.1126/science.145.3633.719 . ПМИД   14163805 . S2CID   43093912 .
  105. ^ Скотт А.Б., Розенбаум А., Коллинз CC (декабрь 1973 г.). «Фармакологическое ослабление экстраокулярных мышц». Исследовательская офтальмология . 12 (12): 924–927. ПМИД   4203467 .
  106. ^ Скотт AB (октябрь 1980 г.). «Инъекция ботулотоксина в экстраокулярные мышцы как альтернатива операции по поводу косоглазия». Офтальмология . 87 (10): 1044–1049. дои : 10.1016/s0161-6420(80)35127-0 . ПМИД   7243198 . S2CID   27341687 .
  107. ^ Jump up to: а б Боффи П.М. (14 октября 1986 г.). «Потеря лекарств снова приводит многих к слепоте» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 26 января 2011 года . Проверено 14 июля 2010 г.
  108. ^ Jump up to: а б «Re: Регистрационный номер FDA-2008-P-0061» (PDF) . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 30 апреля 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 6 июля 2010 г. . Проверено 26 июля 2010 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  109. ^ Веллман-Лабади О, Чжоу Ю (май 2010 г.). «Закон США о препаратах-сиротах: стимулятор исследований редких заболеваний или коммерческая возможность?». Политика здравоохранения . 95 (2–3): 216–228. doi : 10.1016/j.healthpol.2009.12.001 . ПМИД   20036435 .
  110. ^ Jump up to: а б Кларк Р.П., Беррис CE (август 1989 г.). «Ботулотоксин: лечение асимметрии лица, вызванной параличом лицевого нерва». Пластическая и реконструктивная хирургия . 84 (2): 353–355. дои : 10.1097/01.prs.0000205566.47797.8d . ПМИД   2748749 .
  111. ^ Jump up to: а б Рорих Р.Дж., Янис Дж.Э., Фагиен С., Стузин Дж.М. (октябрь 2003 г.). «Косметическое применение ботулотоксина». Пластическая и реконструктивная хирургия . 112 (5 доп.): 177С–188С. дои : 10.1097/01.prs.0000082208.37239.5b . ПМИД   14504502 .
  112. ^ Каррутерс А. (ноябрь – декабрь 2003 г.). «История клинического применения ботулотоксинов А и Б». Клиники по дерматологии . 21 (6): 469–472. doi : 10.1016/j.clindermatol.2003.11.003 . ПМИД   14759577 .
  113. ^ Jump up to: а б Каррутерс JD, Каррутерс JA (январь 1992 г.). «Лечение межбровных морщин экзотоксином C. botulinum-A». Журнал дерматологической хирургии и онкологии . 18 (1): 17–21. дои : 10.1111/j.1524-4725.1992.tb03295.x . ПМИД   1740562 .
  114. ^ Биндер В.Дж., Брин М.Ф., Блитцер А., Шенрок Л.Д., Погода Дж.М. (декабрь 2000 г.). «Ботулинический токсин типа А (ботокс) для лечения мигрени: открытое исследование». Отоларингология – хирургия головы и шеи . 123 (6): 669–676. дои : 10.1067/mhn.2000.110960 . ПМИД   11112955 . S2CID   24406607 .
  115. ^ Джексон Дж.Л., Курияма А., Хаяшино Ю. (апрель 2012 г.). «Ботулотоксин А для профилактического лечения мигрени и головных болей напряжения у взрослых: метаанализ». ДЖАМА . 307 (16): 1736–1745. дои : 10.1001/jama.2012.505 . ПМИД   22535858 .
  116. ^ Рамачандран Р., Якш Т.Л. (сентябрь 2014 г.). «Терапевтическое применение ботулотоксина при мигрени: механизмы действия» . Британский журнал фармакологии . 171 (18): 4177–4192. дои : 10.1111/bph.12763 . ПМК   4241086 . ПМИД   24819339 .
  117. ^ «Новая статистика пластической хирургии показывает тенденции к улучшению тела» . Пластическая хирургия . 11 марта 2019 г. Архивировано из оригинала 12 марта 2019 г.
