Плазматическая мембрана транспортер моноамин
( Переворот моноамина плазматической мембраны PMAT ) представляет собой низкоаффинный моноаминовый транспортер , который у людей кодируется SLC29A4 геном . [ 1 ] В качестве альтернативы известно как уравновешивающий нуклеозидный транспортер-4 (Hent4). Он был обнаружен в 2004 году [ 2 ] и был идентифицирован как потенциальная альтернативная цель для лечения различных состояний. [ 3 ] [ 4 ]
| SLC29A4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC29A4 , ENT4, PMAT, Семейство растворенных носителей 29 Член 4, Плазматическая мембрана транспортер моноамин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 609149 ; MGI : 2385330 ; Гомологен : 71345 ; GeneCards : SLC29A4 ; OMA : SLC29A4 - Ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Структура и функция
[ редактировать ]Переворот моноамина плазматической мембраны является интегральным мембранным белком, который транспортирует моноаминовые нейротрансмиттеры ( серотонин , дофамин , норэпинефрин ), а также аденозин , [ 9 ] от синаптических пространств до пресинаптических нейронов или соседних глиальных клеток . [ 10 ] Он в изобилии выражен в человеческом мозге, [ 11 ] Сердцевая ткань и скелетные мышцы, а также в почках, печени и тонкой кишке. [ 12 ] Он относительно нечувствителен к ингибиторам с высокой аффинностью (таких как СИОЗ) моноаминовых транспортеров SLC6A (SERT, DAT, NET), а также является лишь слабо чувствительным к ингибитору транспорта аденозина Dipyridamole .
PMAT особенно распространен в дендритах с плотным моноаминергическим входом, [ 13 ] и оказывает значительное влияние на синаптический клиренс моноаминов, особенно в невостатических условиях. [ 10 ] [ 14 ] Транспорт PMAT является электрогенным, используя естественно отрицательный интерьер клеток для привлечения катионных моноаминов, тем самым увеличивая его V MAX (без изменения сродства) со все более отрицательными мембранными потенциалами. [ 12 ] [ 15 ]
PMAT преимущественно транспортирует 5-HT и DA, [ 14 ] с эффективностью транспорта, с SERT и DAT, но с более низким K M. сравнимой [ 3 ] PMAT и аналогичные транспортеры, такие как OCT3, обычно называются транспортерами поглощения 2 . Поглощение 2 Транспорт относится к транспортировке биогенных аминов через низкую аффинность, переносчики с высокой емкостью. [ 3 ] При низком pH (диапазон 5,5-6,5, как это происходит в ишемических условиях) его эффективность транспорта увеличивается для всех субстратов, тогда как при высоком pH (> 8) транспорт блокируется. [ 12 ] [ 15 ] В отличие от других членов семейства ENT , оно непроницаемо для большинства нуклеозидов , за исключением ингибирующего нейротрансмиттера и рибонуклеозида аденозина , который он проницаемый в высоком уровне pH. [ 16 ] В дополнение к транспортировке нейротрансмиттеров в синапсах PMAT играет ключевую роль в удалении нейротоксина и лекарственного средства из спинномозговой жидкости . [ 15 ] Он также может сыграть ключевую роль в клиренсе гистамина от синапсов, в частности, через астроциты. [ 10 ]
PMAT имеет 530 аминокислотных остатков с прогнозируемой молекулярной массой 58 кД, 11 трансмембранных сегментов, внеклеточного C-конца и внутриклеточного N-конца. [ 15 ] [ 12 ] [ 17 ] Он имеет несколько сайтов фосфорилирования и потенциальное место гликозилирования, и его первые 6 трансмембранных доменов, как предполагается, важны для распознавания субстрата. [ 15 ] Это не гомологично другим известным моноаминовым переносчикам, таким как высокоаффинный SERT, DAT и NET, или семейство OCT SLC22A с низким аффинтом . [ 3 ] Первоначально он был идентифицирован по поиску базы данных генома человека посредством гомологии последовательности в ENT (уравновешивающие переносчики нуклеозидов). [ 17 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]общие СИОЗС Было показано, что ингибируют поглощение PMAT, но при гораздо больших концентрациях, чем SERT. Остаточное поглощение из -за неполного ингибирования PMAT может способствовать устойчивости к лечению СИОЗС. [ 3 ] [ 14 ] Модели мышей со специфическим конститутивным генетическим дефицитом в PMAT продемонстрировали поведенческие изменения относительно WT, в том числе при введении антидепрессанта. [ 14 ] Было продемонстрировано, что PMAT дифференциально экспрессируется у молодых или взрослых мышей. Эта дифференциальная экспрессия совпала со снижением эффективности СИОЗС и антидепрессантным эффектом ингибитора ПМАТ децицирования-22 , что указывает на предварительный механизм для устойчивой к лечению депрессии у подростков и детей. [ 18 ]
