Jump to content

Химиотерапия

(Перенаправлено от противоопухолевого агента )

Химиотерапия
Женщина лечится химиотерапией доцетаксела при раке молочной железы . Холодные варежки и холодные пинетки помещают на ее руки и ноги, чтобы уменьшить вред ее ногтям.
Другие имена Химиотерапия, CTX, CTX

Химиотерапия (часто сокращенная химиотерапия , иногда CTX и CTX )-это тип лечения рака , который использует одно или несколько противораковых препаратов ( химиотерапевтические агенты или алкилирующие агенты ) в стандартной режиме . Химиотерапия может быть передана с лечебным намерением (которое почти всегда включает в себя комбинации лекарств), или она может быть направлена ​​только на то, чтобы продлить жизнь или уменьшить симптомы ( паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одной из основных категорий медицинской дисциплины, специально посвященной , которая фармакотерапии рака называется медицинской онкологией . [ 1 ] [ 2 ]

Термин химиотерапия в настоящее время означает неспецифическое использование внутриклеточных ядов для ингибирования митоза (клеточного деления) или для индукции повреждения ДНК (так что репарация ДНК может увеличить химиотерапию). [ 3 ] Это значение исключает более селективные агенты, которые блокируют внеклеточные сигналы ( передача сигнала ). Терапия с специфическими молекулярными или генетическими мишенями, которые ингибируют сигналы, способствующие развитию, от классических эндокринных гормонов (в первую очередь эстрогены для рака молочной железы и андрогенов при раке простаты), теперь называются гормональной терапией . Другие ингибирования сигналов роста, такие как те, которые связаны с рецепторными тирозинкиназами , являются целевой терапией .

Использование лекарств (будь то химиотерапия, гормональная терапия или целевая терапия) является системной терапией рака: они вводятся в кровоток (система) и, следовательно, могут лечить рак в любом месте организма. Системная терапия часто используется с другой местной терапией (методы лечения, которые работают только там, где они применяются), такие как радиация , хирургия и гипертермия .

Традиционные химиотерапевтические агенты являются цитотоксичными с помощью вмешивания в клеточное деление (митоз), но раковые клетки сильно различаются по их восприимчивости к этим агентам. В значительной степени химиотерапия можно рассматривать как способ повреждения или стрессовых клеток, что может привести к гибели клеток, если апоптоз инициируется . Многие из побочных эффектов химиотерапии можно проследить до повреждения нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к антимитотическим препаратам: клетки в костном мозге , пищеварительном тракте и фолликулах волос . Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижение продукции клеток крови, следовательно, это также иммуносупрессия ), мукозит (воспаление слизистой оболочки пищеварительного тракта) и алопеции (выпадение волос). Из-за влияния на иммунные клетки (особенно лимфоциты), химиотерапевтические препараты часто находят применение при множестве заболеваний, которые являются результатом вредной чрезмерной активности иммунной системы против себя (так называемое аутоиммунитет ). К ним относятся Ревматоидный артрит , системная волчанка эритематозу , рассеянный склероз , васкулит и многие другие.

Стратегии лечения

[ редактировать ]
Общие схемы химиотерапии [ 4 ]
Тип рака Наркотики Акроним
Рак молочной железы Циклофосфамид , метотрексат , 5-флуорурацил , винорелбин CMF
Доксорубицин , циклофосфамид И
Лимфома Ходжкина Доцетаксел , доксорубицин , циклофосфамид Так
Доксорубицин , блеомицин , винбластин , дакарбазин Абвд
Мастин , Винкристин , Прокарбазин , преднизолон Швабрый
Неходжкинская лимфома Циклофосфамид , доксорубицин , винкристин , преднизолон Чоп, R-CVP
Опухоль зародышевых клеток Блеомицин , этопозид , цисплатин Биографический
Рак желудка [ 5 ] Эпирубицин , цисплатин , 5-флюрурацил ECF
Эпирубицин , цисплатин , капецитабин Ecx
Рак мочевого пузыря Метотрексат , винкристин , доксорубицин , цисплатин MVAC
Рак легких Циклофосфамид , доксорубицин , винкристин , винорелбин Спор
Колоректальный рак 5-флюрурацил , фолиновая кислота , оксалиплатин Folfox
Рак поджелудочной железы Гемцитабин , 5-флюрурацил Folfox
Рак кости Доксорубицин , цисплатин , метотрексат , ifosfamide , этопозид Карта/карта

Существует ряд стратегий при введении химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может быть передана с лечебным намерением или может быть направлена ​​на продление жизни или с помощью симптомов .

  • Индукционная химиотерапия является первой линией лечения рака химиотерапевтическим препаратом. Этот тип химиотерапии используется для лечебного намерения. [ 1 ] [ 6 ] : 55–59 
  • Комбинированная модальность химиотерапия - это использование лекарств с другими лечением рака , такими как хирургия , лучевая терапия или гипертермия .
  • Химиотерапия консолидации дается после ремиссии, чтобы продлить общее время без заболевания и улучшить общую выживаемость. Лекарство, которое вводится, совпадает с препаратом, который достиг ремиссии. [ 6 ] : 55–59 
  • Химиотерапия интенсификации идентична консолидационной химиотерапии, но используется другой препарат, чем индукционная химиотерапия. [ 6 ] : 55–59 
  • Комбинированная химиотерапия включает в себя лечение человека с рядом различных лекарств одновременно. Препараты различаются по их механизму и побочным эффектам. Самым большим преимуществом является минимизация шансов на развитие сопротивления любому одному агенту. Кроме того, лекарства часто можно использовать в более низких дозах, снижая токсичность. [ 6 ] : 55–59  [ 7 ] : 17–18  [ 5 ]
  • Неадъювантная химиотерапия проводится до локального лечения, такого как хирургическое вмешательство, и предназначена для сокращения первичной опухоли. [ 6 ] : 55–59  Это также дается для рака с высоким риском микрометастатического заболевания. [ 8 ] : 42 
  • Адъювантная химиотерапия проводится после локального лечения (лучевая терапия или хирургия). Его можно использовать, когда существует мало доказательств рака, но есть риск повторения. [ 6 ] : 55–59  Это также полезно для убийства любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Эти микрометастазы могут быть обработаны адъювантной химиотерапией и могут снизить скорость рецидивов, вызванные этими диссеминированными клетками. [ 9 ]
  • Поддержание химиотерапии-это повторная низкая доза лечения для длительной ремиссии. [ 5 ] [ 6 ] : 55–59 
  • Спасение химиотерапии или паллиативная химиотерапия дается без лечебных намерений, но просто для уменьшения нагрузки на опухоль и увеличения продолжительности жизни. Для этих схем, как правило, ожидается лучшего профиля токсичности. [ 6 ] : 55–59 

Все схемы химиотерапии требуют, чтобы получатель был способен проходить лечение. Состояние производительности часто используется в качестве меры для определения того, может ли человек получать химиотерапию, или требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли умирает с каждой обработкой ( дробное убийство ), необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжать уменьшать размер опухоли. [ 10 ] Текущие схемы химиотерапии применяют лекарственное лечение в циклах, с частотой и продолжительностью лечения, ограниченной токсичностью. [ 11 ]

Эффективность

[ редактировать ]

Эффективность химиотерапии зависит от типа рака и стадии. Общая эффективность варьируется от лечебного для некоторых раковых заболеваний, таких как некоторые лейкозы , [ 12 ] [ 13 ] быть неэффективным, например, в некоторых опухолях головного мозга , [ 14 ] Быть ненужным в других, как и большинство раковых заболеваний кожи . [ 15 ]

Дозировка

[ редактировать ]
Отношение дозы реакции на убийство клеток химиотерапевтическими препаратами на нормальных и раковых клетках. В высоких дозах процент нормальных и убитых раковых клеток очень похож. По этой причине выбираются дозы, где противоопухолевая активность превышает нормальную гибель клеток. [ 4 ]

Дозировка химиотерапии может быть трудной: если доза слишком низкая, она будет неэффективной против опухоли, тогда как в чрезмерных дозах токсичность ( побочные эффекты ) будет невыносимой для человека, получающего его. [ 4 ] Стандартный метод определения дозировки химиотерапии основан на расчетной площади поверхности тела (BSA). BSA обычно рассчитывается с помощью математической формулы или номограммы , используя вес и высоту получателя, а не путем прямого измерения площади тела. Эта формула была первоначально получена в исследовании 1916 года и пыталась перевести лекарственные дозы, установленные лабораторными животными в эквивалентные дозы для людей. [ 16 ] Исследование включало только девять людей. [ 17 ] Когда в 1950 -х годах была введена химиотерапия, формула BSA была принята в качестве официального стандарта дозирования химиотерапии из -за отсутствия лучшего варианта. [ 18 ] [ 19 ]

Достоверность этого метода в расчете равномерных доз была подвергнута сомнению, поскольку формула учитывает только вес и высоту человека. Адбитбция и клиренс препарата влияют на множественные факторы, включая возраст, пол, метаболизм, состояние заболевания, функцию органов, взаимодействие с наркотиками к лекарствам, генетику и ожирение, которые оказывают существенное влияние на фактическую концентрацию препарата в кровотоке человека в крови человека. Полем [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] В результате существует высокая изменчивость в концентрации системной химиотерапии у людей, дозирующих BSA, и было продемонстрировано, что эта изменчивость более десяти раз для многих лекарств. [ 17 ] [ 22 ] Другими словами, если два человека получают одинаковую дозу данного препарата на основе BSA, концентрация этого препарата в кровотоке одного человека может быть в 10 раз выше или ниже по сравнению с концентрацией другого человека. [ 22 ] Эта изменчивость типична со многими химиотерапевтическими препаратами, дозированными BSA, и, как показано ниже, была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных химиотерапевтических препаратов. [ 17 ]

Управление дозами 5-FU приводит к значительно лучшему ответу и выживаемости по сравнению с дозом BSA. [ 23 ]

Результатом этой фармакокинетической изменчивости среди людей является то, что многие люди не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. Некоторые люди передозированы, в то время как другие подвергаются недостаткам. [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Например, в рандомизированном клиническом исследовании исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-FU), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировке стандартом BSA-68% были недооценены и 17% были передозирован. [ 23 ]

Были споры по поводу использования BSA для расчета доз химиотерапии для людей, страдающих ожирением . [ 27 ] Из -за своего более высокого BSA клиницисты часто произвольно снижают дозу, предписанную формулой BSA, опасаясь передозировки . [ 27 ] Во многих случаях это может привести к неоптимальному лечению. [ 27 ]

Несколько клинических исследований показали, что когда дозирование химиотерапии индивидуализировано для достижения оптимального системного воздействия лекарств, результаты лечения улучшаются и токсичные побочные эффекты уменьшаются. [ 23 ] [ 25 ] В приведенном выше клиническом исследовании 5-FU люди, доза которой была скорректирована для достижения заранее определенного воздействия цели, реализовали на 84% улучшение уровня ответа на лечение и шестимесячное улучшение в общей выживаемости (ОС) по сравнению с теми, которые дозируют BSA Полем [ 23 ]

Токсичность. Диарея. Доза на основе BSA, 18%. Согласованный дозой, 4%. Гематологический. Доза на основе BSA, 2%. Согласованный дозой, 0%.
Управление дозой 5-FU избегает серьезных побочных эффектов, связанных с дозированием BSA. [ 23 ]
Управление дозами 5-FU в режиме FOLFOX значительно увеличивает реакцию на лечение и улучшает выживаемость на шесть месяцев. [ 25 ]

В том же исследовании исследователи сравнивали частоту общей токсичности 3/4, связанных с 5-F, между людьми, поправкой на дозу и людьми, дозирующими на BSA. [ 23 ] Частота изнурительных сортов диареи была снижена с 18% в группе с дозом BSA до 4% в группе с поправкой на дозу, и были устранены серьезные гематологические побочные эффекты. [ 23 ] Из-за уменьшенной токсичности пациентам с поправкой на дозу смогли лечиться в течение более длительных периодов времени. [ 23 ] Люди с дозом BSA лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как люди в группе с поправкой на дозу лечились в общей сложности 791 месяц. [ 23 ] Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения.

Аналогичные результаты были обнаружены в исследовании с участием людей с колоректальным раком, которые получали лечение популярным режимом Folfox . [ 25 ] Частота серьезной диареи была снижена с 12% в группе пациентов с дозом BSA до 1,7% в группе с поправкой на дозу, а частота тяжелого мукозита была снижена с 15% до 0,8%. [ 25 ]

Исследование Folfox также продемонстрировало улучшение результатов лечения. [ 25 ] Положительный ответ увеличился с 46% в группе с дозом BSA до 70% в группе с поправкой на дозу. Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) улучшились на шесть месяцев в скорректированной дозе группы. [ 25 ]

Одним из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать дозирование химиотерапии, является измерение уровня лекарственного средства в плазме крови с течением времени и корректировать дозу в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. При установленном целевом воздействии для оптимизированной эффективности лечения с минимальной токсичностью дозирование может быть персонализировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого человека. Такой алгоритм использовался в клинических испытаниях, упомянутых выше, и приводил к значительному улучшению результатов лечения. [ 28 ]

Онкологи уже индивидуализируют дозирование некоторых раковых препаратов на основе воздействия. Карбоплатин [ 29 ] : 4  и Бусульфан [ 30 ] [ 31 ] Дозирование полагается на результаты анализов крови, чтобы рассчитать оптимальную дозу для каждого человека. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата , [ 32 ] 5-FU, паклитаксел и доцетаксел . [ 33 ] [ 34 ]

Уровень сывороточного альбумина непосредственно до введения химиотерапии является независимым прогностическим предиктором выживаемости при различных типах рака. [ 35 ]

Две основания ДНК, которые сшивают с помощью азотной горчицы. Различные азотные горчики будут иметь разные химические группы (R). Азота, чаще всего алкилирует азот N7 гуанина (как показано здесь), но другие атомы могут быть алкилированными. [ 36 ]

Алкилирующие агенты

[ редактировать ]

Алкилирующие агенты - самая старая группа химиотерапевтических средств, которые используются сегодня. Первоначально полученный из горчичного газа , используемого в Первой мировой войне , теперь есть много типов алкилирующих агентов. [ 4 ] Они названы так из -за их способности алкилатировать многие молекулы, включая белки , РНК и ДНК . связываться Эта способность ковалентно с ДНК через их алкильную группу является основной причиной их противоракового эффекта. [ 37 ] ДНК изготовлена ​​из двух цепей, и молекулы могут либо дважды связываться с одной цепью ДНК (внутристрановый сшитый), либо могут связываться один раз с обеими нитями (межстряшено -сшивка). Если клетка пытается воспроизвести сшитую ДНК во время деления клеток или пытается ее восстановить, нити ДНК могут сломаться. Это приводит к форме запрограммированной гибели клеток, называемой апоптозом . [ 36 ] [ 38 ] Алкилирующие агенты будут работать в любой точке клеточного цикла и, следовательно, известны как независимые от клеточного цикла лекарств. По этой причине влияние на клетку зависит от дозы; Фракция клеток, которые умирают, прямо пропорциональна дозе лекарственного средства. [ 39 ]

Подтипы алкилирующих агентов - азотные горчики , нитросуреи , тетразины , азиридины , [ 40 ] цисплатины и производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотные горчики включают мехлортамин , циклофосфамид , мельфалан , хлорамбуцил , ifosfamide и busulfan . Нитросуоры включают N-нитрозо-N-метилулюрию (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семистин (Meccnu), фотемустин и стрептозотоцин . Тетразины включают дакарбазин , митозоломид и темозоломид . Азиридины включают тиотепу , митомицин и диазикун (AZQ). Цисплатин и производные включают цисплатин , карбоплатин и оксалиплатин . [ 37 ] [ 38 ] Они нарушают функцию клеток, образуя ковалентные связи с амино , карбоксильными , сульфгидрилами и фосфатными группами в биологически важных молекулах. [ 41 ] Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин. [ 37 ] [ 38 ]

Антиметаболиты

[ редактировать ]
Дезоксицитидин (слева) и два антиметаболитных препарата (в центре и справа), гемцитабин и децитабин . Препараты очень похожи, но они имеют тонкие различия в своей химической структуре .

Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют структуру, аналогичную строительным блокам ДНК и РНК. Строительные блоки - нуклеотиды ; Молекула, включающая нуклеобазу , сахар и фосфатную группу . Нуклеобазы делятся на пурины ( гуанин и аденин ) и пиримидины ( цитозин , тимин и урацил ). Антиметаболиты напоминают либо нуклеобазы, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы . [ 42 ] Эти препараты оказывают их эффект, либо блокируя ферменты, необходимые для синтеза ДНК, либо включенные в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать себя. Кроме того, после неправильной инциденты молекул в ДНК может возникнуть повреждение ДНК и запрограммированная гибель клеток ( апоптоз индуцируется ). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только во время определенной части клеточного цикла, в данном случае S-фаза (фаза синтеза ДНК). По этой причине, в определенной дозе, эффект плато и пропорционально не более гибели клеток возникают при увеличении доз. Подтипы антиметаболитов представляют собой антифолаты , фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины . [ 37 ] [ 42 ]

Антифолаты включают метотрексат и PemetRexed . Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который восстанавливает тетрагидрофолат из дигидрофолата . Когда фермент ингибируется метотрексатом, клеточные уровни фолиевых коэнсиций уменьшаются. Они необходимы для продукции тимидилата и пурина, которые необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. [ 6 ] : 55–59  [ 7 ] : 11  PemetRexed является еще одним антиметаболитом, который влияет на выработку пурина и пиримидина, а также ингибирует синтез ДНК. В основном он ингибирует фермент тимидилатсинтазу , но также оказывает влияние на DHFR, аминоимдазол карбоксамид рибонуклеотидфимилтрансфераза и глицинамид рибонуклеотид -формалтрансфераза . [ 43 ] Флуоропиримидины включают фторурацил и капецитабин . Флуорурацил является аналогом нуклеобазы, который метаболизируется в клетках, образуя как минимум два активных продукта; 5-флуруруридин монофосфат (FUMP) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-фосфат (FDUMP). Plump становится включенным в РНК, а Fdump ингибирует фермент тимидилатсинтазу; Оба из которых приводят к гибели клеток. [ 7 ] : 11  Капецитабин представляет собой пролекарство 5-фторурацила, которая разбивается в клетках для получения активного препарата. [ 44 ] Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин , гемцитабин , децитабин , азацитин , флударабин , неларабин , кладрибин , клофарабин и пентостатин . Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин . [ 37 ] [ 42 ]

Анти-микротрубные агенты

[ редактировать ]
Алкалоиды Vinca предотвращают сборку микротрубочек, тогда как таксаны предотвращают их разборку. Оба механизма вызывают дефектный митоз.

Агенты против микротрубочек представляют собой химические вещества, полученные из растений , которые блокируют клеточные деления путем предотвращения микротрубочек функции . Микротрубочки являются важной клеточной структурой, состоящей из двух белков, α-тубулина и β-тубулина . Это полые структуры в форме стержня, которые необходимы для деления клеток, среди других клеточных функций. [ 45 ] Микротрубочки представляют собой динамические структуры, что означает, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Vinca Алкалоиды и таксаны являются двумя основными группами антимикротубулярных агентов, и, хотя обе эти группы лекарств вызывают дисфункцию микротрубочек, их механизмы действия совершенно противоположны: алкалоиды VINCA предотвращают сборку микротрубочек, тогда как теалы предотвращают их разборку. Таким образом, они могут вызвать митотическую катастрофу в раковых клетках. [ 46 ] После этого происходит остановка клеточного цикла, что вызывает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ). [ 37 ] [ 47 ] Эти препараты также могут повлиять на рост кровеносных сосудов , важный процесс, который опухоли используют для роста и метастазирования. [ 47 ]

Алкалоиды Vinca получены из Мадагаскар Перивинок , Catharanthus roseus , [ 48 ] [ 49 ] Ранее известен как Винда Розея . Они связываются с определенными сайтами на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные Vinca алкалоиды - это натуральные продукты , которые включают винкристин и винбластин . [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] После успеха этих препаратов были получены полусинтетические алкалоиды винки : винорелбин (используется при лечении немелкоклеточного рака легких [ 52 ] [ 54 ] [ 55 ] ), Vindesine и вино . [ 47 ] Эти препараты являются специфическими для клеточного цикла . Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают правильное образование микротрубочек, необходимое для M-фазы . [ 39 ]

Таксаны являются естественными и полусинтетическими препаратами. Первый препарат их класса Paclitaxel был первоначально извлечен из Taxus Brevifolia , Тихоокеанского тихоокеанского тихого. Теперь этот препарат и другой в этом классе, доцетаксел , получены полусинтетически из химического вещества, обнаруженного в коре другого тисового дерева, Taxus Baccata . [ 56 ]

Подофиллотоксин представляет собой противоопухолевый лигнан, полученный в основном из американского Mayapple ( Podophyllum peltatum ) и гималайского Mayapple ( Sinopodophyllum hexandrum ). Он обладает антимикротубулярной активностью, и его механизм аналогичен механизму алкалоидов Vinca в том, что они связываются с тубулином, ингибируя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для получения двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозид и тенипозид . [ 57 ] [ 58 ]

Ингибиторы топоизомеразы

[ редактировать ]
Ингибиторы топоизомеразы I и II

Ингибиторы топоизомеразы - это лекарства, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомераза I и топоизомераза II . Когда двойная спираль ДНК разбита, во время репликации ДНК или транскрипции , например, прилегающие неоткрытые ДНК-ветры крепче (суперклея), как открытие середины скрученной веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, частично помогает ферментам топоизомеразы. Они продуцируют одно- или двухцепочечные разрывы в ДНК, уменьшая натяжение в цепи ДНК. Это позволяет нормально раскрутить ДНК во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II мешает обоими этими процессами. [ 59 ] [ 60 ]

Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан , полусинтетически получены из камптотецина , который получен из китайского декоративного дерева Camptotheca acuminata . [ 39 ] Препараты, которые нацелены на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Яды топоизомеразы II вызывают повышенные уровни ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы цепи ДНК и приводит к запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ). Эти агенты включают этопозид , доксорубицин , митоксантрон и трипозид . Вторая группа, каталитические ингибиторы, представляют собой лекарства, которые блокируют активность топоизомеразы II и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, поскольку ДНК не может должным образом расслабиться. Эта группа включает в себя новобиоцин , Мербарон и акларубицин , которые также имеют другие важные механизмы действия. [ 61 ]

Цитотоксические антибиотики

[ редактировать ]

Цитотоксические антибиотики представляют собой различную группу лекарств, которые имеют различные механизмы действия. Общая тема, которую они разделяют в своих показателях химиотерапии, заключается в том, что они прерывают деление клеток . Наиболее важной подгруппой являются антрациклины и блеомицины ; Другие выдающиеся примеры включают митомицин С и актиномицин . [ 62 ]

Среди антрациклинов доксорубицин и данорубицин были первыми и были получены от бактерий Streptomyces peucetius . [ 63 ] Производные эти соединения включают эпирубицин и идарубицин . Другими клинически используемыми препаратами в группе антрациклина являются пирарубицин , акларубицин и митоксантрон . [ 64 ] Механизмы антрациклинов включают интеркаляцию ДНК (молекулы вставляют между двумя цепями ДНК), генерацию высокореактивных свободных радикалов , которые повреждают межклеточные молекулы и ингибирование топоизомеразы. [ 65 ]

Актиномицин - это сложная молекула, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК . [ 66 ]

Блеомицин, гликопептид, выделенный из Streptomyces verticillus , также интеркалирует ДНК, но продуцирует свободные радикалы , которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла , становится химически уменьшенным и реагирует с кислородом . [ 67 ] [ 6 ] : 87 

Митомицин является цитотоксическим антибиотиком со способностью алкилатной ДНК. [ 68 ]

Доставка

[ редактировать ]
Две девушки с острым лимфобластным лейкозом получают химиотерапию. Девушка слева имеет центральный венозный катетер , вставленную в ее шею. У девушки справа есть периферический венозный катетер . Доска Arm стабилизирует руку во время вставки иглы. Капля противорака IV виден в правом верхнем углу.

Большая часть химиотерапии осуществляется внутривенно , хотя ряд агентов можно вводить перорально (например, Мелфалан , Бусульфан , капецитабин ). Согласно недавнему (2016) систематическому обзору, пероральная терапия представляют дополнительные проблемы для пациентов и групп по уходу, чтобы поддерживать и поддерживать соблюдение планов лечения. [ 69 ]

Существует много внутривенных методов доставки лекарств, известных как устройства сосудистого доступа. К ним относятся крылатое инфузионное устройство , периферический венозный катетер , катетер средней линии, периферический центральный катетер (PICC), центральный венозный катетер и имплантируемый порт . Устройства имеют различные применения в отношении продолжительности химиотерапии, метода доставки и типов химиотерапевтического агента. [ 7 ] : 94–95 

В зависимости от человека, рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки, внутривенная химиотерапия может быть назначена либо на стационарном , либо на амбулаторной основе. Для непрерывного, частых или длительного внутривенного введения химиотерапии различные системы могут быть хирургически введены в сосудистую сеть для поддержания доступа. [ 7 ] : 113–118  Обычно используемые системы-это линия Хикмана , порт-а-ат и линия PICC . Они имеют более низкий риск инфекции, гораздо менее подвержены флебиту или экстравазации и устраняют необходимость повторной вставки периферических канюлей. [ 70 ]

Изолированная перфузия конечностей (часто используется при меланоме ), [ 71 ] или изолированная инфузия химиотерапии в печень [ 72 ] или легкие были использованы для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов состоит в том, чтобы доставить очень высокую дозу химиотерапии на участки опухоли, не вызывая подавляющего системного повреждения. [ 73 ] Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но по определению не являются системными и, следовательно, не обрабатывают распределенные метастазы или микрометастазы . [ Цитация необходима ]

Актуальные химиотерапии, такие как 5-флюрурацил , используются для лечения некоторых случаев немеланомы . [ 74 ]

Если рак обладает вовлечением центральной нервной системы или с менингеальным заболеванием, может быть введена интратекальная химиотерапия. [ 4 ]

Неблагоприятные эффекты

[ редактировать ]

Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых лекарств. Наиболее распространенные препараты влияют в основном на быстроразовые клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие рот, желудок и кишечник. Связанная с химиотерапией токсичность может происходить остро после введения, в течение нескольких часов или дней или хронически, от недель до лет. [ 6 ] : 265 

Иммуносупрессия и миелосупрессия

[ редактировать ]

Практически все химиотерапевтические схемы могут вызывать депрессию иммунной системы , часто парализуя костное мозг и приводя к снижению лейкоцитов , эритроцитов и тромбоцитов . Анемия и тромбоцитопения может потребовать переливания крови . Нейтропения (снижение количества нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 x 10 9 / литр ) может быть улучшен с помощью синтетического G-CSF ( гранулоцит -колоно-стимулирующий фактор, например, Filgrastim , Lenograstim , Efbemalenograstim alfa ). [ 75 ]

При очень тяжелой миелосупрессии , которая возникает в некоторых схемах, практически все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые продуцируют белые и эритроциты ), разрушаются, что означает аллогенные или аутологичные трансплантации клеток костного мозга . (В аутологичных BMT клетки удаляются из человека перед лечением, умножаются, а затем повторно впрыскивают после этого; в аллогенных BMT источник является донором.) Однако у некоторых людей все еще развиваются заболевания из-за этого вмешательства в костное мозг. [ 76 ]

