Flmodafinil
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | CRL-40,941; CRL-40941; NLS-4; JBG01-41; JBG1-41; JBG1-041; Бисфлуромодафинил; Лауфлумид; JBG1-048/JBG1-049; JBG01-048/JBG01-049 [ 1 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 15 H 3 F 2 N из 2 с |
| Молярная масса | 309.33 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Flmodafinil (имена кодов развития CRL-40,940 , NLS-4 , JBG01-41 ), также известный как бисфлуоромодафинил и лауфлюмид , является агентом, способствующим бодрствованию, связанным с модафинилом , который был разработан для лечения различных медицинских состояний . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] К ним относятся синдром хронической усталости , идиопатическая гиперсомния , нарколепсия , синдром дефицита внимания гиперактивности (СДВГ) и болезнь Альцгеймера . [ 3 ] [ 4 ] Помимо его развития как потенциального фармацевтического препарата , Flmodafinil продается в Интернете и используется не медицинскими в качестве ноотропного (когнитивного усилителя). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Было обнаружено, что препарат выступает в качестве селективного ингибитора обратного захвата нетипичного дофамина . [ 2 ] [ 8 ] [ 1 ] [ 9 ] Он дает эффекты, способствующие бодрству, у животных. [ 2 ] [ 8 ] В отличие от модафинила, flmodafinil не индуцирует цитохрома P450 ферменты . [ 2 ] Химически , flmodafinil является энантиопов производным модафинила, а также известен как бисфлуоромодафинил (это ( R )- бис (4- флуоро ) кольцо- фенил - замещенное производное модафинила). [ 2 ] [ 8 ]
Flmodafinil был разработан NLS Pharma. [ 3 ] По состоянию на январь 2024 года он находится в доклиническом развитии для лечения синдрома хронической усталости. [ 3 ] Недавнее развитие не сообщалось о идиопатической гиперсомнии, и развитие не было прекращено нарколепсией, СДВГ и болезни Альцгеймера. [ 3 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Flmodafinil является селективным ингибитором обратного захвата дофамина (DRI). [ 2 ] [ 8 ] [ 10 ] Его сродство (K I ) для DAT составляет 4090 нм. [ 10 ] На транспортере серотонина (SERT) его аффинность (K I ) составляла 48 700 нм (в 12 раз ниже, чем для DAT), и он имел незначительное сродство к Sigma σ 1 рецептору (K I > 100000 нм). [ 10 ] Было обнаружено, что препарат блокирует транспортер дофамина (DAT) на 83%, в большей степени, чем метилфенидат без неблагоприятных сопутствующих адренергических эффектов. [ 8 ] Препарат является нетипичным DRI, аналогичным модафинилу. [ 11 ] [ 1 ] [ 9 ]
Сродство к и модафинилу Flmodafinil энантиомерам также было изучено. [ 1 ] [ 10 ] Сродства (k i ) составляли 5480 нм для армодафинила (( r ) -модафинил), 2970 нм для ( s )-(+)-flmodafinil (jbg1-048) и 4830 нм для ( r )-(-)-flmodafinil) и 4830 нм для (r)- (JBG1-049). [ 1 ] [ 10 ] об их сродстве к рецептору SERT и σ 1 . Также сообщалось [ 10 ] Подобно модафинилу, ( s )-(+)-flmodafinil и ( r )-(-)-Flmodafinil увеличивает дофамина уровни в прилегании ядра у животных. [ 1 ] Было обнаружено, что они повышают уровень дофамина на 150-200% базовой линии в самой высокой оцениваемой дозе. [ 1 ] Это увеличение намного меньше, чем те, которые вызваны амфетамином или кокаином . [ 1 ] [ 12 ]