На болезни Паркинсона могут влиять активность PMAT в синапсе из -за его более высокого сродства к дофамину. [ 4 ] Стремясь лечить Паркинсона посредством увеличения синаптических концентраций дофамина, возможно, что PMAT наряду со стандартным ингибированием DAT может привести к лучшим результатам лечения с более полной блокировкой поглощения. [ 4 ]
PMAT экспрессируется в апикальных мембранах энтероцитов в тонкой кишке. Было продемонстрировано, что варианты генов, влияющие на экспрессию PMAT, увеличивают возникновение побочных эффектов нарушения GI при введении метформина , наиболее распространенного лекарства от диабета II типа. [ 19 ] [ 12 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Пока не доступно высокоселективных ингибиторов PMAT, но было обнаружено, что ряд существующих соединений действуют как слабые ингибиторы этого транспортера, за исключением дециния-22 , который является более мощным. Эти соединения включают в себя: [ 2 ]
- Лютеол [ 20 ]
- Циметидин
- Дециний-22
- Dipyridamole
- Хинидин
- Хинин
- Триптамин
- Верапамил
- Флуоксетин [ 3 ]
- Сертралин [ 3 ]
- Циталопрам [ 3 ]
- Флувоксамин [ 3 ]
- Пароксетин [ 3 ]
Лопинавир [ 10 ] показывает многообещающие результаты как недавно обнаруженный селективный ингибитор PMAT, который не влияет. [ 21 ]
Субстраты
[ редактировать ]- Ацетилхолин (бедный)
- Аденозин (при низком pH)
- Дофамин [ 10 ]
- Адреналин [ 10 ]
- Гистамин [ 10 ] (бедный)
- Метформин (бедный, pH-зависимый)
- Мпп + [ 10 ]
- Норпинефрин [ 10 ]
- Серотонин [ 10 ]
- Ритонавир [ 12 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Болдуин С.А., Бил П.Р., Яо Си, Кинг А.Е., Касс К.Е., Янг Д.Д. (февраль 2004 г.). «Семейство переносчиков нуклеозидов, SLC29». Pflügers Archiv . 447 (5): 735–743. doi : 10.1007/s00424-003-1103-2 . PMID 12838422 . S2CID 8817821 .
- ^ Jump up to: а беременный Энгель К, Ван Дж (ноябрь 2005 г.). «Взаимодействие органических катионов с недавно идентифицированным переносчиком моноамина плазматической мембраны». Молекулярная фармакология . 68 (5): 1397–1407. doi : 10.1124/моль.105.016832 . PMID 16099839 . S2CID 26542965 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Daws LC (январь 2009 г.). «Неверные транспортеры нейротрансмиттеров: сосредоточиться на поглощении серотонина и последствиях для эффективности антидепрессантов» . Фармакология и терапия . 121 (1): 89–99. doi : 10.1016/j.pharmthera.2008.10.004 . PMC 2739988 . PMID 19022290 .
- ^ Jump up to: а беременный в Нишиджима Х., Томияма М. (2016). «Какие механизмы ответственны за обращение дофамина, происходящего из Леводопы, у паркинсонского стриатума?» Полем Границы в нейробиологии . 10 : 575. DOI : 10.3389/fnins.2016.00575 . PMC 5156842 . PMID 28018168 .
- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000164638 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000050822 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Ся Л., Чжоу М., Калхорн Т.Ф., Хо Х.Т., Ван Дж (июнь 2009 г.). «Подоцит-специфическая экспрессия органического катионного транспортера PMAT: значение в нефротоксичности пуромицина аминонуклеозида» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 296 (6): F1307 - F1313. doi : 10.1152/ajprenal.00046.2009 . PMC 2692440 . PMID 19357181 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Furihata T, Anzai N (2017). «Функциональная экспрессия органических ионных переносчиков в астроцитах и их потенциал в качестве лекарственной мишени при лечении заболеваний центральной нервной системы» . Биологический и фармацевтический бюллетень . 40 (8): 1153–1160. doi : 10.1248/bpb.b17-00076 . PMID 28768996 .