  118. ^ Чепмен Л. (10 мая 2012 г.). «Прогнозируется, что к 2018 году мировой рынок ботокса достигнет 2,9 миллиарда долларов» . Архивировано из оригинала 6 августа 2012 года . Проверено 5 октября 2012 г.
  119. ^ «Национальная статистика пластической хирургии за 2020 год: косметические хирургические процедуры» (PDF) . Американское общество пластических хирургов. Архивировано (PDF) из оригинала 23 июня 2021 года . Проверено 22 мая 2021 г.
  120. ^ «Рынок ботулотоксина» . Бизнес-аналитика Fortune . Архивировано из оригинала 27 июня 2021 года . Проверено 22 мая 2021 г.
  121. ^ «Сколько стоит ботокс» . Американская косметическая ассоциация . Архивировано из оригинала 13 марта 2023 года . Проверено 13 марта 2013 г.
  122. ^ «Руководство Medicare по лечению ботоксом» . MedicareFAQ.com . 27 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 23 мая 2021 г. Проверено 22 мая 2021 г.
  123. ^ «БОТОКС (онаботулотоксин А) для инъекций, для внутримышечного, внутридетрузорного или внутрикожного применения» (PDF) . Основные сведения о назначении . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Архивировано (PDF) из оригинала 28 марта 2021 года . Проверено 22 мая 2021 г.
  124. ^ «Процедуры ботокса: что такое ботокс и как он работает» . Американская академия эстетики лица . Архивировано из оригинала 22 мая 2021 года . Проверено 22 мая 2021 г.
  125. ^ Койрала Дж., Баснет С. (14 июля 2004 г.). «Ботулизм, ботулотоксин и биотерроризм: обзор и обновленная информация» . Медскейп . Издательство Клигготт. Архивировано из оригинала 1 июня 2011 года . Проверено 14 июля 2010 г.
  126. ^ Агентство общественного здравоохранения Канады (19 апреля 2011 г.). «Паспорта безопасности патогенов: Инфекционные вещества – Clostridium botulinum » . Архивировано из оригинала 24 января 2022 года . Проверено 24 января 2022 г.
  127. ^ Флейшер Л.А., Ройзен МФ, Ройзен Дж (31 мая 2017 г.). Электронная книга «Суть анестезиологической практики» . Elsevier Науки о здоровье. ISBN  978-0-323-39541-0 . Архивировано из оригинала 11 ноября 2021 года . Проверено 10 июня 2022 г.
  128. ^ «Бумага М8» (PDF) . Армия США. Архивировано (PDF) из оригинала 23 октября 2020 г. Проверено 16 сентября 2020 г. Бумага М8 представляет собой химически обработанную, пропитанную красителями бумагу, используемую для обнаружения в жидких веществах нервно-паралитических агентов V- и G-типа и нарывно-нарывных агентов H- и L-типа.
  129. ^ Базельт РЦ (2014). Распространение токсичных лекарственных средств и химических веществ в организме человека . Сил-Бич, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 260–61. ISBN  978-0-9626523-9-4 .
  130. ^ Макадамс Д., Корнблет С. (2011). «Группа Баадер-Майнхоф (ИЛИ Банда Баадер-Майнхоф». В Пильхе РФ, Жилинскас Р.А. (ред.). Энциклопедия защиты от биотерроризма . Вили-Лисс. С. 1–2. doi : 10.1002/0471686786.ebd0012.pub2 . ISBN  978-0-471-68678-1 .
  131. ^ «Информация об одобрении продукта для ботулинического токсина типа А — действие по лицензированию от 12 апреля 2002 г.» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 9 февраля 2009 года. Архивировано из оригинала 13 января 2017 года . Проверено 18 декабря 2022 г.
  132. ^ «Пакет одобрения препарата: Диспорт (абоботулотоксин) NDA № 125274s000» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 17 августа 2011 г. Архивировано из оригинала 24 ноября 2019 г. . Проверено 23 ноября 2019 г.
  133. ^ «Letybo» Хьюгеля первым в Корее получил маркетинговое одобрение в Австралии» . Хьюгель (Пресс-релиз). 24 ноября 2022 года. Архивировано из оригинала 18 декабря 2022 года . Проверено 18 декабря 2022 г. - через PR Newswire.
  134. ^ «Пакет одобрения препарата: Ксеомин (инкоботулотоксин А) для инъекций, NDA № 125360» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г. Архивировано из оригинала 27 июля 2020 г. Проверено 23 ноября 2019 г.
  135. ^ «Пакет одобрения лекарств: Jeuveau» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 5 марта 2019 г. Архивировано из оригинала 23 ноября 2019 г. . Проверено 22 ноября 2019 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  136. ^ «Годовой отчет Allergan за 2011 год» (PDF) . Аллерган . Архивировано (PDF) из оригинала 15 ноября 2012 года . Проверено 3 мая 2012 г. См. PDF стр. 7.
  137. ^ Jump up to: а б с Уокер Т.Дж., Даян С.Х. (февраль 2014 г.). «Сравнение и обзор доступных в настоящее время нейротоксинов» . Журнал клинической и эстетической дерматологии . 7 (2): 31–39. ПМЦ   3935649 . ПМИД   24587850 .
  138. ^ «Ботулинический токсин типа А» . Хью Сурс (Интернэшнл) Лимитед. Архивировано из оригинала 24 июля 2008 года . Проверено 14 июля 2010 г.
  139. ^ Петру I (весна 2009 г.). «Medy-Tox представляет Neuronox на арене ботулотоксина» (PDF) . Европейский эстетический гид . Архивировано из оригинала (PDF) 20 марта 2013 года . Проверено 9 декабря 2009 г.
  140. ^ Шанц Э.Дж., Джонсон Э.А. (март 1992 г.). «Свойства и применение ботулотоксина и других микробных нейротоксинов в медицине» . Микробиологические обзоры . 56 (1): 80–99. дои : 10.1128/ММБР.56.1.80-99.1992 . ПМЦ   372855 . ПМИД   1579114 .
  141. ^ Jump up to: а б с д «О ботулизме» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . 9 октября 2018 года. Архивировано из оригинала 27 апреля 2020 года . Проверено 13 мая 2020 г.
  142. ^ Пулен Б., Попофф М.Р. (январь 2019 г.). «Почему бактерии, продуцирующие ботулинический нейротоксин, настолько разнообразны, а ботулинические нейротоксины настолько токсичны?» . Токсины . 11 (1): 34. doi : 10.3390/toxins11010034 . ПМК   6357194 . ПМИД   30641949 .
  143. ^ Хилл К.К., Се Дж., Фоли Б.Т., Смит Т.Дж., Мунк А.С., Брюс Д. и др. (октябрь 2009 г.). «События рекомбинации и вставки с участием генов комплекса ботулинического нейротоксина в штаммах Clostridium botulinum типов A, B, E и F и Clostridium Butyricum типа E» . БМК Биология . 7 (1): 66. дои : 10.1186/1741-7007-7-66 . ПМК   2764570 . ПМИД   19804621 .
  144. ^ «Ботулизм» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . 19 августа 2019 года. Архивировано из оригинала 3 августа 2016 года . Проверено 28 августа 2019 г.
  145. ^ «Образование токсина Clostridium botulinum» (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 марта 2011 г. с. 246. Архивировано (PDF) из оригинала 8 февраля 2021 года . Проверено 12 марта 2023 г.
  146. ^ Личчарделло Дж. Дж., Никерсон Дж. Т., Рибич К. А., Голдблит С. А. (март 1967 г.). «Термическая инактивация ботулотоксина типа Е» . Прикладная микробиология . 15 (2): 249–256. дои : 10.1128/АЕМ.15.2.249-256.1967 . ПМК   546888 . ПМИД   5339838 .