В исследовании, сравнивающем эффекты, способствующие пробуждению Flmodafinil и Modafinil, было обнаружено, что Flmodafinil поддерживает бодрствование в течение значительно более длительного периода времени, чем модафинил. [ 8 ] В то время как введение ни одного соединения не привело к восстановлению сна, Flmodafinil в меньшей степени нарушал архитектуру сна, чем модафинил. [ 8 ] Это различие характеризовалось ослабленной плотностью мощности ЭЭГ на медленных частотах (<4 Гц) после обработки фмодафинила, хотя оба соединения увеличивали плотность мощности по сравнению с плацебо. [ 8 ]
отличие от модафинила, flmodafinil не является индуктором ферментов цитохрома P450 CYP3A4 или CYP3A5 В . [ 2 ]
Химия
[ редактировать ]Flmodafinil- это рацемическая смесь ( s )- (+)- и ( r )- (-)- Enantiomers . [ 11 ] [ 1 ] ( S )-(+) энантиомер назывался JBG1-048, а ( r )-(-) энантиомер назывался JBG1-049. [ 1 ]
Аналоги flmodafinil включают модафинил , армодафинил (( r ) -модафинил), эсмодафинил (( s ) -модафинил), Адрафинил (Crl-40,028; -гидроксимодафинил ), Fladrafinil (Crl-40,941; Bisfluor), Fladrafinil (Crl - N 40,941; другие
История
[ редактировать ]Flmodafinil был запатентован в 2013 году, и доклинические исследования . с декабря 2015 года прошло [ 3 ] [ 4 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Похоже, что он впервые был запатентован в 1980 -х годах. [ 17 ] [ 13 ]
Исследовать
[ редактировать ]Фармакокинетика . flmodafinil изучается [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Кейгрон Д.Д., Джанкола Дж.Б., Шаффер Р.Дж., Демарко Э.М., Коггано М.А., Слэк Р.Д. и др. (Август 2019). «Отдельные эффекты (r) -модафинила и его (r)-и (s)-фтоороаналоги на мезолимбический внеклеточный дофамин, оцениваемые по вольтамперометрии и микродиализу у крыс» . Eur J Neurosci . 50 (3): 2045–2053. doi : 10.1111/ejn.14256 . PMC 8294075 . PMID 30402972 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Konofal E (август 2024 г.). «От прошлого к будущему: 50 лет фармакологических вмешательств для лечения нарколепсии» . Фармакол биохимическое поведение . 241 : 173804. DOI : 10.1016/j.pbb.2024.173804 . PMID 38852786 .
Среди этих достижений-Lauflumide (NLS-4), прямой шаг от более ранних веществ, первоначально представленных Lafon Laboratories, еще не реализованный (Dowling et al., 2017). Разработанный NLS Pharmaceutics AG, Lauflumide представляет собой передовое развитие в качестве селективного ингибитора обратного захвата дофамина. Это энантиомерически чистый R-изомер с энантиомерным избытками, превышающим 95 %, из бис (P-Fluoro), пробуждаемого модафинила, демонстрирующего инновационную работу изобретателя Эрика Конофала (USPTO Patent 2017, US963747B2) (Conofal (Conofal (USPTO Patent 2017, US963747B2) , 2017). В отличие от модафинила, который индуцирует активность печеночного фермента с повторными дозами, лауфлумид не действует как индуктор ферментов цитохрома P450 (CYP), включая CYP3A4/5. В мышиных моделях Lauflumide продемонстрировал мощные эффекты, способствующие пробуждению без риска отскока гиперсомнии (неопубликованные данные). Более того, восстановление сна после введения лауфлумида отмечена уменьшенным количеством сон NREM и дельта -волновой активности, что указывает на снижение потребности в восстановлении, несмотря на длительные периоды бодрствования, вызванные препаратом (Luca et al., 201).
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон "Lauflumide - NLS Pharmaceutics Ltd" . Адизинс . Springer Nature Switzerland Ag. 28 января 2024 года . Получено 17 августа 2024 года .
- ^ Jump up to: а беременный в «Трубопровод» . Monsuffoundation.ch . 30 сентября 2022 года . Получено 17 августа 2024 года .
- ^ Sousa A, Dinis-Oliveira RJ (2020). «Фармакокинетический и фармакодинамический когнитивный энхансер модафинил: соответствующие клинические и судебные аспекты». SUP ABUS . 41 (2): 155–173. doi : 10.1080/08897077.2019.1700584 . PMID 31951804 .
Modafinil - это очень исследуемое соединение, со многими аналогами созданы и изучены (рис. 1); Агенты, продвигающие бодрствования, CRL-40,490, а модафиенд-флуоро и N-метиловые аналоги модафинила, а CRL-40,491-аналог флуороадроила. 30,31 [...] Хотя долгосрочные последствия у здоровых людей не известны , Modafinil легко доступен в Интернете с ограниченной информацией об использовании и потенциальном ущербе, связанном с препаратом. Студенты также сообщают, чтобы получить стимуляторы из аптеки с рецептом или без него, от коллег, друзей или семьи, или от травника20.20.
- ^ Schifano F, Catalani V, Sharif S, Napoletano F, Corkery JM, Arillotta D, et al. (Апрель 2022 г.). «Преимущества и вред« умных лекарств »(ноотропиков) у здоровых людей». Наркотики . 82 (6): 633–647. doi : 10.1007/s40265-022-01701-7 . PMID 35366192 .
[Modafinil] широко доступен для онлайн-покупки [105], и интересно, что на веб-форее активно обсуждается ряд производных модафинилов, в том числе: Adrafinil, Fladrafinil, Flmodafinil и N-метил-4,4'-дифторро -модафинил [8]. Наконец, модафинил R-Enantiomer Armodafinil, который используется для улучшения бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью [106], в настоящее время является предметом анекдотических дебатов, касающихся его свойств в качестве [когнитивного усилителя] [107].
- ^ Dowling G, Kavanagh PV, Talbot B, O'Brien J, Hessman G, McLaughlin G, et al. (Март 2017). «Перехитрито ноотропиками? Исследование термической деградации модафинила, модафиновой кислоты, Adrafinil, CRL-40,940 и CRL-40,941 в инжекторе GC: образование 1,1,2,2-тетрафенилтана и его аналога Tetra Fluoro» (PDF. ) Тест на наркотики анал . 9 (3): 518–528. doi : 10.1002/dta.2142 . PMID 27928893 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Luca G, Bandarabadi M, Konofal E, Lecendreux M, Ferrié L, Figadère B, et al. (2018). «Lauflumide (NLS-4)-это новое мощное соединение, способствующее пробуждению,» . Передняя нейроски . 12 : 519. DOI : 10.3389/fnins.2018.00519 . PMC 6104159 . PMID 30158846 .
Предварительные данные свидетельствуют о том, что NLS-4 представляет собой селективный ингибитор обратного захвата дофамина, блокировка (83%) транспортер дофамина (DAT), выше, чем метилфенидат и без вредного воздействия на периферические адренергические системы, вовлеченные в гипертонию (исследование 100014859 CREEP 20/03/14, не опубликовано в гипертонии. данные).
- ^ Jump up to: а беременный Zanettini C, Scaglione A, Keighron JD, Giancola JB, Lin SC, Newman AH, et al. (Декабрь 2019). «Фармакологическая классификация центрально действующих препаратов с использованием ЭЭГ у свободно движущихся крыс: старый инструмент для выявления новых атипичных ингибиторов поглощения дофамина» . Нейрофармакология . 161 : 107446. DOI : 10.1016/j.neuropharm.2018.11.034 . PMC 8369976 . PMID 30481526 .