- ^ Далин А., Ся Л., Конг В., Хевнер Р., Ван Дж (май 2007). «Экспрессия и иммунолокализация переносчика моноамина плазматической мембраны в мозге» . Нейробиология . 146 (3): 1193–1211. doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.01.072 . PMC 2683847 . PMID 17408864 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Вагнер DJ, Hu T, Wang J (сентябрь 2016 г.). «Полиспецифические органические катионные переносчики и их влияние на внутриклеточные уровни лекарственного средства и фармакодинамику» . Фармакологические исследования . 111 : 237–246. doi : 10.1016/j.phrs.2016.06.002 . PMC 5293005 . PMID 27317943 .
- ^ Muma NA, Mi Z (июль 2015 г.). «Серотонилирование и трансамидация других моноаминов». ACS Химическая нейробиология . 6 (7): 961–969. doi : 10.1021/cn500329r . PMID 25615632 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Вебер Б.Л., Бивер Дж.Н., Гилман Т.Л. (ноябрь 2023 г.). «Суммирование исследований с использованием конститутивного генетического дефицита для изучения поведенческих влияний поглощения 2 моноаминовых транспортеров» . Основная и клиническая фармакология и токсикология . 133 (5): 439–458. doi : 10.1111/bcpt.13810 . PMC 10657738 . PMID 36316031 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ван Дж (ноябрь 2016 г.). «Переворот моноамина плазматической мембраны (PMAT): структура, функция и роль в органическом катионном расположении» . Клиническая фармакология и терапия . 100 (5): 489–499. doi : 10.1002/cpt.442 . PMC 5305120 . PMID 27506881 .
- ^ Zhou M, Duan H, Engel K, Xia L, Wang J (октябрь 2010). «Транспорт аденозина с помощью плазматической мембраны транспортер моноамин: реинвестирование и сравнение с органическими катионами» . Метаболизм и расположение наркотиков . 38 (10): 1798–1805. doi : 10.1124/dmd.110.032987 . PMC 2957165 . PMID 20592246 .
- ^ Jump up to: а беременный Энгель К, Чжоу М., Ван Дж (ноябрь 2004 г.). «Идентификация и характеристика нового моноаминового транспортера в человеческом мозге» . Журнал биологической химии . 279 (48): 50042–50049. doi : 10.1074/jbc.m407913200 . PMID 15448143 .
- ^ Боуман М.А., Гомес Дж. А., Митчелл Н.К., Уэллс А.М., Витела М., Кларк К.М. и др. (Август 2022). «Более быстрый серотониновый клиренс в области CA3 гиппокампа и антидепрессант-подобный эффект дециния-22 у ювенильных мышей предположительно связаны с повышенной функцией переносчика моноамина плазматической мембраны: последствия для эффективности антидепрессантов у юнилов» . Ячейки 11 (15): 2454. doi : 10.3390/cells11152454 . PMC 9368098 . PMID 35954298 .
- ^ Baye AM, Fanta TG, Siddiqui MK, Dawed AY (2021-06-14). «Генетика побочных результатов лекарств при диабете 2 типа: систематический обзор» . Границы в генетике . 12 : 675053. DOI : 10.3389/fgene.2021.675053 . PMC 8236944 . PMID 34194474 .
- ^ Zhu S, Lei S, Zhou S, Jin L, Zeng S, Jiang H, Zhou H (март 2019 г.). «Лютеолин демонстрирует антидепрессант-подобный эффект, ингибируя и подавляя транспортер моноамин плазматической мембраны (PMAT, SLC29A4)». Журнал функциональных продуктов . 54 : 440–448. doi : 10.1016/j.jff.2019.01.048 . S2CID 91600074 .
- ^ Duan H, Hu T, Foti RS, Pan Y, Swaan PW, Wang J (ноябрь 2015). «Мощное и селективное ингибирование переносчика моноамина плазматической мембраны ингибиторами ВИЧ -протеазы» . Метаболизм и расположение наркотиков . 43 (11): 1773–1780. doi : 10.1124/dmd.115.064824 . PMC 4613949 . PMID 26285765 . S2CID 1268101 .
 | Эта статья, связанная с мембранным белком, является заглушкой . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |