Колония стимулирующий фактор 1 рецептор

CSF1R
Доступные структуры
PDB	Поиск ортолога: PDBE RCSB
showСписок кодов идентификаторов PDB
	2I0V, 2I0Y, 2I1M, 2OGV, 3BEA, 3DPK, 3KRJ, 3KRL, 3LCD, 3LCO, 4DKD, 4HW7, 4LIQ, 4R7H, 4R7I, 4WRL, 4WRM
Идентификаторы
Псевдонимы	CSF1R , C-FMS, CD115, CSF-1R, CSFR, FIM2, FMS, HDLS, M-CSF-R, рецептор стимулирующего фактора 1 колония, Banddos, HDLS1
Внешние идентификаторы	Омим : 164770 ; MGI : 1339758 ; Гомологен : 3817 ; GeneCards : CSF1R ; OMA : CSF1R - ортологи
ЕС номер	2.7.10.1
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 5 (human)
End	150,113,372 bp
showМестоположение гена ( мышь )
Chr.	Chromosome 18 (mouse)
End	61,265,221 bp
showРНК -паттерн экспрессии
	Top expressed in
	granulocyte; ; monocyte; ; spleen; ; right coronary artery; ; placenta; ; inferior ganglion of vagus nerve; ; retinal pigment epithelium; ; gallbladder; ; appendix; ; lymph node;
	Top expressed in
	stroma of bone marrow; ; retinal pigment epithelium; ; ankle; ; motor neuron; ; tibiofemoral joint; ; internal carotid artery; ; calvaria; ; substantia nigra; ; gastrula; ; globus pallidus;
	More reference expression data
	More reference expression data
showДжин Онтология
Molecular function	nucleotide binding; protein tyrosine kinase activity; protein kinase activity; transferase activity; transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity; kinase activity; protein homodimerization activity; ATP binding; protein phosphatase binding; macrophage colony-stimulating factor receptor activity; cytokine binding; protein binding; receptor tyrosine kinase; transmembrane signaling receptor activity;
Cellular component	integral component of membrane; integral component of plasma membrane; membrane; cell surface; CSF1-CSF1R complex; nucleoplasm; plasma membrane; intracellular membrane-bounded organelle; cytoplasm; receptor complex;
Biological process	negative regulation of cell population proliferation; transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; positive regulation of protein serine/threonine kinase activity; mammary gland duct morphogenesis; positive regulation of cell motility; macrophage colony-stimulating factor signaling pathway; phosphatidylinositol-mediated signaling; negative regulation of apoptotic process; positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; signal transduction; axon guidance; multicellular organism development; monocyte differentiation; macrophage differentiation; ruffle organization; positive regulation of cell migration; cellular response to cytokine stimulus; protein autophosphorylation; peptidyl-tyrosine phosphorylation; olfactory bulb development; regulation of bone resorption; phosphatidylinositol metabolic process; protein phosphorylation; positive regulation of protein tyrosine kinase activity; cell-cell junction maintenance; osteoclast differentiation; innate immune response; regulation of actin cytoskeleton reorganization; immune system process; inflammatory response; positive regulation of protein phosphorylation; forebrain neuron differentiation; phosphorylation; cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus; positive regulation of cell population proliferation; regulation of cell shape; cell population proliferation; positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein; cytokine-mediated signaling pathway; hemopoiesis; negative regulation of signal transduction; cell differentiation; hematopoietic progenitor cell differentiation; positive regulation of MAPK cascade; response to ischemia; microglial cell proliferation; positive regulation by host of viral process;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	1436
	12978
	ENSG00000182578
	Ensmusg00000024621
	P07333
	P09581
	NM_001288705 ; NM_005211 ; NM_001349736 ; NM_001375320 ; NM_001375321
	NM_001037859 ; NM_007779
	NP_001275634 ; NP_005202 ; NP_001336665 ; NP_001362249 ; NP_001362250
	NP_001032948
	Викидид
Посмотреть/редактировать человека	Посмотреть/редактировать мышь

Колоний-стимулирующий рецептор фактора 1 (CSF1R), также известный как макрофагский колони-стимулирующий рецептор фактора (M-CSFR) и CD115 (кластер дифференцировки 115), является клеточным белком, кодируемым CSF1R геном человека (известный также C -Fms). ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} CSF1R-это рецептор , который может быть активирован двумя лигандами : стимулирующий колоние фактор 1 (CSF-1) и интерлейкин-34 (IL-34). CSF1R высоко экспрессируется в миелоидных клетках, а передача сигналов CSF1R необходима для выживания , пролиферации и дифференцировки многих типов миелоидных клеток in vivo и in vitro . Передача сигналов CSF1R участвует во многих заболеваниях и нацелена на терапию от рака , нейродегенерации и воспалительных заболеваний костей .

Ген

В геноме человека ген CSF1R расположен на хромосоме 5 (5Q32), а у мышей ген CSF1R расположен на хромосоме 18 (18d). CSF1R составляет 60,002 килобаз (KBS) в длину. Гемопоэтические стволовые клетки экспрессируют CSF1R на низких уровнях, но CSF1R высоко экспрессируется в более дифференцированных типах миелоидных клеток, таких как моноциты , макрофаги , остеокласты , миелоидные дендритные клетки , микроглия и панетные клетки . ^{[ 7 ]} Экспрессия CSF1R контролируется двумя альтернативными промоторами , которые активны в определенных типах тканей. Экзон 1 CSF1R специфически транскрибируется в трофобластических клетках , тогда как экзон 2 специфически транскрибируется в макрофагах. Активация транскрипции CSF1R регулируется несколькими факторами транскрипции, включая ETS и PU.1 . Экспрессия макрофагов гена CSF1R регулируется промотором вверх по течению от экзона 2, а другая высококонсервативная область, названная интронно -регуляторным элементом FMS (Fire). Пожар представляет собой область 250 п.н. в интроне 2, которая регулирует удлинение транскрипта во время транскрипции CSF1R в макрофагах. Специфическая делеция пожара предотвращает дифференцировку только специфических типов макрофагов, таких как микроглия мозга и макрофаги в коже, почек, сердце и брюшине, в то время как делеция всего мышиного гена CSF1R широко предотвращает дифференцировку макрофагов, вызывая глубокие дефекты развития. ^{[ 8 ]} Кроме того, первый интрон гена CSF1R содержит транскрипционно неактивный рибосомный белок L7 , обработанный псевдоген , ориентированный в противоположном направлении к геном CSF1R . ^{[ 5 ]}

Белок

CSF1R, белок, кодируемый геном CSF1R, является тирозинкиназы трансмембранным рецептором и членом семейства рецепторов CSF1/ PDGF тирозин-белкокиназ. Предполагается, что CSF1R имеет 972 аминокислоты, имеет молекулярную массу 107,984 килограмма далтонов и состоит из внеклеточного и цитоплазматического домена . Внеклеточный домен имеет 3 N-концевые домены иммуноглобулина (IG) (D1-D3), которые связывают лиганд, 2 домены IG (D4-D5), которые стабилизируют лиганд, область лингеры и однопасную трансмембранную спираль. Цитоплазматический домен имеет домен Juxtamembrane и тирозинкиназную домен, который прерывается доменом вставки киназы. В состоянии покоя, домен JuxtAmembrane CSF1R входит в автоингибирующее положение для предотвращения передачи сигналов цитозольного домена CSF1R. ^{[ 8 ]} После связывания лиганда с внеклеточными доменами IG CSF1R димеризуются нековалентно и аутофосфорилирует несколько остатков тирозина. Эта первая волна фосфорилирования тирозина CSF1R создает фосфотирозин-связывающие домены , с которыми эффекторные белки могут связывать и инициировать различные клеточные ответы. Многие белки становятся фосфорилированными тирозином в ответ на передачу сигналов CSF1R ( таблица 1 ), включая p85 , CBL и GAB3, которые важны для выживания, дифференцировки, хемотаксиса и актин -цитоскелета миелоидных клеток. Первая волна фосфорилирования тирозина также приводит к ковалентной димеризации CSF1R через дисульфидные связи . Ковалентная димеризация CSF1R важна для серии модификаций к самому CSF1R, включая вторую волну фосфорилирования тирозина, фосфорилирование серина, убиквитинирование и в конечном итоге эндоцитоз , который завершает передачу сигналов путем переноса комплекса лиганд-CSF1R в лизосому для деврации. ^{[ 9 ]} Колония, стимулирующий фактор 1 (CSF-1) и интерлейкин-34 CSF1R (IL-34), являются лигандами . Оба лиганда регулируют выживаемость миелоидных клеток, пролиферацию и дифференцировку, но CSF-1 и IL-34 различаются по своей структуре, распределению в организме и специфических клеточных сигнальных каскадах, запускаемых при связывании с CSF1R. ^{[ 8 ]}

Таблица 1. Сигнальные белки CSF-1R в миелоидных клетках ^{[ 9 ]}
Белок	Полное название белка; функция
SFK	Семейство SRC Тирозинкиназы
Grb2	Адаптер
Мона	Адаптер моноцитов; адаптер
SOCS1	Супрессор цитокиновой передачи сигналов-1; адаптер
PLCγ	Фосфолипаза C-γ
P85 PI3K	Регуляторная субъединица PI3K
CBL	Casitas B Lineage; Убиквитин лигаза, адаптер
FMIP	FMS-взаимодействующий белок; функция неизвестна
PP2A	Белокфосфатаза 2а; серин/треонинфосфатаза
Pyk2	Богатая пролином и активированная CA2C тирозинкиназа
Паксилин	Фокусный сложный адаптер
Птп.	PTP для фосфопаксиллина
MAYP/PSTPIP2	Макрофагский актин-ассоциированный и тирозин-фосфорилированный белок; актин связывание
IBA1	Ионизированный CA2C-связывающий адаптер белок 1; актин связывание
Gab2	GRB2-ассоциированный связующий 2; Адаптер
Gab3	Связанный GRB2 Binder-3; адаптер
Корабль1	Sh2-Domain-содержащая полиинозитолфосфатаза-1
SHP1	Sh2-Domain-содержащая фосфатаза-1; Птп
SHP2	Sh2-Domain-содержащая фосфатаза-2; Птп
PKC-Δ	Протеинкиназа CD
Пкаре	Связанный с PKA ген (PKARE); протеинкиназа
Myspdz	110-кда миозин XVIIIA
STAT1 , STAT3 , STAT5	Сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции -1, -2, -3; факторы транскрипции
Dok1 , dok2 , dok3	Ниже по течению от киназы -1, -2, -3; адаптеры
Вал	Семейство RHO Гуанино-нуклеотид обмена фактором
Blimp-1	B-лимфоцит-индуцированный белок созревания-1; Транскрипционный репрессор

Функция

Остеокласты

Иллюстрированный поперечный сечение активированного остеокласта.

Остеокласт представляют собой мульти-нукологированные клетки, которые поглощают и удаляют кость, которая имеет решающее значение для роста новых костей и поддержания прочности кости. Остеокласты имеют решающее значение для цикла ремоделирования кости , который достигается построением кости остеобластами , реабсорбцией остеокластами и ремоделированием остеобластами. ^{[ 10 ]} Клетки -предшественники остеокластов и зрелый остеокласт требуют стимуляции CSF1R для выживания. Блокировка передачи сигналов CSF1R предотвращает пролиферирования, созревания и слияния предшественников остеокластов в мультизлеатные клетки. Стимуляция CSF1R способствует остеокластогенезу (дифференцировку моноцитов в остеокласты). Передача сигналов CSF1R в предшественниках остеокластов способствует выживанию путем активации белка BCL-X (L) , ингибитора проапоптотической каспазы-9 . Передача сигналов CSF1R в зрелых остеокластах способствует выживанию, стимулируя MTOR/S6- киназу и со-транспортер NA/HCO3, NBCN1. ^{[ 11 ]} Передача сигналов CSF1R также напрямую регулирует функцию остеокласта. Остеокласты мигрируют вдоль поверхности кости, затем прилипают к кости, чтобы ухудшить и реабсорбировать костную матрицу. Передача сигналов CSF1R положительно регулирует это поведение, увеличивая хемотаксис остеокластов и реабсорбцию кости. ^{[ 10 ]}

Моноциты и макрофаги

Иллюстрированная схема моноцитов, макрофагов, полученных из моноцитов, и клетки купфера, резидентных печени.

Моноциты и макрофаги являются мононуклеарными фагоцитами . Моноциты циркулируют в крови и способны дифференцироваться на макрофаги или дендритные клетки , а макрофаги являются терминально дифференцированными тканевыми клетками. Передача сигналов CSF1R необходима для дифференцировки клеток микроглии и Лангерганса , которые получены из клеток -предшественников желточного мешка с высокой экспрессией CSF1R. ^{[ 7 ]} Передача сигналов CSF1R частично требуется только для других тканевых макрофагов, и это не необходимо для моноцитопоэза (продукция моноцитов и макрофагов) из гематопоэтических стволовых клеток . ^{[ 7 ]} Макрофаги тимуса и лимфатических узлов почти полностью независимы от передачи сигналов CSF1R. У макрофагов выживаемость которого полностью или частично зависит от передачи сигналов CSF1R, CSF1R способствует выживанию путем активации PI3K . ^{[ 9 ]} Передача сигналов CSF1R также регулирует функцию макрофагов. Одна функция передачи сигналов CSF1R заключается в том, чтобы способствовать защите тканей и заживлению после повреждения. Повреждение почки вызывает активацию CSF-1 и CSF1R в трубчатых эпителиальных клетках. Это способствует пролиферации и выживанию поврежденных трубчатых эпителиальных клеток и способствует противовоспалительным фенотипам в резидентных макрофагах, чтобы способствовать заживлению почек. ^{[ 10 ]} Наконец, активация CSF1R является сильным хемокинетическим сигналом, индуцирующим поляризацию макрофагов и хемотаксис к источнику лиганда CSF1R. Этот ответ макрофагов требует быстрых морфологических изменений, которые достигаются путем ремоделирования актинового цитоскелета через сигнальные пути SRC/ PYK2 и PI3K . ^{[ 9 ]}

Микроглия

Микроглия -это тканевые фагоциты центральной нервной системы . Передача сигналов CSF1R способствует миграции примитивных клеток-предшественников микроглии из эмбрионального желточного мешка в развивающийся мозг перед образованием кровавого мозга . При перинатальном развитии микроглия играет важную роль в синаптической обрезке , процессе, в котором микроглия фагоцитоза слабых и неактивных синапсов посредством связывания рецептора 3-комплемента микроглиального комплемента (CR3) (комплекс CD11B и CD18 ) с синапс-связанным IC3B. CSF1R Потеря функции ингибирует синаптическую обрезку и приводит к чрезмерным нефункциональным синапсам в мозге. Во взрослом возрасте CSF1R необходим для пролиферации и выживания микроглии. ^{[ 12 ]} Ингибирование передачи сигналов CSF1R во взрослом возрасте вызывает почти полное (> 99%) истощение (смерть) микроглии мозга, однако изменение ингибирования CSF1R стимулирует оставшуюся микроглию пролиферировать и репрессировать ниши, не содержащие микроглии в мозге. ^{[ 13 ]} Производство лигандов CSF1R CSF-1 и IL-34 увеличивается в мозге после травмы или вирусной инфекции, которая направляет микроглию пролиферировать и выполнять иммунные ответы. ^{[ 12 ]}

Клетки нервных предшественников

Было обнаружено, что передача сигналов CSF1R играет важную роль в немиелоидных клетках, таких как клетки нервных предшественников, мультипотентные клетки, которые способны самообноваться или терминально дифференцируются в нейроны , астроциты и олигодендроциты . Мыши с генеративных потерей функции CSF1R имеют значительно более нейронные клетки-предшественники в зонах и меньше зрелых нейронов в пластинках переднего мозга из-за неудачи созревания клеток-предшественников и радиальной миграции. Эти фенотипы также наблюдались у животных с CSF1R, условным нокаутом, специально предназначенным в клетках нервных предшественников, что позволяет предположить, что передача сигналов CSF1R с помощью нейронных клеток-предшественников важна для созревания определенных нейронов. ^{[ 11 ]} Исследования с использованием культивируемых клеток -предшественников нейронных предшественников также показывают, что передача сигналов CSF1R стимулирует созревание клеток нейронных предшественников. ^{[ 12 ]}

Зародышевые клетки

CSF1R экспрессируется в ооцитах , трофобласте и оплодотворенных эмбрионах перед имплантацией в матку . ^{[ 8 ]} Исследования с использованием ранних эмбрионов мышей in vitro показали, что активация CSF1R стимулирует образование полости бластоцисты и усиливает количество клеток трофобласта. Мыши CSF1R потери функции демонстрируют несколько аномалий репродуктивной системы в эстральном цикле и скорости овуляции , а также снижение антральных фолликулов и макрофагов яичников. Неясно, CSF1R или потери защитных эффектов макрофагов яичников или потери передачи сигналов CSF1R в самих ооцитах. обусловлена ли дисфункция овуляции у мышей потерь потерей функции ^{[ 11 ]}

Клиническое значение

Болезнь костей

Ремоделирование костей регулируется взаимной перекрестной регуляцией между остеокластами и остеобластами. В результате дисфункция передачи сигналов CSF1R напрямую влияет на реабсорбцию (остеокласты) и косвенно влияет на осаждение кости (остеобласты). В условиях воспалительного артрита, таких как ревматоидный артрит , псориатический артрит и болезнь Крона , провоспалительный цитокин TNF-α секретируется синовиальными макрофагами, которые стимулируют стромальные клетки и остеобласты для продуцирования CSF-1. Повышение CSF-1 способствует пролиферации остеокластов и предшественников остеокластов и увеличивает реабсорбцию остеокласт кости. Это патогенное увеличение активности остеокластов вызывает аномальную потерю костей или остеолиз . ^{[ 14 ]} На животных моделях ревматоидного артрита введение CSF-1 увеличивает тяжесть заболевания, тогда как CSF1R снижает воспаление и эрозию сустава. потеря функции ^{[ 10 ]} При редкой заболевании костей, называемой болезнью Горхэма , повышенной продукции CSF-1 лимфатическими эндотелиальными клетками аналогично вызывает чрезмерный остеокластогенез и остеолиз . ^{[ 8 ]} Кроме того, в постменопаузе потеря от эстрогена было также обнаружено, что влияет на передачу сигналов CSF1R и вызывает остеопороз . эстрогена Дефицит вызывает остеопороз за счет активации TNF-α активированными Т-клетками активированными Т-клетками . Как и при воспалительном артрите, TNF-α стимулирует стромальные клетки с образованием CSF-1, что увеличивает передачу сигналов CSF1R в остеокластах. ^{[ 15 ]}

Рак

Связанные с опухолью макрофаги (TAMS) реагируют на раковые заболевания ранней стадии с противовоспалительными иммунными реакциями, которые поддерживают выживаемость опухоли за счет здоровой ткани. Инфильтрация опухоли с помощью CSF1R-экспрессирующих TAMS дает отрицательный прогноз и коррелирует с плохой выживаемостью для людей с лимфомой и солидными опухолями. Микросредита опухоли часто продуцирует высокие уровни CSF-1, создавая положительную петлю обратной связи , в которой опухоль стимулирует выживание TAMS и TAM, способствуя выживанию и росту опухоли. Таким образом, передача сигналов CSF1R в TAMS связана выживаемость опухоли, ангиогенез , устойчивость к терапии и метастазирование . Производство CSF-1 опухолями головного мозга, называемых глиобластомами, вызывает микроглию (макрофаги мозга-резидента), демонстрируя иммуносупрессивную, опухолевую пермиссивную фенотипы. ^{[ 16 ]} Ингибирование CSF1R в мышиных моделях глиобластомы полезно и улучшает выживаемость, ингибируя функции, способствующие развитию опухоли, микроглии. Мышиные модели рака молочной железы также показывают, что CSF1R потери функции задерживает инфильтрацию TAM и метастазирование. Поскольку противораковые макрофаги и микроглия полагаются на передачу сигналов GM-CSF и IFN-γ вместо CSF-1, ингибирование передачи сигналов CSF1R было представлено в качестве терапевтической мишени при раке, чтобы предпочтительно истощать опухоль-пермизирующие TAM. ^{[ 8 ]}^{[ 12 ]} Кроме того, мутации в самом гене CSF1R связаны с некоторыми раками, такими как хронический миеломоноцитарный лейкоз и острая миелобластическая лейкоза типа M4 . ^{[ 17 ]}

Неврологические расстройства

Лейкоэнцефалопатия для взрослых

Из-за важности гена CSF1R при выживании, созревании и функции миелоидных клеток, потеря функции в обоих наследственных копиях гена CSF1R вызывает постнатальную смертность. Гетерозиготные мутации в гене CSF1R предотвращают передачу сигналов CSF1R и вызывают аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, называемое лейкоэнцефалопатией для взрослых , которое характеризуется деменцией , исполнительной дисфункцией и судорогами . Частичная потеря CSF1R у лейкоэнцефалопатии для взрослых приводит к тому, что микроглия вызывает морфологический и функциональный дефицит (нарушение выработки цитокинов и фагоцитоз ), что связано с аксонов повреждением , демиелинизацией и потерей нейрональных. Сигнализация комплекса DAP12 - TREM2 в микроглии находится ниже передачи сигналов CSF1R и необходима для фагоцитоза микроглии клеточного мусора и поддержания гомеостаза головного мозга. ^{[ 18 ]}^{[ 12 ]} Дефицит TREM2 в культивируемых миелоидных клетках предотвращает стимуляцию пролиферации путем лечения CSF-1. Сходство между болезнью Насу-Хакола (вызванное мутациями в DAP12 или TREM2 ) и лейкоэнцефалопатией для взрослых и для взрослых предполагает частичную потерю передачи сигналов микроглии CSF1R, способствующей нейродегенерации. Дефекты в нейрогенезе и выживаемости нейронов также наблюдаются при лейкоэнцефалопатии для взрослых из-за нарушения передачи сигналов CSF1R в клетках нервных предшественников. ^{[ 12 ]}

Другие заболевания мозга и расстройства

Передача сигналов CSF1R участвует в нескольких заболеваниях и расстройствах центральной нервной системы . Исследования с использованием животных моделей эпилепсии ( индуцированные каиновой кислотой приступов) позволяют предположить, что передача сигналов CSF1 во время судорог защищает нейроны за счет активации передачи сигналов нейронального CREB . CSF1R Агонизм во время судорог увеличивает выживаемость нейронов, тогда как нейрон-специфическая CSF1R потерю функции ухудшает экситотоксичность каиновой кислоты , что свидетельствует о передаче сигналов CSF1R в нейронах непосредственно защищает от повреждения нейронов, связанных с приступом. ^{[ 12 ]} Хотя передача сигналов CSF1R полезна в определенных контекстах, она наносит ущерб заболеваниям, когда микроглия приводит к повреждению тканей. При болезни Чарко-Мари-Тут тип 1 секреция CSF-1 из эндонитуральных клеток стимулирует пролиферацию и активацию макрофагов и микроглии, которые вызывают демиелинизацию. Аналогично при рассеянном склерозе передача сигналов CSF1R поддерживает выживаемость воспалительной микроглии, которая способствует демиелинизации. Ингибирование CSF1R Профилактически уменьшает демиелинизация в экспериментальной модели с аутоиммунным энцефаломиелитом животных. Роль передачи сигналов CSF1R при болезни Альцгеймера более сложна, поскольку микроглия защищает и повреждает мозг в ответ на патологию болезни Альцгеймера. CSF-1 стимулирует первичную культивируемую фагоцитозы Aβ _1–42 микроглию человека с токсичными пептидами . Microglia также инициирует TREM2-зависимые иммунные ответы на амилоидные бляшки , которые защищают нейроны. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Тем не менее, микроглия болезни Альцгеймера также чрезмерно секретирует воспалительные цитокины и синапсы чернокожих, способствующие потере синапса, гибели нейронов и когнитивных нарушениях . ^{[ 21 ]} Как стимуляция CSF1R, так и ингибирование улучшают когнитивную функцию в моделях болезни Альцгеймера. ^{[ 12 ]} Таким образом, микроглия, по -видимому, выполняет как защитные, так и нейротоксические функции во время нейродегенерации болезни Альцгеймера. ^{[ 22 ]}^{[ 23 ]} Подобные результаты были зарегистрированы в исследованиях поражения мозга мыши, которые показали, что ингибирование CSF1R после поражения улучшает восстановление, но ингибирование во время повреждения ухудшает восстановление. ^{[ 12 ]} Терапия CSF1R, нацеленная на неврологические расстройства, может влиять на вредные и полезные функции микроглии.

Терапия

Химическая структура pexidartinib (PLX3397), одобренный FDA ингибитор малой молекулы CSF1R.

Структура моноклонального антитела Эмактузумаб свет и тяжелая цепь, комплексная с CSF1R.

Поскольку передача сигналов TAM CSF1R является опухолью пермиссирующей и может вызвать устойчивость к опухолевым лечением, передача сигналов CSF1R является перспективной терапевтической мишенью при лечении рака. В нескольких исследованиях изучалась эффективность ингибитора CSF1R в качестве монотерапии и в качестве комбинированной терапии при рефрактерном и метастатическом раке. Несколько небольших ингибиторов молекул и моноклональных антител, нацеленных на CSF1R, находятся в клинической разработке для терапии рака ( Таблица 2 ). Pexidartinib (PLX3397) представляет собой небольшой ингибитор молекулы тирозин CSFR (а также CKIT , FLT3 и VEGFR ) с наиболее клинической разработкой до сих пор. Несколько завершенных и одновременных клинических испытаний проверяли эффективность и безопасность пексидартиниба в качестве монотерапии для меланомы C-KIT , рака предстательной железы , глиобластомы , классической лимфомы Ходжкина , нейрофибромы , саркомы и лейкоз . ^{[ 16 ]} В 2019 году Pexidartinib был одобрен FDA для лечения диффузного типа теносиновиальных гигантских клеточных опухолей , незлокачественной опухоли, которая развивается из синовиальной ткани, выкладывающей суставы. ^{[ 24 ]}

Таблица 2. CSF1R-нацеленная терапия в клинической разработке ^{[ 8 ]}^{[ 16 ]}
Название наркотиков	Форма	Цели	Клинические испытания заболевания
Pexidartinib (plx3397)	Маленькая молекула	CSF1R, C-KIT , VEGFR и FLT3	Аутоиммунные заболевания , болезнь Альцгеймера , лейкемия , меланома акрала , меланома слизистой оболочки
Энграмби	Маленькая молекула	CSF1R, ABL , C-KIT и PDGFR-β	Остеопороз , остеолиз , хронический миелоидный лейкоз (CML), рак молочной железы
PLX5622	Маленькая молекула	CSF1R	Ревматоидный артрит , рак, невропатическая боль , болезнь Альцгеймера
Sotuleth (BLZ945)	Маленькая молекула	CSF1R, C-KIT, PDGFRβ и FLT3	Твердые опухоли , боковой амиотрофический склероз
GW2580	Маленькая молекула	CSF1R	Артрит, остеопороз, рак
KI20227	Маленькая молекула	CSF1R, VEGFR2, C-KIT и PDGFRβ	Остеолиз, рак молочной железы
Намекать (JNJ-40346527)	Маленькая молекула	Csf1r, c-kit и flt3	Болезнь Альцгеймера, CHL , ревматоидный артрит, нейродегенеративные заболевания
Эмактузумаб (RG7155)	Моноклональное антитело	CSF1R	Солидные опухоли
IMC-CS4 (LY3022855)	Моноклональное антитело	CSF1R	Твердые опухоли, рак молочной железы, рак простаты
AMG820	Моноклональное антитело	CSF1R	Солидные опухоли

Безопасность ингибирования CSF1R

Безопасность ингибиторов CSF1R была широко охарактеризована в клинических испытаниях для различных малых молекул и моноклональных антител в таблице 2. В некоторых исследованиях ингибиторы CSF1R не было обнаружено, что и у других исследований наблюдалось токсичность в высоких дозах определил максимальную переносимую дозу . Во многих исследованиях наиболее частые побочные эффекты включали усталость , повышенные ферменты печени ( креатинкиназа , лактатдегидрогеназа , аспартат -аминотрансфераза , аланин -трансаминаза ), отек , тошнота , слезотость и снижение аппетита, но не никаких признаков токсичности печени было обнаружено . Существуют некоторые различия в побочных эффектах моноклонального антитела по сравнению с небольшими молекулярными ингибиторами CSF1R. Отек чаще встречался при обработке моноклональных антител по сравнению с небольшими молекулами, что позволяет предположить, что иммунный ответ на моноклональные антитела может стимулировать некоторые побочные эффекты. Кроме того, некоторые малые ингибиторы молекул не являются специфическими для CSF1R, и эффекты, не связанные с нацеленным, могут объяснить наблюдаемые побочные эффекты. Например, было обнаружено, что лечение Pexidartinib меняет цвет волос, предположительно, благодаря его влиянию на Kit Kinase . В целом, ингибиторы CSF1R имеют благоприятные профили безопасности с ограниченной токсичностью. ^{[ 16 ]}

Спор

Ингибиторы CSF1R, такие как PLX5622, широко используются для изучения роли микроглии в доклинических моделях мыши болезни Альцгеймера, инсульта , черепно -мозговой травмы и старения . PLX5622 обычно используется для исследований микроглии, потому что PLX5622 обладает более высокой биодоступностью мозга и специфичностью CSF1R по сравнению с другими ингибиторами CSF1R, такими как PLX3397 . ^{[ 13 ]} В 2020 году исследователи Дэвид Хьюм ( Университет Квинсленда ) и Ким Грин ( UCI ) опубликовали письмо в академических журналах PNA, защищающих малые молекулы CSF1R для изучения микроглии при заболевании мозга. ^{[ 25 ]} Это письмо было в ответ на первичную исследовательскую статью, опубликованную в PNAS ведущим корреспондентом Eleftherios Paschalis ( HMS ) и другими, которые предоставили доказательства того, что исследования микроглии с использованием PLX5622 смешиваются с ингибированием CSF1R на периферических макрофагах. Paschalis и коллеги опубликовали последующее письмо в PNA, защищавших результаты их опубликованного исследования. ^{[ 26 ]}

Взаимодействия

Было показано, что рецептор стимулирующего фактора 1 колонии взаимодействует с:

Ген CBL , ^{[ 27 ]}
Ферен , ^{[ 28 ]}
Grb2 , ^{[ 29 ]}
Супрессор передачи сигналов цитокинов 1 , ^{[ 30 ]} Этот рецептор также связан с клетками MPS.

Смотрите также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000182578 - ENSEMBL , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000024621 - Ensembl , май 2017 г.
^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Entergene 1436
^ Galland F, Stefanova M, Lafage M, Birnbaum D (1992). «Локализация 5-дюймового конца онкогена MCF2 в хромосоме человека 15q15 ---- Q23». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (2): 114–116. doi : 10.1159/000133316 . PMID 1611909 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Stanley ER, Chitu V (июнь 2014 г.). «Передача сигналов рецептора CSF-1 в миелоидных клетках» . Перспективы Cold Spring Harbor в биологии . 6 (6): A021857. doi : 10.1101/cshperspect.a021857 . PMC 4031967 . PMID 24890514 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Mun Sh, Park PS, Park-Min KH (август 2020 г.). «Рецептор M-CSF в остеокластах и за его пределами» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (8): 1239–1254. doi : 10.1038/s12276-020-0484-z . PMC 8080670 . PMID 32801364 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Pixley FJ, Stanley ER (ноябрь 2004 г.). «CSF-1 Регуляция блуждающих макрофагов: сложность в действии». Тенденции в клеточной биологии . 14 (11): 628–638. doi : 10.1016/j.tcb.2004.09.016 . PMID 15519852 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} El-Gamal MI, Al-Ameen SK, Al-Koumi DM, Hamad MG, Jalal NA, OH CH (июль 2018 г.). «Недавние достижения киназы рецептора Colony-стимулирующего рецептора-1 (CSF-1R) и ее ингибиторов». Журнал лекарственной химии . 61 (13): 5450–5466. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00873 . PMID 29293000 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Chitu V, Stanley ER (2017). «Регуляция эмбрионального и постнатального развития рецептором CSF-1» . Современные темы в биологии развития . 123 . Elsevier: 229–275. doi : 10.1016/bs.ctdb.2016.10.004 . ISBN 978-0-12-801513-1 Полем PMC 5479137 . PMID 28236968 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Chitu V, Gokhan ş, Nandi S, Mehler MF, Stanley ER (июнь 2016 г.). «Новые роли рецептора CSF-1 и его лигандов в нервной системе» . Тенденции в нейронауках . 39 (6): 378–393. doi : 10.1016/j.tins.2016.03.005 . PMC 4884457 . PMID 27083478 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA (сентябрь 2020 г.). «Убить микроглию: случай ингибиторов CSF1R» . Тенденции в иммунологии . 41 (9): 771–784. doi : 10.1016/j.it.2020.07.001 . PMC 7484341 . PMID 32792173 .
^ Mbalaviele G, Novack DV, Schett G, Teitelbaum SL (июнь 2017 г.). «Воспалительный остеолиз: заговор против кости» . Журнал клинических исследований . 127 (6): 2030–2039. doi : 10.1172/jci93356 . PMC 5451216 . PMID 28569732 .
^ Чжао Р. (2012). «Иммунная регуляция функции остеокластов при постменопаузальном остеопорозе: критическая междисциплинарная перспектива» . Международный журнал медицинских наук . 9 (9): 825–832. doi : 10.7150/ijms.5180 . PMC 3491443 . PMID 23136547 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Cannarile MA, Weisser M, Jacob W, Jegg AM, Ries CH, Rüttinger D (июль 2017 г.). «Ингибиторы рецептора Colony-стимулирующих фактора 1 (CSF1R) при терапии рака» . Журнал для иммунотерапии рака . 5 (1): 53. doi : 10.1186/s40425-017-0257-y . PMC 5514481 . PMID 28716061 .
^ Ридж С.А., Ворвуд М., Оскар Д., Джейкобс А., Падуа Р.А. (февраль 1990 г.). «Мутации FMS у миелодиспластических, лейкемических и нормальных субъектов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1377–1380. Bibcode : 1990pnas ... 87.1377r . doi : 10.1073/pnas.87.4.1377 . JSTOR 2353838 . PMC 53478 . PMID 2406720 .
^ Джей Тр, фон Саукен В.Е., Ландрет Ге (август 2017 г.). «TREM2 при нейродегенеративных заболеваниях» . Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 56. DOI : 10.1186/S13024-017-0197-5 . PMC 5541421 . PMID 28768545 .
^ Ulrich JD, Ulland TK, Colonna M, Holtzman DM (апрель 2017 г.). «Выяснение роли TREM2 при болезни Альцгеймера» . Нейрон . 94 (2): 237–248. doi : 10.1016/j.neuron.2017.02.042 . PMID 28426958 . S2CID 4943986 .
^ De Strooper B, Karran E (февраль 2016 г.). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» . Клетка . 164 (4): 603–615. doi : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . PMID 26871627 . S2CID 14832382 .
^ Song Wm, Colonna M (октябрь 2018). «Идентичность и функция микроглии в нейродегенерации». Природа иммунология . 19 (10): 1048–1058. doi : 10.1038/s41590-018-0212-1 . PMID 30250185 . S2CID 52822422 .
^ Podleśny-Drabiniok A, Marcora E, Goate Am (декабрь 2020 г.). «Микроглиальный фагоцитоз: связанный с болезнью процесс, возникающий из генетики болезни Альцгеймера» . Тенденции в нейронауках . 43 (12): 965–979. doi : 10.1016/j.tins.2020.10.002 . PMC 9080913 . PMID 33127097 .
^ Sierksma A, Escott-Price V, De Strooper B (октябрь 2020 г.). «Перевод генетического риска болезни Альцгеймера в механистическую информацию и лекарственные цели» . Наука . 370 (6512): 61–66. Bibcode : 2020sci ... 370 ... 61 с . doi : 10.1126/science.abb8575 . PMID 33004512 . S2CID 222080969 .
^ Центр оценки и исследований лекарств (2019-12-20). «FDA одобряет pexidartinib для теносиновиальной гигантской клеточной опухоли» . FDA .
^ Зеленый Кн, Хьюм да (январь 2021 г.). «О полезности ингибиторов CSF1R» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): E2019695118. Bibcode : 2021pnas..11819695G . doi : 10.1073/pnas.2019695118 . PMC 7848745 . PMID 33446486 .
^ Lei F, Cui N, Zhou C, Chodosh J, Vavvas DG, Paschalis EI (январь 2021 г.). «Ответьте на зеленый и Юм: немикроглия периферические иммунные эффекты краткосрочного ингибирования CSF1R с помощью PLX5622» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): E2020660118. Bibcode : 2021pnas..11820660L . doi : 10.1073/pnas.2020660118 . PMC 7848750 . PMID 33446487 .
^ Манчини А., Кох А., Вильмс Р., Тамура Т (апрель 2002 г.). «C-CBL связывается непосредственно с C-концевым хвостом рецептора для макрофагов-стимулирующего фактора, C-FMS и снижения модуляции этого рецептора, но не вирусного онкогена V-FMS» . Журнал биологической химии . 277 (17): 14635–14640. doi : 10.1074/jbc.m109214200 . PMID 11847211 .
^ Корнидж С.А., Данд Р., Пилат Д., Твамли Г.М., Уотерфилд М.Д., Руссель М.Ф. (март 1993 г.). «Активация киназ семейства SRC с помощью колонии, стимулирующего фактор-1, и их связь с его рецептором» . Embo Journal . 12 (3): 943–950. doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05735.x . PMC 413295 . PMID 7681396 .
^ Mancini A, Niedenthal R, Joos H, Koch A, Trouliaris S, Niemann H, Tamura T (сентябрь 1997 г.). «Идентификация второго сайта связывания GRB2 в тирозинкиназе V-FMS» . Онкоген . 15 (13): 1565–1572. doi : 10.1038/sj.onc.1201518 . PMID 9380408 .
^ Bourette RP, De Sepulveda P, Arnaud S, Dubreuil P, Rottapel R, Mouchiroud G (июнь 2001 г.). «Супрессор передачи сигналов 1 цитокина 1 взаимодействует с рецептором колони-стимулирующих факторов макрофагов и негативно регулирует его сигнал пролиферации» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22133–22139. doi : 10.1074/jbc.m101878200 . PMID 11297560 .

Дальнейшее чтение

Rettenmier CW, Roussel MF, Sherr CJ (1988). «Колони-стимулирующий фактор 1 (CSF-1) рецептор (C-FMS Protoncogene Product) и его лиганд» . Журнал сотовой науки. Добавка . 9 : 27–44. doi : 10.1242/jcs.1988.supplement_9.2 . PMID 2978516 .
Stanley ER, Berg KL, Einstein DB, Lee PS, Pixley FJ, Wang Y, Yeung YG (январь 1997). «Биология и действие колонии-стимулирующий фактор-1». Молекулярное воспроизведение и развитие . 46 (1): 4–10. doi : 10.1002/(SICI) 1098-2795 (199701) 46: 1 <4 :: AID-MRD2> 3.0.CO; 2-V . PMID 8981357 . S2CID 20846803 .
Подагра I, Dhand R, Panayotou G, Fry MJ, Hiles I, Otsu M, Waterfield MD (декабрь 1992 г.). «Экспрессия и характеристика субъединицы p85 фосфатидилинозитол 3-киназного комплекса и родственного бета-белка p85 с использованием системы экспрессии бакуловируса» . Биохимический журнал . 288 (Pt 2): 395–405. doi : 10.1042/bj2880395 . PMC 1132024 . PMID 1334406 .
Boultwood J, Rack K, Kelly S, Madden J, Sakaguchi AY, Wang LM, et al. (Июль 1991). «Потеря обоих аллелей CSF1R (FMS) у пациентов с миелодисплазией и делеции хромосомы 5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (14): 6176–6180. Bibcode : 1991pnas ... 88.6176b . doi : 10.1073/pnas.88.14.6176 . PMC 52045 . PMID 1829836 .
Roussel MF, Cleveland JL, Shurtleff SA, Sherr CJ (сентябрь 1991 г.). «MYC спасение мутантного рецептора CSF-1 нарушено в митогенной передаче сигналов». Природа . 353 (6342): 361–363. Bibcode : 1991natur.353..361r . doi : 10.1038/353361A0 . PMID 1833648 . S2CID 4304762 .
Reedijk M, Liu XQ, Pawson T (ноябрь 1990). «Взаимодействие фосфатидилинозитолкиназы, активирующих GTPase белка (GAP) и ассоциированных с GAP-белками с рецептором 1-стимулирующим фактором 1 колония» . Молекулярная и клеточная биология . 10 (11): 5601–5608. doi : 10.1128/mcb.10.11.5601 . PMC 361316 . PMID 2172781 .
Sherr CJ, Rettenmier CW, Sacca R, Roussel MF, посмотрите, Стэнли ER (июль 1985 г.). «Протоонкогеновый продукт C-FMS связан с рецептором для фактора роста мононуклеарных фагоцитов, CSF-1». Клетка . 41 (3): 665–676. doi : 10.1016/s0092-8674 (85) 80047-7 . PMID 2408759 . S2CID 32037918 .
Coussens L, Van Beveren C, Smith D, Chen E, Mitchell RL, Isacke CM, et al. (1986). «Структурное изменение вирусного гомолога протоонкогеновых FMS рецептора на карбоксильном конце». Природа . 320 (6059): 277–280. Bibcode : 1986natur.320..277c . doi : 10.1038/320277A0 . PMID 2421165 . S2CID 4365127 .
Hampe A, Shamoon BM, Gobet M, Sherr CJ, Galibert F (1989). «Нуклеотидная последовательность и структурная организация протоонкогена FMS человека». Онкогеное исследование . 4 (1): 9–17. PMID 2524025 .
Visvader J, Verma IM (март 1989 г.). «Дифференциальная транскрипция экзона 1 гена человеческого C-FMS в плацентарных трофобластах и моноцитах» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (3): 1336–1341. doi : 10.1128/mcb.9.3.1336 . PMC 362728 . PMID 2524648 .
Робертс В.М., Посмотрите, Руссель М.Ф., Шерр С.Дж. (ноябрь 1988 г.). «Тандемная связь генов рецептора CSF-1 человека (C-FMS) и рецепторов PDGF». Клетка . 55 (4): 655–661. doi : 10.1016/0092-8674 (88) 90224-3 . PMID 2846185 . S2CID 44261532 .
Xu DQ, Guilhot S, Galibert F (май 1985). «Полиморфизм длина фрагмента ограничения гена C-FMS человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (9): 2862–2865. Bibcode : 1985pnas ... 82.2862x . doi : 10.1073/pnas.82.9.2862 . JSTOR 25278 . PMC 397666 . PMID 2986142 .
Sherr CJ, Rettenmier CW (1986). «Ген FMS и рецептор CSF-1». Раковые обследования . 5 (2): 221–232. PMID 3022923 .
Le Beau MM, Westbrook CA, Diaz Mo, Larson RA, Rowley JD, Gasson JC, et al. (Февраль 1986 г.). «Доказательства участия GM-CSF и FMS в делеции (5q) при миелоидных расстройствах». Наука . 231 (4741): 984–987. Bibcode : 1986Sci ... 231..984L . doi : 10.1126/science.3484837 . PMID 3484837 .
Wheeler EF, Roussel MF, Hampe A, Walker MH, Fried VA, Look at, et al. (Август 1986). «Амино-концевой домен продукта онкогена V-FMS включает в себя функциональный сигнальный пептид, который направляет синтез трансформирующего гликопротеина в отсутствие последовательностей GAG вируса вируса кошки» . Журнал вирусологии . 59 (2): 224–233. doi : 10.1128/jvi.59.2.224-233.1986 . PMC 253070 . PMID 3525854 .
Verbeek JS, Roebroek AJ, Van Den Ouweland AM, Bloemers HP, Van de Ven WJ (февраль 1985 г.). «Протоонкоген C-FMS человека: сравнительный анализ с аномальным аллелем» . Молекулярная и клеточная биология . 5 (2): 422–426. doi : 10.1128/mcb.5.2.422 . PMC 366728 . PMID 3974576 .
Lee AW, Nienhuis AW (сентябрь 1990 г.). «Механизм активации киназы в рецепторе для колони-стимулирующего фактора 1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (18): 7270–7274. Bibcode : 1990pnas ... 87,7270L . doi : 10.1073/pnas.87.18.7270 . PMC 54725 . PMID 2169623 .

Внешние ссылки

CSF1R+белок,+человек в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки США. Медицинские заголовки (Mesh)

Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном доступе .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000182578 - ENSEMBL , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000024621 - Ensembl , май 2017 г.

[3] «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[4] «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .

[entrez-5] Jump up to: ^а ^{беременный} Entergene 1436

[pmid1611909-6] Galland F, Stefanova M, Lafage M, Birnbaum D (1992). «Локализация 5-дюймового конца онкогена MCF2 в хромосоме человека 15q15 ---- Q23». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (2): 114–116. doi : 10.1159/000133316 . PMID 1611909 .

[Stanley_2014-7] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Stanley ER, Chitu V (июнь 2014 г.). «Передача сигналов рецептора CSF-1 в миелоидных клетках» . Перспективы Cold Spring Harbor в биологии . 6 (6): A021857. doi : 10.1101/cshperspect.a021857 . PMC 4031967 . PMID 24890514 .

[Mun_2020-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин Mun Sh, Park PS, Park-Min KH (август 2020 г.). «Рецептор M-CSF в остеокластах и за его пределами» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (8): 1239–1254. doi : 10.1038/s12276-020-0484-z . PMC 8080670 . PMID 32801364 .

[Pixley_2004-9] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Pixley FJ, Stanley ER (ноябрь 2004 г.). «CSF-1 Регуляция блуждающих макрофагов: сложность в действии». Тенденции в клеточной биологии . 14 (11): 628–638. doi : 10.1016/j.tcb.2004.09.016 . PMID 15519852 .

[El-Gamal_2018-10] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} El-Gamal MI, Al-Ameen SK, Al-Koumi DM, Hamad MG, Jalal NA, OH CH (июль 2018 г.). «Недавние достижения киназы рецептора Colony-стимулирующего рецептора-1 (CSF-1R) и ее ингибиторов». Журнал лекарственной химии . 61 (13): 5450–5466. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00873 . PMID 29293000 .

[Chitu_2017-11] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Chitu V, Stanley ER (2017). «Регуляция эмбрионального и постнатального развития рецептором CSF-1» . Современные темы в биологии развития . 123 . Elsevier: 229–275. doi : 10.1016/bs.ctdb.2016.10.004 . ISBN 978-0-12-801513-1 Полем PMC 5479137 . PMID 28236968 .

[Chitu_2016-12] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я Chitu V, Gokhan ş, Nandi S, Mehler MF, Stanley ER (июнь 2016 г.). «Новые роли рецептора CSF-1 и его лигандов в нервной системе» . Тенденции в нейронауках . 39 (6): 378–393. doi : 10.1016/j.tins.2016.03.005 . PMC 4884457 . PMID 27083478 .

[Green_2020-13] Jump up to: ^а ^{беременный} Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA (сентябрь 2020 г.). «Убить микроглию: случай ингибиторов CSF1R» . Тенденции в иммунологии . 41 (9): 771–784. doi : 10.1016/j.it.2020.07.001 . PMC 7484341 . PMID 32792173 .

[14] Mbalaviele G, Novack DV, Schett G, Teitelbaum SL (июнь 2017 г.). «Воспалительный остеолиз: заговор против кости» . Журнал клинических исследований . 127 (6): 2030–2039. doi : 10.1172/jci93356 . PMC 5451216 . PMID 28569732 .

[15] Чжао Р. (2012). «Иммунная регуляция функции остеокластов при постменопаузальном остеопорозе: критическая междисциплинарная перспектива» . Международный журнал медицинских наук . 9 (9): 825–832. doi : 10.7150/ijms.5180 . PMC 3491443 . PMID 23136547 .

[Cannarile_2017-16] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Cannarile MA, Weisser M, Jacob W, Jegg AM, Ries CH, Rüttinger D (июль 2017 г.). «Ингибиторы рецептора Colony-стимулирующих фактора 1 (CSF1R) при терапии рака» . Журнал для иммунотерапии рака . 5 (1): 53. doi : 10.1186/s40425-017-0257-y . PMC 5514481 . PMID 28716061 .

[pmid2406720-17] Ридж С.А., Ворвуд М., Оскар Д., Джейкобс А., Падуа Р.А. (февраль 1990 г.). «Мутации FMS у миелодиспластических, лейкемических и нормальных субъектов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1377–1380. Bibcode : 1990pnas ... 87.1377r . doi : 10.1073/pnas.87.4.1377 . JSTOR 2353838 . PMC 53478 . PMID 2406720 .

[18] Джей Тр, фон Саукен В.Е., Ландрет Ге (август 2017 г.). «TREM2 при нейродегенеративных заболеваниях» . Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 56. DOI : 10.1186/S13024-017-0197-5 . PMC 5541421 . PMID 28768545 .

[19] Ulrich JD, Ulland TK, Colonna M, Holtzman DM (апрель 2017 г.). «Выяснение роли TREM2 при болезни Альцгеймера» . Нейрон . 94 (2): 237–248. doi : 10.1016/j.neuron.2017.02.042 . PMID 28426958 . S2CID 4943986 .

[20] De Strooper B, Karran E (февраль 2016 г.). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» . Клетка . 164 (4): 603–615. doi : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . PMID 26871627 . S2CID 14832382 .

[21] Song Wm, Colonna M (октябрь 2018). «Идентичность и функция микроглии в нейродегенерации». Природа иммунология . 19 (10): 1048–1058. doi : 10.1038/s41590-018-0212-1 . PMID 30250185 . S2CID 52822422 .

[22] Podleśny-Drabiniok A, Marcora E, Goate Am (декабрь 2020 г.). «Микроглиальный фагоцитоз: связанный с болезнью процесс, возникающий из генетики болезни Альцгеймера» . Тенденции в нейронауках . 43 (12): 965–979. doi : 10.1016/j.tins.2020.10.002 . PMC 9080913 . PMID 33127097 .

[23] Sierksma A, Escott-Price V, De Strooper B (октябрь 2020 г.). «Перевод генетического риска болезни Альцгеймера в механистическую информацию и лекарственные цели» . Наука . 370 (6512): 61–66. Bibcode : 2020sci ... 370 ... 61 с . doi : 10.1126/science.abb8575 . PMID 33004512 . S2CID 222080969 .

[24] Центр оценки и исследований лекарств (2019-12-20). «FDA одобряет pexidartinib для теносиновиальной гигантской клеточной опухоли» . FDA .

[25] Зеленый Кн, Хьюм да (январь 2021 г.). «О полезности ингибиторов CSF1R» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): E2019695118. Bibcode : 2021pnas..11819695G . doi : 10.1073/pnas.2019695118 . PMC 7848745 . PMID 33446486 .

[26] Lei F, Cui N, Zhou C, Chodosh J, Vavvas DG, Paschalis EI (январь 2021 г.). «Ответьте на зеленый и Юм: немикроглия периферические иммунные эффекты краткосрочного ингибирования CSF1R с помощью PLX5622» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (4): E2020660118. Bibcode : 2021pnas..11820660L . doi : 10.1073/pnas.2020660118 . PMC 7848750 . PMID 33446487 .

[pmid11847211-27] Манчини А., Кох А., Вильмс Р., Тамура Т (апрель 2002 г.). «C-CBL связывается непосредственно с C-концевым хвостом рецептора для макрофагов-стимулирующего фактора, C-FMS и снижения модуляции этого рецептора, но не вирусного онкогена V-FMS» . Журнал биологической химии . 277 (17): 14635–14640. doi : 10.1074/jbc.m109214200 . PMID 11847211 .

[pmid7681396-28] Корнидж С.А., Данд Р., Пилат Д., Твамли Г.М., Уотерфилд М.Д., Руссель М.Ф. (март 1993 г.). «Активация киназ семейства SRC с помощью колонии, стимулирующего фактор-1, и их связь с его рецептором» . Embo Journal . 12 (3): 943–950. doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05735.x . PMC 413295 . PMID 7681396 .

[pmid9380408-29] Mancini A, Niedenthal R, Joos H, Koch A, Trouliaris S, Niemann H, Tamura T (сентябрь 1997 г.). «Идентификация второго сайта связывания GRB2 в тирозинкиназе V-FMS» . Онкоген . 15 (13): 1565–1572. doi : 10.1038/sj.onc.1201518 . PMID 9380408 .

[pmid11297560-30] Bourette RP, De Sepulveda P, Arnaud S, Dubreuil P, Rottapel R, Mouchiroud G (июнь 2001 г.). «Супрессор передачи сигналов 1 цитокина 1 взаимодействует с рецептором колони-стимулирующих факторов макрофагов и негативно регулирует его сигнал пролиферации» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22133–22139. doi : 10.1074/jbc.m101878200 . PMID 11297560 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

v Т и Белки : кластеры дифференцировки (см. Также список человеческих кластеров дифференцировки )
1–50	CD1 a-c 1A 1B 1D 1E CD2 CD3 γ δ ε CD4 CD5 CD6 CD7 CD8 a CD9 CD10 CD11 a b c d CD13 CD14 CD15 CD16 A B CD18 CD19 CD20 CD21 CD22 CD23 CD24 CD25 CD26 CD27 CD28 CD29 CD30 CD31 CD32 A B CD33 CD34 CD35 CD36 CD37 CD38 CD39 CD40 CD41 CD42 a b c d CD43 CD44 CD45 CD46 CD47 CD48 CD49 a b c d e f CD50
51–100	CD51 CD52 CD53 CD54 CD55 CD56 CD57 CD58 CD59 CD61 CD62 E L P CD63 CD64 A B C CD66 a b c d e f CD68 CD69 CD70 CD71 CD72 CD73 CD74 CD78 CD79 a b CD80 CD81 CD82 CD83 CD84 CD85 a d e h j k CD86 CD87 CD88 CD89 CD90 CD91 - CD92 CD93 CD94 CD95 CD96 CD97 CD98 CD99 CD100
101–150	CD101 CD102 CD103 CD104 CD105 CD106 CD107 a b CD108 CD109 CD110 CD111 CD112 CD113 CD114 CD115 CD116 CD117 CD118 CD119 CD120 a b CD121 a b CD122 CD123 CD124 CD125 CD126 CD127 CD129 CD130 CD131 CD132 CD133 CD134 CD135 CD136 CD137 CD138 CD140b CD141 CD142 CD143 CD144 CD146 CD147 CD148 CD150
151–200	CD151 CD152 CD153 CD154 CD155 CD156 a b c CD157 CD158 (a d e i k) CD159 a c CD160 CD161 CD162 CD163 CD164 CD166 CD167 a b CD168 CD169 CD170 CD171 CD172 a b g CD174 CD177 CD178 CD179 a b CD180 CD181 CD182 CD183 CD184 CD185 CD186 CD191 CD192 CD193 CD194 CD195 CD196 CD197 CDw198 CDw199 CD200
201–250	CD201 CD202b CD204 CD205 CD206 CD207 CD208 CD209 CDw210 a b CD212 CD213a 1 2 CD217 CD218 (a b) CD220 CD221 CD222 CD223 CD224 CD225 CD226 CD227 CD228 CD229 CD230 CD233 CD234 CD235 a b CD236 CD238 CD239 CD240CE CD240D CD241 CD243 CD244 CD246 CD247 - CD248 CD249
251–300	CD252 CD253 CD254 CD256 CD257 CD258 CD261 CD262 CD263 CD264 CD265 CD266 CD267 CD268 CD269 CD271 CD272 CD273 CD274 CD275 CD276 CD278 CD279 CD280 CD281 CD282 CD283 CD284 CD286 CD288 CD289 CD290 CD292 CDw293 CD294 CD295 CD297 CD298 CD299
301–350	CD300A CD301 CD302 CD303 CD304 CD305 CD306 CD307 CD309 CD312 CD314 CD315 CD316 CD317 CD318 CD320 CD321 CD322 CD324 CD325 CD326 CD327 CD328 CD329 CD331 CD332 CD333 CD334 CD335 CD336 CD337 CD338 CD339 CD340 CD344 CD349 CD350

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)