Атипичный DUI Modafinil и его F-аналог JBG1-049 снизили силу бета, но в отличие от кокаина, ни одна из других частотных полос, в то время как JHW007 не изменил спектр ЭЭГ. [...] Сравнительный анализ влияния тестовых лекарств на ЭЭГ указывает на потенциальный нетипичный профиль JBG1-049 с аналогичной эффективностью и эффективностью для его родительского соединения модафинил. [...] В итоге количественный анализ спектров ЭЭГ выявил различные нейросиньюры типичных и атипичных DUI и других активных лекарственных средств центральной нервной системы. Эти данные свидетельствуют о том, что оценка сигнала ЭЭГ может использоваться для идентификации новых DUI, таких как JBG 1-049, с потенциальными атипичными профилями в ранней доклинической фазе разработки лекарств и могут ускорить обнаружение возможных методов лечения расстройств использования психостимулянтов.
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Джанкола Дж.Б., Бонифази А., Као Дж., Ку Т., Харацин А.Дж., Лам Дж. И др. (Декабрь 2020 г.). «Структурно-активные отношения для серии (BIS (4-фторфенил) метил) сульфинилэтил-аминопиперидинов и -пиперидиновых аминов при транспортере дофамина: биоизостерическая замена пиперазина улучшает стабильность метаболической» . Европейский журнал по лекарственной химии . 208 : 112674. DOI : 10.1016/j.ejmech.2020.112674 . PMC 7680422 . PMID 32947229 .
- ^ Jump up to: а беременный Tanda G, Hersey M, Hempel B, Xi ZX, Newman AH (февраль 2021 г.). «Модафинил и его структурные аналоги как атипичные ингибиторы поглощения дофамина и потенциальные лекарства от психостимуляционного расстройства» . Curr Spink Pharmacol . 56 : 13–21. doi : 10.1016/j.coph.2020.07.007 . PMC 8247144 . PMID 32927246 .
JBG1–048 и JBG1–049, два энантиомера BIS F-MOD, вводили внутривенно, приводили к дозе-зависимому увеличению оттока DA, аналогичного, но более длительного, чем те, которые вызываются (r) -мод [45] или мод [42].
- ^ Рамссон Э.С., Говард К.Д., Кови Д.П., Гаррис Па (декабрь 2011 г.). «Высокие дозы усиления амфетамина, а не разрушения экзоцитотического высвобождения дофамина в дорсальном и вентральном стриатуме анестезированной крысы» . J Нейрохим . 119 (6): 1162–1172. doi : 10.1111/j.1471-4159.2011.07407.x . PMC 3213283 . PMID 21806614 .
- ^ Jump up to: а беременный CA 1199916 , Lafon L, «Бенцгидрилсольфинилацетамид производные», опубликованное 28 января 1986 года, издано 28 января 1986 года, назначенного Cephalon France Sas
- ^ Cao J, Prisinzano TE, Okunola OM, Kopajtic T, Shook M, Katz JL, et al. (Октябрь 2010). «Структурно-активные отношения на моноаминовых переносчиках для новой серии аналогов модафинила (2-[(дифенилметил) сульфинила] ацетамида)» . ACS лекарственная химия . 2 (1): 48–52. doi : 10.1021/ml1002025 . PMC 3041981 . PMID 21344069 .
- ^ US 20130295196 , Konofal E, «Lauflumide и их энантиомеры, метод подготовки того же и терапевтического использования», опубликованный 7 ноября 2013 года, выпущен 2 мая 2017 года, назначен NLS Pharmaceutick Ag и Assistance Publique Hopitaux de Paris Aphp
- ^ US 4489095 , Lafon L, «Halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamic кислот»
- ^ «Ацетамид, 2-[[BIS (4-фторофенил) метил] сульфинил]-» . Pubchem . Получено 18 августа 2024 года .
- ^ «Исследования метаболизма и ликвидации Flmodafinil и Fladrafinil, а также их распространенность в элитных видах спорта» . Всемирное анти -допинговое агентство . 23 мая 2024 года . Получено 18 августа 2024 года .