Хотя людям, получающим химиотерапию, рекомендуется мыть руки, избегать больных людей и предпринять другие шаги, уменьшающие инфекцию, около 85% инфекций связаны с естественными микроорганизмами в собственных желудочно-кишечных трактах человека (включая полость рта ) и кожу. [ 77 ] : 130  Это может проявляться как системные инфекции, такие как сепсис , или как локализованные вспышки, такие как простой герпес , Simply, Shinglide или другие члены герпесвиридеи . [ 78 ] Риск заболеваний и смерти может быть снижен, принимая общие антибиотики, такие как хинолоны или триметоприм/сульфаметоксазол до того, как появится любая лихорадка или признак инфекции. [ 79 ] Хинолоны показывают эффективную профилактику в основном с гематологическим раком. [ 79 ] Однако, в целом, на каждые пять человек, которые иммунодепрессированы после химиотерапии, которые принимают антибиотик, можно предотвратить одну лихорадку; На каждые 34, которые принимают антибиотик, можно предотвратить одну смерть. [ 79 ] Иногда химиотерапия откладывается, потому что иммунная система подавляется на критически низкий уровень. [ Цитация необходима ]

В Японии правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как Trametes Versicolor , чтобы противодействовать депрессии иммунной системы у людей, проходящих химиотерапию. [ 80 ]

Трилациклиб является ингибитором циклин-зависимой киназы 4/6, одобренной для профилактики миелосупрессии, вызванной химиотерапией. Препарат дается перед химиотерапией для защиты функции костного мозга. [ 81 ]

Нейтропенный энтероколит

[ редактировать ]

Из-за подавления иммунной системы нейтропенический энтероколит (тифлит) представляет собой «угрожающее жизни желудочно-кишечное осложнение химиотерапии». [ 82 ] Тайфлит - это кишечная инфекция, которая может проявляться через симптомы, включая тошноту , рвоту , диарею , растянутую живот , лихорадку , озноб или боль в животе . [ 83 ]

Тайфлит - это медицинская помощь . Он имеет очень плохой прогноз и часто является смертельным исходом, если только не распознается быстро и агрессивно не лечится. [ 84 ] Успешное лечение зависит от ранней диагностики, обеспечиваемого высоким индексом подозрений и использованием КТ -сканирования, неоперативного лечения для несложных случаев, а иногда и плановой правой гемиколэктомии для предотвращения рецидива. [ 84 ]

Желудочно -кишечный дистресс

[ редактировать ]

Тошнота , рвота , анорексия , диарея , спазмы брюшной полости и запоры являются общими побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро прививающие клетки. [ 85 ] Недоедание и обезвоживание могут возникнуть в результате, когда получатель не ест и не пьет достаточно, или когда человек часто рвет из -за повреждения желудочно -кишечного тракта. Это может привести к быстрой потере веса или иногда при увеличении веса, если человек ест слишком много, чтобы смягчить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными лекарствами. Эти побочные эффекты часто могут быть уменьшены или устранены с помощью противорвозных препаратов. Доказательства низкой учеты также свидетельствуют о том, что пробиотики могут иметь профилактивный и лечебный эффект диареи, связанной с химиотерапией, и с лучевой терапией. [ 86 ] Тем не менее, высокий индекс подозрений является уместным, поскольку диарея и вздутие живота также являются симптомами тифлита , очень серьезной и потенциально опасной для жизни неотложной медицинской помощи , которая требует немедленного лечения. [ 87 ]

Анемия может быть комбинированным исходом, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, и возможными связанными с раком причинами, такими как кровотечение , разрушение клеток крови ( гемолиз ), наследственное заболевание, дисфункция почек, дефицит питания или анемия хронического заболевания . Лечение для смягчения анемии включает в себя гормоны для повышения производства крови ( эритропоэтин ), добавок железа и переливания крови . [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] Миелосупрессивная терапия может вызвать тенденцию легко кровоточить, что приводит к анемии. Лекарства, которые убивают быстро делящихся клеток или клетки крови, могут уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к ушибам и кровотечениям . Чрезвычайно низкое количество тромбоцитов может быть временно повышено посредством переливания тромбоцитов , и развиваются новые лекарства для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] Иногда химиотерапия откладывается, чтобы позволить количеством тромбоцитов восстанавливаться.

Усталость может быть следствием рака или его лечения и может длиться месяцами до многих лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургией , лучевой терапией , первичным и метастатическим заболеванием или истощением питания. [ 95 ] [ 96 ] Было обнаружено, что аэробные упражнения полезны для снижения усталости у людей с солидными опухолями . [ 97 ]

Тошнота и рвота

[ редактировать ]

Тошнота и рвота являются двумя из самых страшных побочных эффектов, связанных с лечением рака для людей с раком и их семей. В 1983 году Coates et al. обнаружили, что люди, получающие химиотерапию, считают тошноту и рвоту как первое и второе место в тяжелых побочных эффектах соответственно. [ 98 ] До 20% людей, получавших высокоэметогенные агенты в эту эпоху, отложили или даже отказались потенциально лечебными методами. [ 99 ] Химиотерапия, вызванная тошнотой и рвотой (CINV), распространены при многих методах лечения и некоторых формах рака. С 1990 -х годов несколько новых классов антиэмбиционических было разработано и коммерциализировано классов, став почти универсальным стандартом в схемах химиотерапии и помогая успешно управлять этими симптомами у многих людей. Эффективное посредничество этих неприятных, а иногда и изнурительных симптомов приводит к повышению качества жизни для реципиента и более эффективным циклам лечения из -за меньшей остановки лечения из -за лучшей терпимости и лучшего общего состояния здоровья. [ 100 ]

Выпадение волос

[ редактировать ]
Химиотерапия неблагоприятных последствий на волосы
Матинг волос после нескольких сеансов химиотерапии
Химиотерапия кудри
Хэнк Грин незадолго до начала химиотерапевтического лечения, с естественными прямыми волосами.
Зеленый примерно год спустя, после заключения химиотерапии, с помощью химиотерапии, вызванных скручиванием.

Выпадение волос (алопеция) может быть вызвана химиотерапией, которая убивает быстро делящуюся клетки; Другие лекарства могут привести к тонким волосам. Чаще всего это временные эффекты: волосы обычно начинают отрастать через несколько недель после последней обработки, но иногда с изменением цвета, текстуры, толщины или стиля. Иногда волосы имеют тенденцию завиться после отрастания, что приводит к «химическим кудрям». Тяжелая выпадение волос чаще всего возникает с такими лекарствами, как доксорубицин , данорубицин , паклитаксел , доцетаксел , циклофосфамид , ифосфамид и этопозид . Постоянное истончение или выпадение волос может быть результатом некоторых стандартных схем химиотерапии. [ 101 ]

Химиотерапия, вызванная выпадением волос, происходит с помощью неандрогенного механизма и может проявляться как алопеция тотала , телогеновый эффлувий или менее часто алопеция . [ 102 ] Обычно он связан с системным лечением из -за высокой митотической скорости волосяных фолликулов и более обратимой, чем андрогенный выпадение волос, [ 103 ] [ 104 ] Хотя постоянные случаи могут произойти. [ 105 ] Химиотерапия вызывает выпадение волос у женщин чаще, чем мужчины. [ 106 ]

Охлаждение кожи головы предлагает средство предотвращения как постоянного, так и временного выпадения волос; Тем не менее, опасения по поводу этого метода были подняты. [ 107 ] [ 108 ]

Вторичное новообразование

[ редактировать ]

Развитие вторичной неоплазии после успешной химиотерапии или лучевой терапии может произойти. Наиболее распространенным вторичным новообразованием является вторичный острый миелоидный лейкоз, которая развивается главным образом после лечения алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. [ 109 ] Оставшиеся в живых от рака у детей более чем в 13 раз чаще получат вторичное новообразование в течение 30 лет после лечения, чем население в целом. [ 110 ] Не все это увеличение можно объяснить химиотерапией.

Бесплодие

[ редактировать ]

Некоторые виды химиотерапии являются гонадотоксичными и могут вызвать бесплодие . [ 111 ] Химиотерапия с высоким риском включает пропрарбазин и другие алкилирующие препараты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мельфалан, хлорамбуцил и хлорметин. [ 111 ] Препараты со средним риском включают доксорубицин и платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин. [ 111 ] С другой стороны, терапия с низким риском гонадотоксичности включает производные растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-флуорацил. [ 111 ]

Женское бесплодие по химиотерапии, по -видимому, является вторичным по отношению к недоношенной недостаточности яичников путем потери первичных фолликулов . [ 112 ] Эта потеря не обязательно является прямым эффектом химиотерапевтических агентов, но может быть связана с увеличением скорости инициации роста для замены поврежденных развивающихся фолликулов. [ 112 ]

Люди могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, включая криоконсервацию спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. [ 113 ] Поскольку более половины больных раком являются пожилыми, этот неблагоприятный эффект имеет значение только для меньшинства пациентов. Исследование во Франции в период с 1999 по 2011 год стало достигнутым результатом, что замораживание эмбрионов перед введением гонадотоксических агентов для женщин вызвало задержку лечения в 34% случае Время последующего наблюдения варьируется от 1 до 13 лет. [ 114 ]

Потенциальные защитные или ослабляющие агенты включают аналоги GNRH , где несколько исследований показали защитный эффект in vivo у людей, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования апоптотического пути сфингомиелина также может мешать апоптозом действий химиотерапевтических препаратов. [ 115 ]

В химиотерапии в качестве режима кондиционирования при трансплантации гематопоэтических стволовых клеток исследование людей, обусловленных одним циклофосфамидом для тяжелой апластической анемии, стало результатом, что восстановление яичников произошло у всех женщин моложе 26 лет после трансплантации, но только в пяти из 16 произошло Женщины старше 26 лет. [ 116 ]

Тератогенность

[ редактировать ]

Химиотерапия является тератогенной во время беременности , особенно в первом триместре , в той степени, в которой аборт обычно рекомендуется, если беременность в этот период обнаружена во время химиотерапии. [ 117 ] Воздействие второго и третьего триместра обычно не увеличивает тератогенный риск и неблагоприятное воздействие на когнитивное развитие, но это может увеличить риск различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. [ 117 ]

Пациенты с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время химиотерапии и в течение нескольких месяцев после последней дозы (например, 6 месяцев для доксорубицина [ 118 ] ).

У мужчин, ранее подвергавшихся химиотерапии или лучевой терапии, по -видимому, нет увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. [ 117 ] Использование вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. [ 117 ] У женщин ранее подвергались химиотерапии, выкидыш и врожденные пороки развития не увеличиваются в последующих концепциях. [ 117 ] Однако, когда практикуется оплодотворение in vitro и криоконсервацию эмбрионов между или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и, следовательно, было рекомендовано, чтобы дети были проверены. [ 117 ]

Периферическая невропатия

[ редактировать ]

От 30 до 40 процентов людей, подвергающихся химиотерапии, испытывают индуцированную химиотерапией периферическую невропатию (CIPN), прогрессирующее, устойчивое и часто необратимое состояние, вызывая боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с рук и ног и иногда прогрессируя руки и ноги. [ 119 ] Химиотерапевтические препараты, связанные с CIPN, включают талидомид , эпотилоны , Vinca алкалоиды , таксаны, ингибиторы протеасом и лекарства на основе платины. [ 119 ] [ 120 ] Возникает ли CIPN и в какой степени определяется выбором лекарственного средства, продолжительностью использования, общей потреблением и тем, имеет ли у человека периферическую невропатию . Хотя симптомы в основном сенсорные, в некоторых случаях моторные нервы и вегетативная нервная система . влияют [ 121 ] CIPN часто следует за первой дозой химиотерапии и увеличивает тяжесть по мере продолжения лечения, но эта прогрессия обычно выходит за рамки по завершении лечения. Препараты на основе платины являются исключением; С этими препаратами ощущение может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. [ 122 ] Некоторый CIPN кажется необратимым. [ 122 ] Болью болью можно лечить с помощью лекарственного средства или другого лечения, но онемение обычно устойчива к лечению. [ 123 ]

Когнитивные нарушения

[ редактировать ]

Некоторые люди, получающие химиотерапию, сообщают о усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность концентрироваться; Это иногда называют когнитивными нарушениями после хемотерапии , называемых «химическим мозгом» в популярных и социальных сетях. [ 124 ]

Синдром лизиса опухоли

[ редактировать ]

У особенно больших опухолей и рака с высоким количеством белых клеток , таких как лимфомы , тератомы и некоторые лейкозы , у некоторых людей развивается синдром лизиса опухоли . Быстрое расстройство раковых клеток вызывает высвобождение химических веществ изнутри клеток. После этого высокий уровень мочевой кислоты , калия и фосфата обнаружены в крови. Высокие уровни фосфата индуцируют вторичный гипопаратиреоз, что приводит к низким уровням кальция в крови. [ 125 ] Это вызывает повреждение почек, а высокий уровень калия может вызвать аритмию сердца . Хотя профилактика доступна и часто инициируется у людей с большими опухолями, это опасный побочный эффект, который может привести к смерти, если его не лечить. [ 7 ] : 202 

Повреждение органов

[ редактировать ]

Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметна с использованием лекарств от антрациклинов ( доксорубицин , эпирубицин , идарубицин и липосомальный доксорубицин ). Причина этого, скорее всего, связана с производством свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК . Другими химиотерапевтическими агентами, которые вызывают кардиотоксичность, но с более низкой частотой, являются циклофосфамид , доцетаксел и клофарабин . [ 126 ]

Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитотоксическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими как сам рак, вирусный гепатит , иммуносупрессия и дефицит питания . Повреждение печени может состоять из повреждения клеток печени, синусоидального синдрома печени (обструкция вен в печени), холестаза (где желчь не перетекает из печени к кишечнику) и фиброза печени . [ 127 ] [ 128 ]

Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли , а также из -за прямых последствий очистки лекарственного средства по почках. Различные препараты будут влиять на различные части почки, и токсичность может быть бессимптомной (наблюдаемой только при тестах крови или мочи) или может вызвать острое повреждение почек . [ 129 ] [ 130 ]

Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом лекарств на основе платины, которые могут вызывать такие симптомы, как головокружение и головокружение . [ 131 ] [ 132 ] Было обнаружено, что дети, получавшие платиновые аналоги, подвергаются риску развития потери слуха. [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]


Другие побочные эффекты

[ редактировать ]

Менее распространенные побочные эффекты включают красную кожу ( эритема ), сухую кожу, поврежденные ногти, сухость во рту ( ксеростомия ), задержку воды и сексуальную импотенцию . Некоторые лекарства могут вызывать аллергические или псевдоаллергические реакции.

Специфические химиотерапевтические агенты связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин ), межклассовое заболевание легких (например, блеомицин ) и иногда вторичное новообразование (например, терапия MOPP при болезни Ходжкина). [ 136 ]

Синдром ручной работы является еще одним побочным эффектом для цитотоксической химиотерапии. [ 137 ]

Проблемы с питанием также часто встречаются у больных раком при диагностике и с помощью химиотерапии. Исследования показывают, что у детей и молодых людей, проходящих лечение рака, парентеральное питание может помочь в том, чтобы привести к увеличению веса и увеличению потребления калорий и белка по сравнению с энтеральным питанием. [ 138 ]

Ограничения

[ редактировать ]

Химиотерапия не всегда работает, и даже когда она полезна, она может не полностью разрушить рак. Люди часто не понимают его ограничения. В одном исследовании людей, у которых недавно был диагностирован неизлечимый рак 4 стадии , более двух третей людей с раком легких и более четырех пятых людей с колоректальным раком по-прежнему считали, что химиотерапия, вероятно, излечит их рак. [ 139 ]

Барьер из крови -мрака представляет собой препятствие для доставки химиотерапии в мозг . Это потому, что мозг имеет обширную систему для защиты ее от вредных химических веществ. Преобразователи лекарственных препаратов могут выкачивать лекарства из клеток кровеносного сосуда головного мозга в спинномозговую жидкость и кровообращение. Эти транспортеры выкачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность для лечения опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны преодолеть этот кровавый барьер. [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ]

Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от те, которые наблюдаются в нормальных тканях. По мере роста опухоли, опухолевые клетки, которые наиболее отдают от кровеносных сосудов, становятся низкими в кислороде ( гипоксический ). Чтобы противодействовать этому, они затем сигнализируют о росте новых кровеносных сосудов. Недавно образованная сосудистая сеть опухоли плохо образуется и не обеспечивает адекватного кровоснабжения во всех областях опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарств, потому что многие лекарства будут доставлены в опухоль системой кровообращения . [ 143 ]

Сопротивление

[ редактировать ]

Резистентность является основной причиной недостаточности лечения в химиотерапевтических препаратах. Существует несколько возможных причин устойчивости рака, одной из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию изнутри клетки снаружи. Раковые клетки продуцируют большое количество этих насосов, известных как P-гликопротеин , чтобы защитить себя от химиотерапевтики. Исследования P-гликопротеина и других подобных химиотерапевтических отточных насосов в настоящее время продолжаются. Препараты, чтобы ингибировать функцию P-гликопротеина, проходят исследования, но из-за токсичности и взаимодействия с противораковыми препаратами их развитие было затруднено. [ 144 ] [ 145 ] Другим механизмом устойчивости является амплификация генов , процесс, в котором множественные копии гена продуцируются раковыми клетками. Это преодолевает влияние лекарств, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. С большим количеством копий гена препарат не может предотвратить всю экспрессию гена, и поэтому клетка может восстановить его пролиферативную способность. Раковые клетки также могут вызывать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированная гибель клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивают раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет выживать этих клеток, что делает их устойчивыми. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которое может быть восстановлено ферментами в клетке, которые выполняют репарацию ДНК . Повышенная регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Можно происходить мутации в генах, которые продуцируют белки -мишени для лекарственных средств, такие как тубулин , которые предотвращают связывание лекарств с белком, что приводит к устойчивости к этим типам лекарств. [ 146 ] Препараты, используемые при химиотерапии, могут вызывать клеточный стресс, который может убить раковую клетку; Однако при определенных условиях стресс клеток может вызывать изменения в экспрессии генов, которые обеспечивают устойчивость к нескольким типам лекарств. [ 147 ] Считается, что при раке легких фактор транскрипции NFκB играет роль в устойчивости к химиотерапии посредством воспалительных путей. [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ]

Цитотоксик и целевая терапия

[ редактировать ]

Целевая терапия представляет собой относительно новый класс лекарств от рака, который может преодолеть многие проблемы, наблюдаемые с использованием цитотоксика. Они разделены на две группы: малые молекулы и антитела. Массовая токсичность, наблюдаемая с использованием цитотоксика, обусловлена ​​отсутствием специфичности клеток лекарств. Они убьют любую быстро разделительную клетку, опухоль или нормальную. Целевая терапия предназначена для влияния на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. [ 151 ] Это позволяет высокой дозе до раковых тканей с относительно низкой дозой к другим тканям. Хотя побочные эффекты часто менее серьезны, чем те, которые наблюдаются в цитотоксической химиотерапевтической среде, могут возникать опасные для жизни эффекты. Первоначально целенаправленная терапевтика должна была быть исключительно селективной для одного белка. Теперь ясно, что часто существует ряд белковых мишеней, которые может связывать препарат. Примером-мишенью для целевой терапии является белок BCR-ABL1, продуцируемый из филадельфийской хромосомы , генетического поражения, обычно встречающегося при хронической миелогенной лейкозе и у некоторых пациентов с острым лимфобластичным лейкозом . Этот слитый белок обладает ферментной активностью, которая может быть ингибирована иматинибом , небольшим молекулярным препаратом. [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ] [ 155 ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Четыре фазы клеточного цикла. G1 - начальная фаза роста. S - фаза, в которой синтезируется ДНК. G2 - вторая фаза роста в подготовке к делению клеток. М - митоз; где клетка делится для получения двух дочерних клеток, которые продолжают клеточный цикл.

Рак - это неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественным поведением: инвазию и метастазирование (среди других особенностей). [ 156 ] Это вызвано взаимодействием между генетической восприимчивостью и факторами окружающей среды. [ 157 ] [ 158 ] Эти факторы приводят к накоплению генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генам супрессора опухолей (гены, которые помогают предотвратить рак), что дает раковые клетки свои злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост. [ 159 ] : 93–94 

В широком смысле большинство химиотерапевтических препаратов работают путем нарушения митоза ( деления клеток ), эффективно нацеленного на быстроразовые клетки . Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими . Они предотвращают митоз различными механизмами, включая повреждение ДНК и ингибирование клеточного механизма, участвующего в делении клеток. [ 39 ] [ 160 ] Одна теория относительно того, почему эти препараты убивают раковые клетки, заключается в том, что они индуцируют запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз . [ 161 ]

Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (такие как острый миелогенный лейкоз и агрессивные лимфомы , включая болезнь Ходжкина ), более чувствительны к химиотерапии, поскольку большая часть целевых клеток подвергается делению клеток в любое время . Злокачественные новообразования с более медленными темпами роста, такими как индолентные лимфомы, имеют тенденцию реагировать на химиотерапию гораздо более скромно. [ 4 ] Гетерогенные опухоли могут также демонстрировать различную чувствительность к химиотерапии, в зависимости от субклональных популяций в опухоли. [ 162 ]

Клетки из иммунной системы также вносят решающий вклад в противоопухолевое влияние химиотерапии. [ 163 ] Например, химиотерапевтические препараты оксалиплатин и циклофосфамид могут привести к тому, что опухолевые клетки умирают таким образом, что обнаруживается иммунной системой (называемой иммуногенной гибелью клеток ), что мобилизует иммунные клетки с противоопухолевыми функциями. [ 164 ] Химиотерапевтические препараты, которые вызывают иммуногенную гибель опухолевых клеток рака, могут сделать нереактивные опухоли чувствительными к иммунной контрольной точкой . терапии [ 165 ]

Другое использование

[ редактировать ]

Некоторые химиотерапевтические препараты используются при заболеваниях, отличных от рака, например, при аутоиммунных расстройствах, [ 166 ] и нераковая дискразия плазматических клеток . В некоторых случаях они часто используются в более низких дозах, что означает, что побочные эффекты минимизируются, [ 166 ] в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные тем, которые используются для лечения рака. Метотрексат используется при лечении ревматоидного артрита (RA), [ 167 ] псориаз , [ 168 ] анкилозирующий спондилоартрит [ 169 ] и рассеянный склероз . [ 170 ] [ 171 ] Считается, что противовоспалительный ответ, наблюдаемый в RA, связан с увеличением аденозина , что вызывает иммуносупрессию ; Влияние на иммунорегуляторные циклооксигеназы -2 путей фермента; снижение провоспалительных цитокинов ; и антипролиферативные свойства. [ 167 ] Хотя метотрексат используется как для лечения рассеянного склероза, так и для анкилозирующего спондилита, его эффективность при этих заболеваниях все еще неясна. [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ] Циклофосфамид иногда используется для лечения нефрит волчанки , распространенный симптом системной волчанки . [ 172 ] Дексаметазон вместе с бортезомибом или мельфалан обычно используется в качестве лечения амилоидоза Al . Недавно бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал перспективу в качестве лечения амилоидоза Al. Другие препараты, используемые для лечения миеломы , такие как леналидомид, показали перспективу при лечении Al -амилоидоза. [ 173 ]

Химиотерапевтические препараты также используются в схемах кондиционирования до трансплантации костного мозга ( трансплантация гематопоэтических стволовых клеток ). Схемы кондиционирования используются для подавления иммунной системы получателя, чтобы позволить трансплантации пожимать. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим препаратом, используемым таким образом и часто используется в сочетании с общим облучением тела . Химиотерапевтические препараты могут использоваться в высоких дозах для постоянного удаления клеток костного мозга реципиента (миелоблятивное кондиционирование) или в более низких дозах, которые предотвратят постоянную потерю костного мозга (немиелоаблятивное и пониженное кондиционирование интенсивности). [ 174 ] При использовании в условиях, не являющихся раковинами, лечение все еще называется «химиотерапией» и часто выполняется в тех же центрах лечения, которые использовались для людей с раком.

Профессиональная экспозиция и безопасная обработка

[ редактировать ]

В 1970-х годах противоопухолевые (химиотерапия) лекарства были идентифицированы как опасные, а с тех пор Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (ASHP) представило концепцию опасных лекарств после публикации рекомендации в 1983 году относительно обработки опасных лекарств. Адаптация федеральных правил произошла, когда Администрация по безопасности и гигиене труда США (OSHA) впервые опубликовала свои руководящие принципы в 1986 году, а затем обновила их в 1996, 1999, а совсем недавно, 2006 год. [ 175 ]

С тех пор Национальный институт безопасности и гигиены труда (NIOSH) проводит оценку на рабочем месте в отношении этих лекарств. Профессиональное воздействие противоопухолевых препаратов было связано с множественными воздействиями на здоровье, включая бесплодие и возможные канцерогенные эффекты. В отчете Niosh Alert сообщалось о нескольких случаях, в котором у самок фармацевта был диагностирован папиллярная переходная клеточная рак. За двенадцать лет до того, как у фармацевта было диагностировано состояние, она работала в течение 20 месяцев в больнице, где она отвечала за приготовление множественных противоопухолевых препаратов. [ 176 ] У фармацевта не было никакого другого фактора риска развития рака, и поэтому ее рак был связан с воздействием противоопухолевых препаратов, хотя в литературе не было установлено причинно-следственные отношения. Другой случай произошел, когда, как полагают, неисправность в биологическом шкафах подвергается воздействию медсестер на противоопухолевые препараты. Исследования выявили доказательства генотоксических биомаркеров через два и девять месяцев после этого воздействия.

Маршруты экспозиции

[ редактировать ]

Противоопухолевые препараты обычно дают через внутривенное , внутримышечное , интратекальное или подкожное введение. В большинстве случаев, прежде чем лекарство будет введено пациенту, его необходимо подготовить и обрабатывать несколько работников. Любой работник, который занимается обработкой, подготовкой или внедрением лекарств, или с чистящими объектами, которые вступили в контакт с противоопухолевыми препаратами, потенциально подвергается воздействию опасных препаратов [ 177 ] Полем Работники здравоохранения подвергаются воздействию лекарств в разных обстоятельствах, например, когда фармацевты и специалисты по аптеке готовит и обрабатывают противоопухолевые препараты, а когда медсестры и врачи вводят лекарства пациентам. Кроме того, те, кто несет ответственность за утилизацию противоопухолевых лекарств в медицинских учреждениях, также подвергаются риску воздействия. [ 178 ]

Считается, что кожное воздействие является основным путем воздействия из -за того, что в перчатках были обнаружены значительные количества противоопухолевых препаратов, носящих медицинские работники, которые готовят, обрабатывают и управляют агентами. Другим примечательным путем воздействия является вдыхание паров наркотиков. Многочисленные исследования исследовали вдыхание как путь воздействия, и, хотя выборка воздуха не показала никаких опасных уровней, это все еще является потенциальным путем воздействия. Приглашение вручную к устье - это путь воздействия, который менее вероятен по сравнению с другими из -за принудительного гигиенического стандарта в медицинских учреждениях. Тем не менее, это все еще потенциальный путь, особенно на рабочем месте, за пределами института здравоохранения. Можно также подвергаться воздействию этих опасных препаратов посредством инъекции с помощью иглы . Исследования, проведенные в этой области, установили, что профессиональное воздействие происходит путем изучения доказательств в нескольких образцах мочи у работников здравоохранения. [ 179 ]

Опасности

[ редактировать ]

Опасные лекарства подвергают медицинских работников серьезным рискам для здоровья. Многие исследования показывают, что противоопухолевые препараты могут оказывать много побочных эффектов на репродуктивную систему, такие как потеря плода, врожденное развитие и бесплодие. Работники здравоохранения, которые подвергаются воздействию противоопухолевых препаратов во многих случаях, имеют неблагоприятные репродуктивные результаты, такие как спонтанные аборты, мертвороды и врожденные пороки развития. Более того, исследования показали, что воздействие этих препаратов приводит к нарушениям менструального цикла. Противоопухолевые препараты могут также увеличить риск нарушений обучения среди детей медицинских работников, которые подвергаются воздействию этих опасных веществ. [ 180 ]

Более того, эти препараты оказывают канцерогенные эффекты. За последние пять десятилетий многочисленные исследования показали канцерогенные эффекты воздействия противоопухолевых препаратов. Точно так же были исследования, которые связывали алкилирующие агенты с людьми, развивающими лейкемии. Исследования сообщают о повышенном риске рака молочной железы, немеланомы рака кожи и рака прямой кишки среди медсестер, которые подвергаются воздействию этих препаратов. Другие исследования показали, что существует потенциальный генотоксический эффект от анти-неопластических препаратов до работников в сфере здравоохранения. [ 176 ]

Безопасная обработка в учреждениях здравоохранения

[ редактировать ]

По состоянию на 2018 год не было никаких ограничений по профессиональному воздействию, установленных для противоопухолевых препаратов, то есть IE, OSHA или Американская конференция государственных промышленных гигиенистов (ACGIH) не установили руководящие принципы безопасности на рабочем месте. [ 181 ]

Подготовка

[ редактировать ]

Niosh рекомендует использовать вентилируемый шкаф , который предназначен для снижения воздействия работников. Кроме того, он рекомендует обучение всего персонала, использование шкафов, внедрение первоначальной оценки техники программы безопасности и ношения защитных перчаток и платьев при открытии упаковки лекарств, обработки флаконов или маркировки. При ношении личного защитного оборудования следует осматривать перчатки на наличие физических дефектов перед использованием и всегда носить двойные перчатки и защитные платья. Работники здравоохранения также обязаны мыть руки водой и мылом до и после работы с противоопухолевыми препаратами, менять перчатки каждые 30 минут или всякий раз, когда проколоты, и сразу же сбрасывают их в контейнере из химиотерапии. [ 182 ]

Используемые платья должны быть одноразовыми платьями, изготовленными из полипропилена полиэтилена. При ношении платьев, люди должны убедиться, что платья закрыты и имеют длинные рукава. Когда готовится, конечный продукт должен быть полностью запечатан в пластиковом пакете. [ 183 ]

Медицинский работник также должен вытереть все контейнеры отходов внутри вентилируемого шкафа, прежде чем снимать их из шкафа. Наконец, работники должны удалить все защитные износы и положить их в сумку для их утилизации внутри вентилируемого шкафа. [ 178 ]

Администрация

[ редактировать ]

Препараты следует вводить только с использованием защитных медицинских устройств, таких как списки иглы, и закрытые системы и методы, такие как заполнение кабинетов IV от аптеки персоналом внутри вентилируемого шкафа. Рабочие всегда должны носить индивидуальное защитное оборудование, такое как двойные перчатки, очки и защитные платья при открытии внешнего мешка и сборки системы доставки для доставки препарата пациенту, а также при утилизации всего материала, используемого при введении лекарств. [ 181 ]

Работники больницы никогда не должны удалять трубки из мешка для капитала, в котором содержатся противоопухолевый препарат, и при отключении труб в системе они должны убедиться, что трубка была тщательно промыта. После удаления мешка для внутривенного капитала рабочие должны поместить его вместе с другими одноразовыми предметами непосредственно в контейнере от отходов из желтого химиотерапии с закрытой крышкой. Защитное оборудование должно быть удалено и помещено в одноразовый контейнер с химиотерапией. После того, как это было сделано, следует удвоить отходы химиотерапии до или после удаления внутренних перчаток. Более того, нужно всегда мыть руки мылом и водой, прежде чем покинуть участок лекарственного препарата. [ 184 ]

Обучение сотрудников

[ редактировать ]

Все сотрудники, чьи работы в медицинских учреждениях подвергают их опасным лекарствам, должны пройти обучение. Обучение должно включать в себя доставку и принимающего персонала, домашних хозяйств, фармацевтов, помощников и всех людей, участвующих в транспортировке и хранении противоопухолевых препаратов. Эти люди должны получать информацию и обучение, чтобы сообщить им об опасностях наркотиков, присутствующих в их работах. Они должны быть проинформированы и обучены операциям и процедурам в своих рабочих областях, где они могут столкнуться с опасностями, различные методы, используемые для обнаружения наличия опасных лекарств, и как выпускаются опасности, а также физические и опасности для здоровья лекарств, включая их репродуктивные и канцерогенный потенциал опасности. Кроме того, они должны быть проинформированы и обучены мерам, которые они должны принять, чтобы избежать и защитить себя от этих опасностей. Эта информация должна быть предоставлена, когда работники здравоохранения вступают в контакт с наркотиками, то есть выполнять первоначальное задание в рабочей зоне с опасными лекарствами. Кроме того, обучение также должно быть проведено, когда появляются новые опасности, а также при введении новых лекарств, процедур или оборудования. [ 181 ]

Ведение домашнего хозяйства и утилизация отходов

[ редактировать ]

При выполнении очистки и дезактивации рабочей зоны, где используются противоопухолевые препараты, следует убедиться, что существует достаточная вентиляция, чтобы предотвратить накопление концентраций лекарственных средств. При очистке рабочей поверхности работники больницы должны использовать деактивацию и чистящие средства до и после каждого занятия, а также в конце своих смен. Очистка всегда должна выполняться с использованием двойных защитных перчаток и одноразовых платьев. После того, как сотрудники закончат чистку, они должны утилизировать предметы, используемые в контейнере из желтого химиотерапии, в то же время носят защитные перчатки. После удаления перчаток они должны тщательно мыть руки мылом и водой. Все, что вступает в контакт или имеет след противоочисленных препаратов, таких как иглы, пустые флаконы, шприцы, платья и перчатки, должно быть помещено в контейнер из химиотерапии. [ 185 ]

Контроль разливов

[ редактировать ]

В случае разлива противоопухолевых продуктов должна быть письменная политика. Политика должна учитывать возможность различных размеров, а также процедуры и личного защитного оборудования, необходимого для каждого размера. Обученный работник должен обрабатывать большой разлив и всегда утилизировать все материалы для очистки в контейнере по химическим отходам в соответствии с правилами EPA, а не в желтом контейнере отходов химиотерапии. [ 186 ]

Профессиональный мониторинг

[ редактировать ]

медицинского наблюдения Должна быть создана программа . В случае воздействия специалисты по гигиене труда должны попросить подробную историю и сдать тщательный физический экзамен. Они должны проверить мочу потенциально открытого работника, выполняя щуп мочи или микроскопическое исследование, в основном ищет кровь, поскольку известно, что несколько противоопухолевых препаратов вызывают повреждение мочевого пузыря. [ 176 ]

Мутагенность мочи является маркером воздействия противоопухолевых препаратов, которые впервые использовались Falck и коллегами в 1979 году и используют анализы бактериальной мутагенности. Помимо неспецифического, на тест может влиять посторонние факторы, такие как потребление питания и курение, и, следовательно, используется экономно. Тем не менее, тест сыграл значительную роль в изменении использования горизонтальных шкафов потока в биологическую безопасность вертикального потока во время приготовления противоопухолевых лекарств, поскольку бывшие работники здравоохранения подвергались высоким уровням лекарств. Это изменило обработку лекарств и эффективно снизило воздействие противоопухолевых препаратов. [ 176 ]

Биомаркеры воздействия противоопухолевых препаратов обычно включают платиновую платину , метотрексат , мочевой циклофосфамид и ифосфамид и метаболит мочи 5-фторурацила . В дополнение к этому, существуют другие препараты, используемые для измерения лекарств непосредственно в моче, хотя они редко используются. Измерение этих препаратов непосредственно в моче является признаком высоких уровней воздействия и что поглощение лекарств происходит либо через ингаляцию, либо на кожу. [ 176 ]  

Доступные агенты

[ редактировать ]

Существует обширный список противоопухолевых агентов . Несколько схем классификации были использованы для подразделения лекарств, используемых для рака в несколько различных типов. [ 187 ] [ 188 ]

Сидни Фарбер проделал новаторскую работу по химиотерапии.
Джейн С. Райт стал пионером при использовании метотрексата препарата для лечения рака молочной железы и рака кожи

Первое использование мелкомолекулярных препаратов для лечения рака было в начале 20-го века, хотя сначала используемые химические вещества не были первоначально предназначены для этой цели. Горчичный газ использовался в качестве химического агента войны во время Первой мировой войны и был обнаружен как мощный супрессор гематопоэза (производство крови). [ 189 ] Аналогичное семейство соединений, известных как азотные горчицы, были изучены дальше во время Второй мировой войны в Йельской школе медицины . [ 190 ] Было рассуждено, что агент, который повредил быстро растущие лейкоциты, может оказать аналогичное влияние на рак. [ 190 ] Таким образом, в декабре 1942 года несколько человек с продвинутыми лимфомами (рак лимфатической системы и лимфатические узлы) получали препарат по вене, а не вдыхая раздражающий газ. [ 190 ] Их улучшение, хотя и временное, было замечательным. [ 191 ] Одновременно, во время военной операции во Второй мировой войне, после немецкого воздушного налета по итальянской гавани Бари , несколько сотен человек были случайно подвергнуты воздействию горчичного газа, который был доставлен там союзными силами для подготовки к возможным возмездиям в этом случае немецкого использования химической войны. Позже было обнаружено, что выжившие имеют очень низкое количество лейкоцитов. [ 192 ] После того, как Вторая мировая война закончилась, и отчеты рассекречены, опыт сходился и заставил исследователей искать другие вещества, которые могут иметь сходные эффекты против рака. Первым химиотерапевтическим препаратом, разработанным на основе этой линии исследований, был MUTINE . С тех пор многие другие препараты были разработаны для лечения рака, и разработка лекарств взорвалась в многомиллиардную промышленность, хотя принципы и ограничения химиотерапии, обнаруженные ранними исследователями, все еще применяются. [ 193 ]

Термин химиотерапия

[ редактировать ]

Слово химиотерапия без модификатора обычно относится к лечению рака, но его историческое значение было шире. Термин был придуман в начале 1900 -х годов Полом Эрлихом как означающее любое использование химических веществ для лечения любого заболевания ( химио - + -терапия ), таких как использование антибиотиков ( антибактериальная химиотерапия ). [ 194 ] Эрлих не был оптимистичен, что для лечения рака будут обнаружены эффективные химиотерапевтические препараты. [ 194 ] Первым современным химиотерапевтическим агентом был арсфенамин , соединение мышьяка, обнаруженное в 1907 году и использованное для лечения сифилиса . [ 195 ] Позже за ним последовали сульфонамиды (лекарства сульфа) и пенициллин . В сегодняшнем использовании смысл «любое лечение заболеваний с наркотиками » часто выражается с помощью слова фармакотерапии . С точки зрения метафорического языка, «химиотерапия» может быть параллельна идеей «шторма», так как оба могут вызвать дистресс, но впоследствии может иметь эффект заживления/чистки.

Исследовать

[ редактировать ]
Сканирующая электронная микрофотография мезопористого кремнезема , тип наночастиц , используемых при доставке химиотерапевтических препаратов

Целевые транспортные средства доставки

[ редактировать ]

Специально целевые транспортные средства доставки направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению убийства опухоли или уменьшения токсичности или и того, и другого. [ 196 ]

Конъюгаты антител

[ редактировать ]

Конъюгаты антител-лекарства (ADC) составляют антитело , лекарство и линкер между ними. Антитело будет нацелено на предпочтительно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известные как опухолевый антиген ) или на клетках, которые может использовать опухоль, такие как эндотелиальные клетки кровеносных сосудов . Они связываются с опухолевым антигеном и интернализованы, где линкер выпускает препарат в клетку. Эти специально целенаправленные транспортные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору цели, но, по сути, все они стремятся увеличить максимальную эффективную дозу, которая может быть доставлена ​​в опухолевые клетки. [ 197 ] Снижение системной токсичности означает, что они также могут использоваться у людей, которые более болезненные и что они могут нести новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичными для достижения традиционных системных подходов. [ 198 ]

Первым утвержденным препаратом этого типа был гемтузумаб озогамицин (Mylotarg), выпущенный Wyeth (ныне Pfizer ). Препарат был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза . [ 199 ] Два других препарата, Trastuzumab Emtansine и Brentuximab Vedotin , находятся в поздних клинических испытаниях, а последнее получило ускоренное одобрение для лечения лимфомы из рефрактерной Ходжкина и системной анапластической большой клеточной лимфомы . [ 197 ]

Наночастицы

[ редактировать ]

Наночастицы представляют собой частицы размером 1–1000 нанометра (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и помогают в доставке с низкой растворимостью лекарств . Наночастицы могут быть нацелены на пассивно или активно. Пассивное нацеливание использует разницу между кровеносными сосудами опухоли и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях «протекают», потому что у них есть пробелы от 200 до 2000 нм, которые позволяют наночастицам сбежать в опухоль. Активное нацеливание использует биологические молекулы ( антитела , белки , ДНК и рецепторные лиганды ) для преимущественно нацеленной на наночастицы на опухолевые клетки. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как кремнезем , полимеры , липосомы [ 200 ] и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут быть использованы для концентрации агентов на участках опухоли, используя внешнее магнитное поле. [ 196 ] Они стали полезным средством доставки магнитных лекарств для плохо растворимых агентов, таких как паклитаксел . [ 201 ]

Электрохимиотерапия

[ редактировать ]

Электрохимиотерапия-это комбинированное лечение, при котором инъекция химиотерапевтического препарата сопровождается применением высоковольтных электрических импульсов локально к опухоли. Лечение позволяет химиотерапевтическим препаратам, которые в противном случае не могут или вряд ли проходить через мембрану клеток (таких как блеомицин и цисплатин), чтобы попасть в раковые клетки. Следовательно, достигается большая эффективность противоопухолевого лечения. [ 202 ]

Клиническая электрохимиотерапия была успешно использована для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. [ 203 ] [ 204 ] Этот метод, как сообщается, был безопасным, простым и высокоэффективным во всех сообщениях о клиническом использовании электрохимиотерапии. Согласно проекту ESOPE (европейские стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии), были приготовлены стандартные операционные процедуры (SOP) для электрохемотерапии, основанные на опыте ведущих европейских раковых центров на электрохимеотерапии. [ 205 ] [ 206 ] Недавно для лечения внутренних опухолей были разработаны новые методы электрохимиотерапии с использованием хирургических процедур, эндоскопических маршрутов или чрескожных подходов для получения доступа к области лечения. [ 207 ] [ 208 ]

Гипертермийская терапия

[ редактировать ]

Гипертермийская терапия - это термообработка рака, который может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапией) или радиацией для контроля различных раковых заболеваний. Тепло может быть применено локально к месту опухоли, который будет расширять кровеносные сосуды к опухоли, позволяя большему количеству химиотерапевтических препаратов приходить в опухоль. Кроме того, мембрана опухолевых клеток станет более пористой, что еще больше позволит большему количеству химиотерапевтической медицины попасть в опухолевую клетку.

Также было показано, что гипертермия помогает предотвратить или обратить вспять «химиозистентность». Устойчивость к химиотерапии иногда развивается с течением времени, когда опухоли адаптируются и могут преодолеть токсичность химиотерапии. «Преодоление химиорезистентности было тщательно изучено в течение прошлого, особенно с использованием CDDP-резистентных клеток. Что касается потенциальной пользы, чтобы лекарственные устойчивые клетки могут быть рекрутированы для эффективной терапии путем сочетания химиотерапии с гипертермией было важно показать, что хеморезист против нескольких противоопухолевые препараты (например, митомицин С, антрациклины, BCNU, Мелфалан), включая CDDP, можно по крайней мере обратить вспять частично добавлением тепла. [ 209 ]

Другие животные

[ редактировать ]

Химиотерапия используется в ветеринарной медицине, аналогичной тому, как она используется в медицине человека. [ 210 ]

Смотрите также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный Alfarouk KO, Stock CM, Taylor S, Walsh M, Muddathir AK, Verduzco D, et al. (15 июля 2015 г.). «Устойчивость к химиотерапии рака: неспособность в реакции на лекарственную среду от ADME на P-GP» . Раковая клетка International . 15 (1): 71. DOI : 10.1186/S12935-015-0221-1 . PMC   4502609 . PMID   26180516 .
  2. ^ Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW (январь 2002 г.). «Апоптоз: связь между генетикой рака и химиотерапией» . Клетка . 108 (2): 153–64. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00625-6 . PMID   11832206 . S2CID   7429296 .
  3. ^ Раджман Л., Чвалек К., Синклер Д.А. (2018). «Терапевтический потенциал молекул NAD-Boosting: данные in vivo» . Клеточный метаболизм . 27 (3): 529–547. doi : 10.1016/j.cmet.2018.02.011 . PMC   6342515 . PMID   29514064 .
  4. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Корри П.Г., Пиппа Г. (2008). «Цитотоксическая химиотерапия: клинические аспекты». Лекарство . 36 (1): 24–28. doi : 10.1016/j.mpmed.2007.10.012 .
  5. ^ Jump up to: а беременный в Вагнер А.Д., Син Нл, Молер М., Грот В., Юн В.П., Тай Б.К., Хо Дж, Унверзагт С (август 2017). «Химиотерапия при распространенном раке желудка» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2017 (8): CD004064. doi : 10.1002/14651858.cd004064.pub4 . PMC   6483552 . PMID   28850174 .
  6. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Рэйчел Эйрли (2009). Химиотерапия рака . Wiley-Blackwell. ISBN  978-0-470-09254-5 .
  7. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Вуд М, Брайтон Д. (2005). Руководство по химиотерапии в больнице Королевского Марсдена по химиотерапии рака: руководство для междисциплинарной команды . Сент -Луис, Миссури: Elsevier Churchill Livingstone. ISBN  978-0-443-07101-0 .
  8. ^ Перри, Майкл Дж. (2008). Книга источника химиотерапии . Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  978-0-7817-7328-7 .
  9. ^ Эпштейн Р.Дж. (август 2005 г.). «Поддерживающая терапия для подавления микрометастаза: новая проблема для лечения адъювантного рака» . Клиническое исследование рака . 11 (15): 5337–41. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-05-0437 . PMID   16061845 .
  10. ^ Скил Р.Т. (2003). Справочник по химиотерапии рака (в мягкой обложке) (6 -е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-3629-9 .
  11. ^ Чабнер Б., Лонго Д.Л. (2005). Химиотерапия рака и биотерапия: принципы и практика (4 -е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Виллианс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-5628-0 .
  12. ^ Nastoupil LJ, Rose AC, цветы CR (май 2012 г.). «Диффузная большая В-клеточная лимфома: текущие подходы к лечению». Онкология . 26 (5): 488–95. PMID   22730604 .
  13. ^ Фридман А (октябрь 2012 г.). «Фолликулярная лимфома: обновление 2012 года о диагностике и лечении» . Американский журнал гематологии . 87 (10): 988–95. doi : 10.1002/ajh.23313 . PMID   23001911 . S2CID   35447562 .
  14. ^ Rampling R, James A, Papanastassiou V (июнь 2004 г.). «Нынешнее и будущее лечение злокачественных опухолей головного мозга: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 75 (Suppl 2): ​​II24-30. doi : 10.1136/jnnp.2004.040535 . PMC   1765659 . PMID   15146036 .
  15. ^ Madan V, Lear JT, Szeimies RM (февраль 2010 г.). «Немамеланома рак кожи» . Лансет . 375 (9715): 673–85. doi : 10.1016/s0140-6736 (09) 61196-x . PMC   3339125 . PMID   20171403 .
  16. ^ Du Bois D, Du Bois EF (1989). «Формула для оценки приблизительной площади поверхности, если будет известна высота и вес. 1916». Питание . 5 (5): 303–11, обсуждение 312–3. PMID   2520314 .
  17. ^ Jump up to: а беременный в Felici A, Verweij J, Sparreboom A (сентябрь 2002 г.). «Стратегии дозирования для противоопухолевых препаратов: хорошая, плохая и область поверхности тела». Европейский журнал рака . 38 (13): 1677–84. doi : 10.1016/s0959-8049 (02) 00151-x . PMID   12175683 .
  18. ^ Jump up to: а беременный в Kaestner SA, Sewell GJ (февраль 2007 г.). «Химиотерапия дозировка I: Научная основа для текущей практики и использования площади поверхности тела». Клиническая онкология . 19 (1): 23–37. doi : 10.1016/j.clon.2006.10.010 . HDL : 10026.1/3714 . PMID   17305252 .
  19. ^ Пинкел Д. (август 1958 г.). «Использование площади поверхности тела в качестве критерия лекарственной дозировки при химиотерапии рака». РАНКА . 18 (7): 853–6. PMID   13573353 .
  20. ^ Jump up to: а беременный Герни Х (апрель 2002 г.). «Как рассчитать дозу химиотерапии» . Британский журнал рака . 86 (8): 1297–302. doi : 10.1038/sj.bjc.6600139 . PMC   2375356 . PMID   11953888 .
  21. ^ Jump up to: а беременный Beumer JH, Chu E, Salamone SJ (ноябрь 2012 г.). "Дозирование химиотерапии на основе областей на основе тела: подходящая в 21 веке?" Полем Журнал клинической онкологии . 30 (31): 3896–7. doi : 10.1200/jco.2012.44.2863 . PMID   22965963 .
  22. ^ Jump up to: а беременный Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, Dodehower RC, Schellens JH, Grochow LB, Sparreboom A (декабрь 2002 г.). «Роль площади поверхности тела в дозировке исследуемых противораковых агентов у взрослых, 1991-2001» . Журнал Национального института рака . 94 (24): 1883–8. doi : 10.1093/jnci/94.24.1883 . PMID   12488482 .
  23. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL, Pezet D, Dorval E, Piot G, Morel A, Boisdron-Celel M (май 2008 г.). «Индивидуальная корректировка дозы флуорурацила на основе фармакокинетического наблюдения по сравнению с обычной дозой: результаты многоцентрового рандомизированного исследования пациентов с метастатическим колоректальным раком» . Журнал клинической онкологии . 26 (13): 2099–105. doi : 10.1200/jco.2007.13.3934 . PMID   18445839 . S2CID   9557055 .
  24. ^ Saam J, Critchfield GC, Hamilton SA, Roa BB, Wenstrup RJ, Kaldate RR (сентябрь 2011 г.). «Основанная на площади поверхности тела дозирование 5-фторурацила приводит к обширной межиндивидуальной вариабельности при воздействии 5-фторурацила у пациентов с колоректальным раком на схемах FOLFOX». Клинический колоректальный рак . 10 (3): 203–6. doi : 10.1016/j.clcc.2011.03.015 . PMID   21855044 .
  25. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Capitain O, Asevoaia A, Boisdron-Celel M, Poirier AL, Morel A, Gamelin E (декабрь 2012 г.). «Индивидуальная корректировка дозы флуорурацила в Folfox на основе фармакокинетического наблюдения по сравнению с обычным дозом на поверхности тела: фаза II, исследование подтверждения концепции». Клинический колоректальный рак . 11 (4): 263–7. doi : 10.1016/j.clcc.2012.05.004 . PMID   22683364 .
  26. ^ Kaldate RR, Haregewoin A, Grier CE, Hamilton SA, McLeod HL (2012). «Моделирование площади 5-флюрурацила под кривой и дозой для разработки фармакокинетического алгоритма дозирования для пациентов с колоректальным раком, получающих folfox6» . Онколог . 17 (3): 296–302. doi : 10.1634/theoncologe.2011-0357 . PMC   3316912 . PMID   22382460 .
  27. ^ Jump up to: а беременный в Хантер Р.Дж., Наво М.А., Тейкер П.Х., Бодурка Д.К., Вольф Дж.К., Смит Дж.А. (февраль 2009 г.). «Дозивая химиотерапия у пациентов с ожирением: фактическая по сравнению с назначенной площадью поверхности тела (BSA)». Обзоры лечения рака . 35 (1): 69–78. doi : 10.1016/j.ctrv.2008.07.005 . PMID   18922643 .
  28. ^ Canal, P.; Chatelut, E.; Guichard, S. (1998). «Практическое руководство по лечению индивидуализации дозы при химиотерапии рака» . Наркотики . 56 (6): 1019–1038. doi : 10.2165/00003495-199856060-00006 . ISSN   0012-6667 . PMID   9878990 . S2CID   36211632 .
  29. ^ Ханна, Луиза; Кросби, Том; Фергус Макбет, ред. (2008). Практическая клиническая онкология . Кембридж, Великобритания: издательство Кембриджского университета. ISBN  978-0-521-61816-8 .
  30. ^ Buffery PJ, Allen KM, Chin PK, Moore GA, Barclay ML, Begg EJ (февраль 2014 г.). «Тринадцать лет опыта фармакокинетического мониторинга и дозирования Бульфан: может ли стратегия быть улучшена?». Терапевтический мониторинг лекарств . 36 (1): 86–92. doi : 10.1097/ftd.0b013e31829dc940 . PMID   24299921 . S2CID   28646787 .
  31. ^ Bartelink IH, Bredius RG, Belitser SV, Suttorp MM, Bierings M, Knibbe CA, et al. (2014). «Ассоциация между воздействием Бусульфана и исходом у детей, получающих внутривенное введение Бульфан до трансплантации гематопоэтических стволовых клеток». Термонирование . 36 (1): 93–99. doi : 10.1097/ftd.0b013e3182a04fc7 . PMID   24061446 . S2CID   21072472 .
  32. ^ «Анализ Ark MethoTrexate» . Диагностика ARK. Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 года . Получено 28 апреля 2014 года .
  33. ^ «Настройка химиотерапии для лучшего лечения рака» . Моя диагностика ухода. Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 года . Получено 25 ноября 2018 года .
  34. ^ «Краткая история дозирования BSA» . Моя диагностика ухода.
  35. ^ Asher V, Lee J, Bali A (сентябрь 2012 г.). «Предоперационный сывороточный альбумин является независимым прогностическим предиктором выживания при раке яичников». Медицинская онкология . 29 (3): 2005–9. doi : 10.1007/s12032-011-0019-5 . PMID   21735143 . S2CID   19558612 .
  36. ^ Jump up to: а беременный Сиддик Ч.Х. (2005). «Механизмы действия химиотерапевтических агентов рака: ДНК-интерактивные алкилирующие агенты и противоопухолевые лекарства на основе платины». Руководство по раку . John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002/0470025077.chap84b . ISBN  978-0470025062 .
  37. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Линд М.Дж., М.Дж. (2008). «Принципы цитотоксической химиотерапии». Лекарство . 36 (1): 19–23. doi : 10.1016/j.mpmed.2007.10.003 .
  38. ^ Jump up to: а беременный в Damia G, D'ancalci M (сентябрь 1998 г.). «Механизмы устойчивости к алкилирующим агентам» . Цитотехнология . 27 (1–3): 165–73. doi : 10.1023/a: 1008060720608 . PMC   3449574 . PMID   19002790 .
  39. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Malhotra V, Perry MC (2003). «Классическая химиотерапия: механизмы, токсичность и терапевтическое окно» . Биология и терапия рака . 2 (4 Suppl 1): S2-4. doi : 10.4161/cbt.199 . PMID   14508075 .
  40. ^ Giorgi-Renault S, Renault J, Baron M, Gebel-Servolles P, Delic J, Cros S, Paoletti C (1988). «Гетероциклические хиноны xiii. Димеризация в серии 5,8-киназолиллиона: синтез и анти-опухолевые эффекты BIS (4-амино-5,8-квиназолидионы)» . Химический Фарм. Бык 36 (10): 3933–3947. doi : 10.1248/cpb.36.3933 . PMID   3245973 .
  41. ^ Takimoto CH, Calvo E (2008). «Принципы онкологической фармакотерапии» . В Паздуре Р., Вагман Л.Д., Кэмпхаузен К.А., Хоскинс В.Дж. (ред.). Управление раком: междисциплинарный подход (11 -е изд.). Архивировано из оригинала 15 мая 2009 года . Получено 18 июня 2009 года .
  42. ^ Jump up to: а беременный в Паркер WB (июль 2009 г.). «Фермология пуриновых и пиримидиновых антиметаболитов, используемых при лечении рака» . Химические обзоры . 109 (7): 2880–93. doi : 10.1021/cr900028p . PMC   2827868 . PMID   19476376 .
  43. ^ Addei AA (июнь 2004 г.). «PemetRexed (Alimta), новый многоцелевой антиопластичный агент». Клиническое исследование рака . 10 (12 Pt 2): 4276S - 4280S. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-040010 . PMID   15217974 . S2CID   31467685 .
  44. ^ Wagstaff AJ, Ibbotson T, Goa KL (2003). «Капецитабин: обзор ее фармакологии и терапевтической эффективности в лечении развитого рака молочной железы». Наркотики . 63 (2): 217–36. doi : 10.2165/00003495-200363020-00009 . PMID   12515569 .
  45. ^ Роуинский Эк, Донехауэр Р.К. (октябрь 1991 г.). «Клиническая фармакология и использование антимикротубоковых агентов при химиотерапевтических средствах рака». Фармакология и терапия . 52 (1): 35–84. doi : 10.1016/0163-7258 (91) 90086-2 . PMID   1687171 .
  46. ^ Витале, Илио; Галлуцци, Лоренцо; Каседо, Мария; Кромер, Гвидо (июнь 2011 г.). «Митотическая катастрофа: механизм избегания геномной нестабильности» . Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 12 (6): 385–392. doi : 10.1038/nrm3115 . ISSN   1471-0072 . PMID   21527953 . S2CID   22483746 .
  47. ^ Jump up to: а беременный в Yue QX, Liu X, Guo Da (август 2010 г.). «Микротрубочки связывающие натуральные продукты для терапии рака» . Planta Medica . 76 (11): 1037–43. doi : 10.1055/s-0030-1250073 . PMID   20577942 .
  48. ^ Хирата К., Миямото К., Миура Y (1994). « Catharanthus roseus L. (Periwinkle): Производство виндолина и катарантина в культурах с несколькими побегами» . В Bajaj YP (ред.). Биотехнология в сельском хозяйстве и лесном хозяйстве 26 . Лекарственные и ароматические растения. Тол. VI Springer-Verlag . С. 46–55 . ISBN  9783540563914 .
  49. ^ Van der Heijden R, Jacobs Di, Snoeijer W, Hallard D, Verpoorte R (март 2004 г.). «Алкалоиды Catharanthus: фармакогнозия и биотехнология». Текущая лекарственная химия . 11 (5): 607–28. doi : 10.2174/0929867043455846 . PMID   15032608 .
  50. ^ Gansäuer A, Justicia J, Fan CA, Worgull D, Piestert F (2007). «Редактивное образование связей C -C после раскрытия эпоксида с помощью переноса электрона» . В Krische MJ (ред.). Металл катализировал редуцирующее образование C -C. Образование связей: отход от предварительно сформированных органометаллических реагентов . Темы в текущей химии. Тол. 279. Springer Science & Business Media . С. 25–52. doi : 10.1007/128_2007_130 . ISBN  9783540728795 .
  51. ^ Купер Р., Дикин Дж.Дж. (2016). «Дар Африки миру» . Ботанические чудеса: химия растений, которые изменили мир . CRC Press . С. 46–51. ISBN  9781498704304 .
  52. ^ Jump up to: а беременный Keglevich P, Hazai L, Kalaus G, Szántay C (май 2012 г.). «Модификации основных скелетов винбластина и винкристина» . Молекулы . 17 (5): 5893–914. doi : 10.3390/molecules17055893 . PMC   6268133 . PMID   22609781 .
  53. ^ Равина, Энрике (2011). "Vinca Alkaloids" . Эволюция обнаружения лекарств: от традиционных лекарств до современных лекарств . Джон Уайли и сыновья . С. 157–159. ISBN  9783527326693 .
  54. ^ Faller BA, Pandit TN (2011). «Безопасность и эффективность винорелбина при лечении немелкоклеточного рака легких» . Постижения клинической медицины: онкология . 5 : 131–44. doi : 10.4137/cmo.s5074 . PMC   3117629 . PMID   21695100 .
  55. ^ NGO QA, Roussi F, Cormier A, Thoret S, Knossow M, Gunard D, Guéritte F (январь 2009 г.). «Синтез и биологическая оценка алкалоидов Vinca и гибридов фомопсина». Журнал лекарственной химии . 52 (1): 134–42. doi : 10.1021/jm801064y . PMID   19072542 .
  56. ^ Крото, Родни; Кетчум, Рэймонд Эб; Лонг, Роберт М.; Каспера, Рудигер; Wildung, Mark R. (2006). «Биосинтез таксола и молекулярная генетика» . Фитохимия обзоры . 5 (1): 75–97. Bibcode : 2006pchrv ... 5 ... 75c . doi : 10.1007/s11101-005-3748-2 . ISSN   1568-7767 . PMC   2901146 . PMID   20622989 .
  57. ^ Damayanthi Y, Lown JW (июнь 1998 г.). «Подофиллотоксины: текущее состояние и последние разработки». Текущая лекарственная химия . 5 (3): 205–52. doi : 10.2174/0929867305666220314204426 . PMID   9562603 . S2CID   247493530 .
  58. ^ Лю Й.К., Ян Л., Тянь Х (2007). «Подофиллотоксин: текущие перспективы». Текущие биологически активные соединения . 3 (1): 37–66. doi : 10.1016/j.jallcom.2006.06.070 .
  59. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. (2000). Молекулярная клеточная биология. 4 -е издание. Роль топоизомераз в репликации ДНК . Нью -Йорк: WH Freeman.
  60. ^ Goodsell DS (2002). «Молекулярная перспектива: ДНК топоизомеразы» . Стволовые клетки . 20 (5): 470–1. doi : 10.1634/stemcells.20-5-470 . PMID   12351817 . S2CID   9257158 .
  61. ^ Nitiss JL (май 2009 г.). «Нацеливание ДНК топоизомеразы II в химиотерапии рака» . Природные обзоры. Рак . 9 (5): 338–50. doi : 10.1038/nrc2607 . PMC   2748742 . PMID   19377506 .
  62. ^ Spertmanns S, Rosenthal W (14 августа 2008 г.). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Springer Science & Business Media. п. 155. ISBN  9783540389163 .
  63. ^ Spertmanns S, Rosenthal W (14 августа 2008 г.). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Springer Science & Business Media. С. 91ff. ISBN  9783540389163 .
  64. ^ Koeller J, Eble M (1988). «Митоксантрон: новое производное антрациклина». Клиническая аптека . 7 (8): 574–81. PMID   3048848 .
  65. ^ Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L (июнь 2004 г.). «Антрациклины: молекулярные достижения и фармакологические разработки в отношении противоопухолевой активности и кардиотоксичности». Фармакологические обзоры . 56 (2): 185–229. doi : 10.1124/pr.56.2.6 . PMID   15169927 . S2CID   13138853 .
  66. ^ Sobell HM (август 1985). «Транскрипция актиномицина и ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (16): 5328–31. Bibcode : 1985pnas ... 82.5328s . doi : 10.1073/pnas.82.16.5328 . PMC   390561 . PMID   2410919 .
  67. ^ Dorr RT (апрель 1992 г.). «Фармакология блеомицина: механизм действия и устойчивости, а также клиническая фармакокинетика». Семинары в онкологии . 19 (2 Suppl 5): 3–8. PMID   1384141 .
  68. ^ Verweij J, Pinedo HM (октябрь 1990 г.). «Митомицин C: механизм действия, полезности и ограничения». Противораковые препараты . 1 (1): 5–13. doi : 10.1097/00001813-199010000-00002 . PMID   2131038 .
  69. ^ Greer JA, Amoyal N, Nisotel L, Fishbein JN, Macdonald J, Stagl J, et al. (Март 2016 г.). «Систематический обзор соблюдения пероральной противоопухолевой терапии» . Онколог . 21 (3): 354–76. doi : 10.1634/theoncologe.2015-0405 . PMC   4786357 . PMID   26921292 .
  70. ^ О'Грэйди, Наоми П.; Александр, Мэри; Бернс, Лилиан А.; Dellinger, E. Patchen; Гарланд, Джеффри; Слышал, Стивен О.; Липсетт, Памела А.; Масур, Генри; Мермель, Леонард А.; Пирсон, Мишель Л.; Раад, Иссам I.; Рэндольф, Адриенн Г.; Рупп, Марк Э.; Святой, Санджай (1 мая 2011 г.). «Руководство по предотвращению внутрисосудистых инфекций, связанных с катетером» . Клинические инфекционные заболевания . 52 (9): E162 - E193. doi : 10.1093/cid/cir257 . ISSN   1058-4838 . PMC   3106269 . PMID   21460264 .
  71. ^ Moreno-Ramirez D, De La Cruz-Merino L, Ferrandiz L, Villegas-Portero R, Nieto-Garcia A (2010). «Изолированная перфузия конечностей для злокачественной меланомы: систематический обзор эффективности и безопасности» . Онколог . 15 (4): 416–27. doi : 10.1634/theoncologe.2009-0325 . PMC   3227960 . PMID   20348274 .
  72. ^ Verhoef C, De Wilt JH, Ten Hagen TL, Eggermont AM (октябрь 2008 г.). «Изолированная перфузия печени для лечения опухолей печени: закат или восход солнца?». Хирургические онкологические клиники Северной Америки . 17 (4): 877–94, xi. doi : 10.1016/j.soc.2008.04.007 . PMID   18722924 .
  73. ^ Hendriks JM, Van Schil PE (1998). «Изолированная перфузия легких для лечения легочных метастазов». Хирургическая онкология . 7 (1–2): 59–63. doi : 10.1016/s0960-7404 (98) 00028-0 . PMID   10421507 .
  74. ^ Chitwood K, Etzkorn J, Cohen G (сентябрь 2013 г.). «Актуальное и внутрилезионное лечение немеланомы рака кожи: эффективность и сравнение затрат». Дерматологическая хирургия . 39 (9): 1306–16. doi : 10.1111/dsu.12300 . PMID   23915332 . S2CID   597295 .
  75. ^ Estcourt, Lise J; Stanworth, Simon J; Хоупвелл, Салли; Дори, Кэролин; Тривелла, Мариальена; Масси, Эдвин (29 апреля 2016 г.). «Переливание гранулоцитов для лечения инфекций у людей с нейтропениями или дисфункцией нейтрофилов» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (4): CD005339. doi : 10.1002/14651858.cd005339.pub2 . ISSN   1469-493X . PMC   4930145 . PMID   27128488 .
  76. ^ Легер, Шантал С.; Невилл, Томас Дж. (11 мая 2004 г.). «Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток: праймер для врача первичной медицинской помощи» . Канадская медицинская ассоциация журнала . 170 (10): 1569–1577. doi : 10.1503/cmaj.1011625 . ISSN   0820-3946 . PMC   400723 . PMID   15136552 .
  77. ^ Huang ES (2000). Внутренняя медицина: Справочник для врачей, Руководство по выживанию жителей . Арлингтон, Вирджиния: Scrub Hill Press. п. 130. ISBN  978-0-9645467-5-2 .
  78. ^ Elad S, Zadik Y, Hewson I, Hovan A, Correa ME, Logan R, Elting LS, Spijkervet FK, Brennan Mt (август 2010 г.). «Систематический обзор вирусных инфекций, связанных с участием полости рта у больных раком: центр внимания на герпесвиридеа». Поддерживающая помощь в раке . 18 (8): 993–1006. doi : 10.1007/s00520-010-0900-3 . PMID   20544224 . S2CID   2969472 .
  79. ^ Jump up to: а беременный в Гафтер-Гвили А., Фрейзер А., Пол М., Видал Л., Лори Т.А., Ван де Ветринг М.Д., Кремер Л.К., Лейбовичи Л. (январь 2012 г.). «Антибиотическая профилактика для бактериальных инфекций у пациентов с афебрильными нейтропениками после химиотерапии» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD004386. doi : 10.1002/14651858.cd004386.pub3 . PMC   4170789 . PMID   22258955 .
  80. ^ "Coriolus versicolor" . Cancer.org. 10 июня 2008 года. Архивировано с оригинала 25 июня 2010 года . Получено 7 августа 2012 года .
  81. ^ Комиссар, Управление (12 февраля 2021 года). «FDA одобряет лекарство для снижения подавления костного мозга, вызванного химиотерапией» . FDA . Получено 9 марта 2021 года .
  82. ^ Давила М.Л. (январь 2006 г.). «Нейтропенный энтероколит». Текущее мнение в гастроэнтерологии . 22 (1): 44–7. doi : 10.1097/01.mog.0000198073.14169.3b . PMID   16319675 . S2CID   25479771 .
  83. ^ SiniCrope, Frank A. (2003). «Тайфлит» . Голланд-фрей-медицина. 6 -е издание .
  84. ^ Jump up to: а беременный Кейдан Р.Д., Фаннинг Дж., Гатенби Р.А., Вейс Дж.Л. (март 1989 г.). «Рецидивый тифлит. Заболевание, возникающее в результате агрессивной химиотерапии». Заболевания толстой кишки и прямой кишки . 32 (3): 206–9. doi : 10.1007/bf025554529 . PMID   2920627 . S2CID   46090832 .
