Клоразепат
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Транксен, Транксилий, Ново-Клопат |
| Другие имена | Клоразепат дикалия |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682052 |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 91% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | 48 часов |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.041.737 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 16 Н 11 Cl N 2 O 3 |
| Молярная масса | 314.73 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Клоразепат , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Транксен , представляет собой бензодиазепиновый препарат. Он обладает анксиолитическими , противосудорожными , седативными , снотворными и релаксантными свойствами в скелетных мышцах. Клоразепат является бензодиазепином необычайно длительного действия и служит пролекарством для столь же длительного действия десметилдиазепама , который быстро вырабатывается в виде активного метаболита . Десметилдиазепам отвечает за большую часть терапевтического эффекта клоразепата. [ 2 ]
Он был запатентован в 1965 году и одобрен для медицинского использования в 1967 году. [ 3 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Клоразепат применяется при лечении тревожных расстройств и бессонницы . Его также можно назначать в качестве противосудорожного средства или миорелаксанта . [ 4 ] Его также используют в качестве премедикации. [ 5 ]
Клоразепат назначают в основном при лечении алкогольной абстиненции и эпилепсии , хотя он также является полезным анксиолитиком из-за длительного периода полувыведения. Обычная начальная дозировка клоразепата составляет от 15 до 60 мг в день. Препарат следует принимать два-четыре раза в день. Дозы от 90 до 120 мг в день могут использоваться при лечении острого синдрома отмены алкоголя. В США и Канаде клоразепат доступен в капсулах или таблетках по 3,75, 7,5 и 15 мг. В Европе выпускаются таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг и 50 мг. [ 6 ] Клоразепат СД (контролируемое высвобождение) доступен и может иметь меньшую частоту побочных эффектов. Форма клоразепата с пролонгированным высвобождением имеет некоторые преимущества, заключающиеся в том, что в случае пропуска дозы возникают менее глубокие колебания уровней в плазме крови, что может быть полезно для некоторых людей с эпилепсией, подверженных риску прорывных судорог. [ 7 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты клоразепата включают толерантность , зависимость , реакции отмены , когнитивные нарушения, спутанность сознания , антероградную амнезию , падения у пожилых людей, атаксию , похмелье и сонливость. Неясно, возвращаются ли когнитивные нарушения, возникшие в результате длительного применения бензодиазепинов, к норме или сохраняются неопределенно долго после отмены бензодиазепинов. [ нужна ссылка ] Также известно, что бензодиазепины вызывают или усугубляют депрессию . Парадоксальные эффекты , включая возбуждение и парадоксальное ухудшение приступов, иногда могут быть результатом применения бензодиазепинов. Дети, пожилые люди, люди с историей расстройств, связанных с употреблением алкоголя или с историей агрессивного поведения и гнева, подвергаются большему риску развития парадоксальных реакций на бензодиазепины. [ 7 ]
США В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовало обновить предупреждение для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описывать риски немедицинского применения, привыкания, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств этого класса. [ 8 ]
Толерантность, зависимость и абстиненция
[ редактировать ]делирий . После прекращения приема клоразепата был отмечен [ 9 ] Бензодиазепиновая зависимость возникает примерно у трети пациентов, принимающих бензодиазепины более 4 недель, что характеризуется синдромом отмены при снижении дозы. При использовании для контроля приступов толерантность может проявляться увеличением частоты приступов, а также повышенным риском приступов отмены. У людей толерантность к противосудорожному эффекту клоразепата часто возникает при регулярном применении. Из-за развития толерантности бензодиазепины, как правило, не считаются подходящими для длительного лечения эпилепсии; Увеличение дозы может привести только к развитию толерантности к более высокой дозе в сочетании с ухудшением побочных эффектов. Между бензодиазепинами возникает перекрестная толерантность, а это означает, что если люди толерантны к одному бензодиазепину, они будут проявлять толерантность и к эквивалентным дозам других бензодиазепинов. Симптомы отмены бензодиазепинов включают ухудшение ранее существовавших симптомов, а также появление новых симптомов, которых ранее не было. Симптомы абстиненции могут варьироваться от легкой тревоги и бессонницы до тяжелых симптомов абстиненции, таких как судороги и психозы . В некоторых случаях бывает сложно отличить уже существовавшие симптомы от симптомов абстиненции. Использование высоких доз, длительное применение и резкая или слишком быстрая отмена увеличивают тяжесть синдрома отмены. [ 7 ] Однако толерантность к активному метаболиту клоразепата может развиваться медленнее, чем к другим бензодиазепинам. [ 7 ] Регулярное применение бензодиазепинов вызывает развитие зависимости, характеризующейся толерантностью к терапевтическому действию бензодиазепинов, и развитие синдрома отмены бензодиазепинов , включая такие симптомы, как тревога , тревожность , тремор , бессонница , тошнота и рвота после прекращения применения бензодиазепинов. Отмена бензодиазепинов должна быть постепенной, поскольку резкая отмена высоких доз бензодиазепинов может вызвать спутанность сознания , токсический психоз , судороги или состояние, напоминающее белую горячку . Резкий отказ от более низких доз может вызвать депрессию, нервозность , рецидивирующую бессонницу , раздражительность , потливость и диарею . [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]
Все седативные и снотворные средства , например, другие бензодиазепины , барбитураты , противоэпилептические препараты, алкоголь , антигистаминные препараты , опиоиды , нейролептики , снотворные , вероятно, усиливают воздействие клоразепата (и друг друга) на центральную нервную систему . К препаратам, которые могут взаимодействовать с клоразепатом, относятся дигоксин , дисульфирам , флуоксетин , изониазид , кетоконазол , леводопа , метопролол , гормональные контрацептивы , пробенецид , пропранолол , рифампицин , теофиллин , вальпроевая кислота . [ 4 ] Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , циметидин , макролидные антибиотики и антимикотики ингибируют метаболизм бензодиазепинов и могут привести к повышению их концентрации в плазме с последующим усилением побочных эффектов. Фенитоин , фенобарбитал и карбамазепин оказывают противоположный эффект: совместное применение приводит к усилению метаболизма и снижению терапевтического эффекта клоразепата. [ 7 ]
Противопоказания и особая осторожность.
[ редактировать ]Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, детей, лиц с алкогольной или наркотической зависимостью и лиц с сопутствующими психическими расстройствами . [ 11 ]
Клоразепат, если его использовать на поздних сроках беременности, в третьем триместре , вызывает определенный риск тяжелого синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденного с такими симптомами, как гипотония и нежелание сосать, приступы апноэ , цианоз и нарушение метаболических реакций на холодовой стресс. Также может возникнуть синдром вялого младенца и седативный эффект у новорожденного. Сообщалось, что симптомы синдрома вялого младенца и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных сохраняются от нескольких часов до месяцев после рождения. [ 12 ]
При применении клоразепата у пожилых людей требуются особые меры предосторожности, поскольку у пожилых людей клоразепат метаболизируется медленнее, что может привести к чрезмерному накоплению препарата. Кроме того, пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов по сравнению с молодыми людьми, даже если их уровни в плазме крови одинаковы. Использование бензодиазепинов у пожилых людей рекомендуется только в течение 2 недель, а также рекомендуется назначать половину обычной суточной дозы. [ 7 ]
Фармакология
[ редактировать ]Клоразепат — «классический» бензодиазепин. Другие классические бензодиазепины включают хлордиазепоксид , диазепам , клоназепам , оксазепам , лоразепам , нитразепам , бромазепам и флуразепам . [ 13 ] Клоразепат – бензодиазепиновый препарат длительного действия. [ 10 ] Клоразепат продуцирует активный метаболит десметилдиазепам , который является частичным агонистом рецептора ГАМК А и имеет период полураспада 20–179 часов; небольшое количество десметилдиазепама далее метаболизируется в оксазепам . Клоразепат проявляет свои фармакологические свойства за счет увеличения частоты открытия хлорид-ионного ГАМК А. рецепторов канала Этот эффект бензодиазепинов требует присутствия нейромедиатора ГАМК и приводит к усилению ингибирующего действия нейромедиатора ГАМК, действующего на ГАМК А. рецепторы [ 7 ] Клоразепат, как и другие бензодиазепины, широко распространен и прочно связывается с белками плазмы; клоразепат также легко проникает через плаценту и в грудное молоко. Пиковые уровни активного метаболита десметилдиазепама в плазме наблюдаются через 30 минут и 2 часа после перорального приема клоразепата. Клоразепат полностью метаболизируется в желудочно-кишечном тракте до десметилдиазепама, поэтому фармакологические свойства клоразепата во многом обусловлены десметилдиазепамом. [ 7 ]
Химия
[ редактировать ]Клоразепат применяется в виде дикалиевой соли . Среди бензодиазепинов он необычен тем, что легко растворим в воде.
Клоразепат можно синтезировать, исходя из 2-амино-5-хлорбензонитрила, который при реакции с фенилмагнийбромидом превращается в 2-амино-5- хлорбензофенонимин . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Взаимодействие с аминомалоновым эфиром дает продукт гетероциклизации, 7-хлор-1,3-дигидро-3-карбэтокси-5-фенил-2H- бензодиазепин -2-он. При гидролизе спиртовым раствором гидроксида калия образуется двухкалиевая соль хлоразепат.
Юридический статус
[ редактировать ]В Соединенных Штатах клоразепат внесен в Список IV Закона о контролируемых веществах . [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 – Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии Коллегии № 784 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Окс HR, Гринблатт DJ, Вербург-Окс Б, Локнискар А (октябрь 1984 г.). «Сравнительная кинетика однократного приема оксазолама, празепама и клоразепата: три предшественника десметилдиазепама» . Журнал клинической фармакологии . 24 (10): 446–451. дои : 10.1002/j.1552-4604.1984.tb01817.x . ПМИД 6150943 . S2CID 24414335 . Архивировано из оригинала 20 июля 2009 г. Проверено 31 мая 2009 г.
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 536. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Перейти обратно: а б Национальные институты здравоохранения (2003 г.). «Клоразепат» . Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 20 мая 2008 года . Проверено 19 июля 2008 г.
- ^ Мейбом П., Хансс Р., Бейн Б., Шапер С., Бутгерайт Б., Шольц Дж., Бауэр М. (сентябрь 2007 г.). «[Сравнение режимов премедикации. Рандомизированное контролируемое исследование]». Дер Анестезиолог . 56 (9): 890–2, 894–6. дои : 10.1007/s00101-007-1208-7 . ПМИД 17551699 .
- ^ Информация о рецептах Транксена в Нидерландах (голландский язык) ; по состоянию на 8 марта 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Рисс Дж., Клойд Дж., Гейтс Дж., Коллинз С. (август 2008 г.). «Безодиазепины при эпилепсии: фармакология и фармакокинетика» (PDF) . Acta Neurologica Scandinavica . 118 (2): 69–86. дои : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . ПМИД 18384456 . S2CID 24453988 . [ мертвая ссылка ]
- ^ «FDA расширяет коробочное предупреждение, чтобы улучшить безопасное использование бензодиазепиновых препаратов» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 23 сентября 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Алгуландер К., Борг С. (июнь 1978 г.). «Отчет о случае: бредовый абстинентный синдром, связанный с клоразепатом (Транксиленом)». Британский журнал о пристрастии к алкоголю и другим наркотикам . 73 (2): 175–177. дои : 10.1111/j.1360-0443.1978.tb00139.x . ПМИД 27202 .
- ^ Перейти обратно: а б Комитет по обзору лекарственных средств (март 1980 г.). «Систематический обзор бензодиазепинов. Рекомендации по составлению информационных бюллетеней на диазепам, хлордиазепоксид, медазепам, клоразепат, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам, нитразепам и флуразепам» . Британский медицинский журнал . 280 (6218): 910–912. дои : 10.1136/bmj.280.6218.910 . ПМК 1601049 . ПМИД 7388368 .
- ^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоги А.А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Французские фармацевтические анналы . 67 (6): 408–413. doi : 10.1016/j.pharma.2009.07.001 . ПМИД 19900604 .
- ^ МакЭлхаттон PR (ноябрь 1994 г.). «Последствия применения бензодиазепинов во время беременности и лактации». Репродуктивная токсикология . 8 (6): 461–475. дои : 10.1016/0890-6238(94)90029-9 . ПМИД 7881198 .
- ^ Брэструп С., Сквайрс РФ (апрель 1978 г.). «Фармакологическая характеристика бензодиазепиновых рецепторов головного мозга». Европейский журнал фармакологии . 48 (3): 263–270. дои : 10.1016/0014-2999(78)90085-7 . ПМИД 639854 .
- ^ US 3516988 , Schmitt J, «1,4 бензодиазепин-2-оны, имеющие эфир карбоновой кислоты или амидную группу в 3-положении», выдан 23 июня 1970 г.
- ^ DE 1518764 , Шмитт Дж. «Способ получения ортоаминоарилцетиминов», опубликован 4 ноября 1971 г., передан Etablissements Clin-Byla SA.
- ^ Шмитт Дж., Комой П., Суге М., Калиф Г., Мюер Дж., Клим Т. и др. (1969). «О новых водорастворимых бензодиазепинах, наделенных мощным действием на центральную нервную систему». хим. Там. (на французском языке). 4 :239.
- ^ «Список контролируемых веществ Списка 4 (IV)» . Наркотики.com . Проверено 27 марта 2024 г.