  147. ^ Сетлоу П. (апрель 2007 г.). «Я выживу: защита ДНК в бактериальных спорах». Тенденции в микробиологии . 15 (4): 172–180. дои : 10.1016/j.tim.2007.02.004 . ПМИД   17336071 .
  148. ^ Чапкова К., Салзамеда Н.Т., Янда К.Д. (октябрь 2009 г.). «Исследование низкомолекулярных непептидных ингибиторов ботулинических нейротоксинов» . Токсикон . 54 (5): 575–582. дои : 10.1016/j.токсикон.2009.03.016 . ПМК   2730986 . ПМИД   19327377 .
  149. ^ Фландерс М., Тишлер А., Уайз Дж., Уильямс Ф., Бениш Р., Огер Н. (июнь 1987 г.). «Инъекция ботулотоксина типа А в экстраокулярные мышцы для коррекции косоглазия». Канадский журнал офтальмологии. Журнал Canadien d'Ophtalmologie . 22 (4): 212–217. ПМИД   3607594 .
  150. ^ «Ботулотоксиновая терапия заболеваний глазных мышц. Безопасность и эффективность. Американская академия офтальмологии». Офтальмология . Приложение (Приложение 37–41): 37–41. Сентябрь 1989 г. doi : 10.1016/s0161-6420(89)32989-7 . ПМИД   2779991 .
  151. ^ Хеллман А., Торрес-Руссотто Д. (март 2015 г.). «Ботулинический токсин в лечении блефароспазма: современные данные и последние разработки» . Терапевтические достижения в области неврологических расстройств . 8 (2): 82–91. дои : 10.1177/1756285614557475 . ПМЦ   4356659 . ПМИД   25922620 .
  152. ^ Кудси С., Косте-Вердье В., Пайя С., Чан Х., Андребе С., Печмея Дж. и др. (апрель 2021 г.). «[Отдаленные результаты инъекций ботулотоксина при детской эзотропии]». Французский журнал офтальмологии . 44 (4): 509–518. дои : 10.1016/j.jfo.2020.07.023 . ПМИД   33632627 . S2CID   232058260 .
  153. ^ Кин М., Копельман Дж. Э., Авив Дж. Э., Биндер В., Брин М., Блитцер А. (апрель 1994 г.). «Ботулотоксин А: новый метод удаления периорбитальных морщин». Пластическая хирургия лица . 10 (2): 141–146. дои : 10.1055/s-2008-1064563 . ПМИД   7995530 . S2CID   29006338 .
  154. ^ «Информация об одобрении продукта для ботулинического токсина типа А – действие по лицензированию от 12 апреля 2002 г.» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 29 октября 2009 года. Архивировано из оригинала 8 марта 2010 года . Проверено 26 июля 2010 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  155. ^ Гислер М (2012). «Как имидж бренда Doppelgänger влияет на процесс создания рынка: исторический анализ роста популярности ботокса в косметике». Журнал маркетинга . 76 (6): 55–68. дои : 10.1509/jm.10.0406 . S2CID   167319134 .
  156. ^ «Информация о продукте косметического ботокса (онаботулинумтоксин А)» . Аллерган . 22 января 2014 г. Архивировано из оригинала 21 июля 2021 г. Проверено 1 марта 2018 г.
  157. ^ «Allergan получает одобрение FDA на первый в своем роде полностью in vitro клеточный анализ ботокса и ботокса в косметических целях (онаботулинумтоксин А)» . Аллерган. 24 июня 2011 года. Архивировано из оригинала 26 июня 2011 года . Проверено 26 июня 2011 г.
  158. ^ «В США мало альтернатив испытаниям на животных» . Вашингтон Пост . 12 апреля 2008 г. Архивировано из оригинала 12 ноября 2012 г. Проверено 26 июня 2011 г.
  159. ^ Найяр П., Кумар П., Найяр П.В., Сингх А. (декабрь 2014 г.). «БОТОКС: расширяя горизонты стоматологии» . Журнал клинических и диагностических исследований . 8 (12): ZE25–ZE29. дои : 10.7860/JCDR/2014/11624.5341 . ПМЦ   4316364 . ПМИД   25654058 .
  160. ^ Хван В.С., Хур М.С., Ху К.С., Сонг В.С., Ко К.С., Байк Х.С. и др. (январь 2009 г.). «Поверхностная анатомия мышц, поднимающих губы, для лечения десневой улыбки с использованием ботулотоксина» . Угол Ортодонт . 79 (1): 70–77. дои : 10.2319/091407-437.1 . ПМИД   19123705 .
  161. ^ Гракко А., Трейси С. (май 2010 г.). «Ботокс и липкая улыбка». Прогресс в ортодонтии . 11 (1): 76–82. дои : 10.1016/j.pio.2010.04.004 . ПМИД   20529632 .
  162. ^ Маццуко Р., Хексель Д. (декабрь 2010 г.). «Железная улыбка и ботулотоксин: новый подход, основанный на зоне воздействия на десны». Журнал Американской академии дерматологии . 63 (6): 1042–1051. дои : 10.1016/j.jaad.2010.02.053 . ПМИД   21093661 .
  163. ^ Хан В.У., Камписи П., Надараджа С., Шакур Я.А., Хан Н., Семенюк Д. и др. (апрель 2011 г.). «Ботулинический токсин А для лечения слюнореи у детей: эффективный малоинвазивный подход» . Архив отоларингологии – хирургии головы и шеи . 137 (4): 339–344. дои : 10.1001/archoto.2010.240 . ПМИД   21242533 .
  164. ^ «FDA одобрило ботокс для лечения хронической мигрени» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 19 октября 2010 года. Архивировано из оригинала 19 октября 2010 года . Проверено 23 ноября 2019 г. Общественное достояние В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  165. ^ Уоткинс Т. (15 октября 2010 г.). «FDA одобрило ботокс в качестве средства профилактики мигрени» . CNN . Архивировано из оригинала 27 июля 2020 года . Проверено 16 октября 2010 г.
  166. ^ Додик Д.В., Тёркель С.К., ДеГриз Р.Э., Аврора С.К., Зильберштейн С.Д., Липтон Р.Б. и др. (июнь 2010 г.). «Онаботулотоксин А для лечения хронической мигрени: объединенные результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого этапа клинической программы PREEMPT». Головная боль . 50 (6): 921–936. дои : 10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x . ПМИД   20487038 . S2CID   9621285 .
  167. ^ Ашкенази А (март 2010 г.). «Ботулинический токсин типа А при хронической мигрени». Текущие отчеты по неврологии и нейробиологии . 10 (2): 140–146. дои : 10.1007/s11910-010-0087-5 . ПМИД   20425239 . S2CID   32191932 .
  168. ^ Магид М., Килинг Б.Х., Райхенберг Дж.С. (ноябрь 2015 г.). «Нейротоксины: расширение использования нейромодуляторов в медицине - большое депрессивное расстройство». Пластическая и реконструктивная хирургия . 136 (5 доп.): 111S–119S. дои : 10.1097/PRS.0000000000001733 . ПМИД   26441090 . S2CID   24196194 .
  169. ^ Jump up to: а б «Онаботулинический токсин А – Аллерган – АдисИнсайт» . Архивировано из оригинала 30 октября 2017 года . Проверено 5 сентября 2017 г.
  170. ^ Финци Э., Розенталь Н.Е. (май 2014 г.). «Лечение депрессии онаботулотоксином А: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Журнал психиатрических исследований . 52 : 1–6. doi : 10.1016/j.jpsychires.2013.11.006 . ПМИД   24345483 .
  171. ^ Номер клинического исследования NCT01917006 «Исследовательское исследование безопасности и эффективности ботокса для лечения преждевременной эякуляции» на сайте ClinicalTrials.gov.

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Botulinum_toxin&oldid=1234909892"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7d586669518f5434bb79704a65b373d1__1721147280
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7d/d1/7d586669518f5434bb79704a65b373d1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Botulinum toxin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)