  85. ^ Гибсон Р.Дж., Киф Д.М. (сентябрь 2006 г.). «Диарея, вызванная химиотерапией рака, и запор: механизмы стратегий повреждения и профилактики». Поддерживающая помощь в раке . 14 (9): 890–900. doi : 10.1007/s00520-006-0040-y . PMID   16604351 . S2CID   109778 .
  86. ^ Wei D, Heus P, Van de Wetering Ft, Van Tienhoven G, Verleye L, Scholten RJ (август 2018 г.). «Пробиотики для профилактики или лечения диареи, связанной с химиотерапией или лучевой терапией у людей с раком» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2018 (8): CD008831. doi : 10.1002/14651858.cd008831.pub3 . PMC   6513393 . PMID   30168576 .
  87. ^ Родригес, Фабио Г; Дасильва, Джованна; Уэкснер, Стивен Д. (7 января 2017 г.). «Нейтропенный энтероколит» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 23 (1): 42–47. doi : 10.3748/wjg.v23.i1.42 . ISSN   1007-9327 . PMC   5221285 . PMID   28104979 .
  88. ^ Groopman Je, Itri LM (октябрь 1999). «Химиотерапия, вызванная анемией у взрослых: заболеваемость и лечение» . Журнал Национального института рака . 91 (19): 1616–34. doi : 10.1093/jnci/91.19.1616 . PMID   10511589 .
  89. ^ Генри Д.Х. (июль 2006 г.). «Роль внутривенного железа в анемии, связанной с раком». Онкология . 20 (8 Suppl 6): 21–4. PMID   16925107 .
  90. ^ Rodgers GM, Becker PS, Bennett CL, Cella D, Chanan-Khan A, Chesney C, Cleeland C, Coccia PF, Djulbegovic B, Garst JL, Gilreath JA, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reinke D, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reinke D, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reinke D, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reine D, Kraut EH, Lin WC, Matulonis U, Millenson M, Reine D., Розенталь Дж., Саббатини П., Шварц Р.Н., Стейн Р.С., Вий Р. (Июль 2008 г.). «Анемия, вызванная раком и химиотерапией». Журнал Национальной комплексной сети рака . 6 (6): 536–64. doi : 10.6004/jnccn.2008.0042 . PMID   18597709 .
  91. ^ Вадхан-Радж С (январь 2009 г.). «Лечение химиотерапии, вызванной тромбоцитопении: современный состояние тромбопоэтических агентов». Семинары в гематологии . 46 (1 Suppl 2): ​​S26-32. doi : 10.1053/j.seminhematol.2008.12.007 . PMID   19245931 .
  92. ^ Sekhon SS, Roy V (май 2006 г.). «Тромбоцитопения у взрослых: практический подход к оценке и управлению». Южный медицинский журнал . 99 (5): 491–8, Quiz 499–500, 533. DOI : 10.1097/01.smj.0000209275.75045.d4 . PMID   16711312 . S2CID   16527763 .
  93. ^ Estcourt L, Stanworth S, Doree C, Hoppwell S, Murphy MF, Tinmouth A, Heddle N, et al. (Кокрейнская группа гематологических злокачественных новообразований) (май 2012 г.). «Профилактическая трансфузия тромбоцитов для профилактики кровотечения у пациентов с гематологическими расстройствами после химиотерапии и трансплантации стволовых клеток» . Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD004269. doi : 10.1002/14651858.cd004269.pub3 . PMID   22592695 .
  94. ^ Estcourt LJ, Stanworth SJ, Doree C, Hoppwell S, Trivella M, Murphy MF, et al. (Кокрановская гематологическая группа злокачественных новообразований) (ноябрь 2015 г.). «Сравнение различных порогов подсчета тромбоцитов для направления введения профилактического переливания тромбоцитов для предотвращения кровотечения у людей с гематологическими расстройствами после миелосупрессивной химиотерапии или трансплантации стволовых клеток» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (11): CD010983. doi : 10.1002/14651858.cd010983.pub2 . PMC   4717525 . PMID   26576687 .
  95. ^ Berger AM, Abernethy AP, Atkinson A, Barsevick AM, Breitbart WS, Cella D, Cimprich B, Cleeland C, Eisenberger MA, Escalante CP, Jacobsen PB, Kaldor P, Ligibel JA, Murphy BA, O'Connor T, Pirl WF, Родлер Э., Руго Х.С., Томас Дж., Вагнер Ли (август 2010 г.). «Руководство по клинической практике NCCN, связанная с раком, усталость» . Журнал Национальной комплексной сети рака . 8 (8): 904–31. doi : 10.6004/jnccn.2010.0067 . PMID   20870636 . S2CID   70400559 .
  96. ^ Франклин DJ, Packel L (март 2006 г.). «Усталость, связанная с раком». Архив физической медицины и реабилитации . 87 (3 Suppl 1): S91–3, тест S94–5. doi : 10.1016/j.apmr.2005.12.015 . PMID   16500197 .
  97. ^ Cramp F, Байрон-Даниэль J (ноябрь 2012 г.). Судороги F (ред.). «Упражнения для лечения усталости, связанной с раком, у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 11 (9): CD006145. doi : 10.1002/14651858.cd006145.pub3 . PMC   8480137 . PMID   23152233 .
  98. ^ Редакционная комиссия по поддержке PDQ и паллиативной помощи (2002), «Тошнота и рвота, связанные с лечением рака (PDQ®): Версия для медицинского профессионала» , Резюме информации о раке PDQ , Bethesda (MD): Национальный институт рака (США), PMID   26389491 , Извлечено 8 ноября 2022 года
  99. ^ Гилл П., Гроти А., Лопринзи С. (2006). «Тошнота и рвота у пациента с раком». Онкология : 1482–1496. doi : 10.1007/0-387-31056-8_83 . ISBN  978-0-387-24291-0 Полем Тошнота и рвота являются двумя наиболее опасными побочными эффектами для лечения рака для больных раком и их семей.
  100. ^ Сангер, Гарет Дж.; Эндрюс, Пол Л.Р. (4 сентября 2018 г.). «История открытия лекарств для лечения тошноты и рвоты и последствий для будущих исследований» . Границы в фармакологии . 9 : 913. DOI : 10.3389/fphar.2018.00913 . ISSN   1663-9812 . PMC   6131675 . PMID   30233361 .
  101. ^ «Химиотерапия, связанная с выпадением волос (алопеция) у детей - Энциклопедия здоровья - медицинский центр Университета Рочестера» . www.urmc.rochester.edu . Получено 8 ноября 2022 года .
  102. ^ Chadha V, Shenoi SD (2003). «Выпадение волос у пациентов с химиотерапевтическим раком». Индийский журнал дерматологии, венереологии и прокрологии . 69 (2): 131–2. PMID   17642856 .
  103. ^ Lemieux J (октябрь 2012 г.). «Сокращение алопеции, вызванную химиотерапией с охлаждением кожи головы». Клинические достижения в области гематологии и онкологии . 10 (10): 681–2. PMID   23187775 .
  104. ^ Shapiro J, Price VH (апрель 1998 г.). "Рота волос. Терапевтические агенты". Дерматологические клиники . 16 (2): 341–56. doi : 10.1016/s0733-8635 (05) 70017-6 . PMID   9589208 .
  105. ^ Аль-Моханна Х, Аль-Хенайзан С. (2010). «Постоянная алопеция после облучения черепа у ребенка». Журнал кожной медицины и хирургии . 14 (3): 141–3. doi : 10.2310/7750.2010.09014 . PMID   20487675 . S2CID   43583651 .
  106. ^ Can G, Demir M, Erol O, Aydiner A (июнь 2013 г.). «Сравнение мужчин и женщин в области алопеции, вызванной химиотерапией». Европейский журнал онкологического сестринского дела . 17 (3): 255–60. doi : 10.1016/j.ejon.2012.06.003 . PMID   22901547 .
  107. ^ Trüeb RM (март 2009 г.). «Алопеция, вызванная химиотерапией». Семинары в кожной медицине и хирургии . 28 (1): 11–4. doi : 10.1016/j.sder.2008.12.001 . PMID   19341937 .
  108. ^ Чон Си, чемпион RW, Geddes ER, Rashid RM (июль 2012 г.). «Алопеция, вызванная химиотерапией». Журнал Американской академии дерматологии . 67 (1): E37-47. doi : 10.1016/j.jaad.2011.02.026 . PMID   22178150 .
  109. ^ Вторичные неоплазии после химиотерапии, лучевой терапии и иммуносупрессии . Тол. 55. Базель: Каргер. 2000. ISBN  9783318006155 Полем OCLC   606559421 .
  110. ^ Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, Zacher M, Onciu M, Behm FG, Razzouk BI, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Sandlund JT, Rivera GK, Evans WE, Relling MV, Pui CH (март 2007 г.). «Совокупная частота вторичных новообразований в качестве первого события после детского острого лимфобластного лейкоза» . Джама . 297 (11): 1207–15. doi : 10.1001/Jama.297.11.1207 . PMID   17374815 .
  111. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Brydøy M, Fosså SD, Dahl O, Bjøro T (2007). «Проблемы с гонадной дисфункцией и фертильностью у выживших рака». Acta oncologica . 46 (4): 480–9. doi : 10.1080/02841860601166958 . PMID   17497315 . S2CID   20672988 .
  112. ^ Jump up to: а беременный Morgan S, Anderson RA, Gourley C, Wallace WH, Spears N (2012). "Как химиотерапевтические агенты повреждают яичники?" Полем Обновление воспроизведения человека . 18 (5): 525–35. doi : 10.1093/umupd/dms022 . HDL : 1842/9543 . PMID   22647504 .
  113. ^ Гурган Т., Салман С., Демирол А (октябрь 2008 г.). «Методы беременности и вспомогательного размножения у мужчин и женщин после лечения рака». Плацента . 29 Suppl B: 152–9. doi : 10.1016/j.placenta.2008.07.007 . PMID   18790328 .
  114. ^ Courbiere B, Decanter C, Gusterer-Deutch S, Rings N, Mirallié S, Pech JC, De Ziegler D, Carré-Pigeon F, May-Panlup P, Sifer C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson G, Poirot C, Amice V, Schweitzer T, Porcu-Buisson (Сентябрь 2013 г.). «Аварийный ЭКО для замораживания эмбрионов, чтобы сохранить женскую фертильность: французское многоцентровое когортное исследование» . Человеческое воспроизведение . 28 (9): 2381–8. Doi : 10.1093/Humrep/det268 . PMID   23832792 .
  115. ^ Ронесс Х., Калич-Философ Л., Мейроу Д. (2014). «Профилактика химиотерапии, вызванного повреждением яичников: возможная роль гормональных и незермональных ослабляющих агентов» . Обновление воспроизведения человека . 20 (5): 759–74. doi : 10.1093/umupd/dmu019 . PMID   24833728 .
  116. ^ Tichelli A, Rovó A (август 2013 г.). «Проблемы фертильности после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток». Экспертный обзор гематологии . 6 (4): 375–88. doi : 10.1586/17474086.2013.816507 . PMID   23991924 . S2CID   25139582 .
    В свою очередь цитируя: Сандерс Дж., Хоули Дж., Леви В., Гули Т., Бакнер К.Д., Дег Х.Дж., Дони К., Сторб Р., Салливан К., Уизерспун Р., Аппельбаум Фр (апрель 1996 г.). «Беременности после высокой дозы циклофосфамида с или без базульфана или без дозы облучения общего тела и трансплантации костного мозга» . Кровь . 87 (7): 3045–52. doi : 10.1182/blood.v87.7.3045.bloodjournal8773045 . PMID   8639928 .
  117. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Арнон Дж., Мейроу Д., Льюис-Ронесс Х., Орнова А. (2001). «Генетическое и тератогенное влияние лечения рака на гаметы и эмбрионы» . Обновление воспроизведения человека . 7 (4): 394–403. doi : 10.1093/umupd/7.4.394 . PMID   11476352 .
  118. ^ Доксорубицин гидрохлорид инъекция, раствор лекарственная метка/данные в Dailymed из национальной медицины США , Национальных институтов здравоохранения .
  119. ^ Jump up to: а беременный Del Pino BM (23 февраля 2010 г.). «Индуцированная химиотерапией периферическая невропатия» . Бюллетень NCI рака . 7 (4): 6.
  120. ^ Grisold W, Oberndorfer S, Windebank AJ (2012). «Химиотерапия и полинейропатии» (PDF) . Европейская ассоциация журнала Neurooncology . 12 (1). Архивировано (PDF) из оригинала 12 августа 2012 года.
  121. ^ Пекиерс AJ, Jongen JL, Vreugdenhil G (январь 2012 г.). «Химиотерапия, индуцированная нейротоксичностью: ценность нейропротекторных стратегий» . Нидерландский журнал медицины . 70 (1): 18–25. PMID   22271810 .
  122. ^ Jump up to: а беременный Windebank AJ, Grisold W (март 2008 г.). «Химиотерапия, индуцированная невропатиями». Журнал периферической нервной системы . 13 (1): 27–46. doi : 10.1111/j.1529-8027.2008.00156.x . PMID   18346229 . S2CID   20411101 .
  123. ^ Savage L (июль 2007 г.). «Химиотерапия, вызванная боли ученых» . Журнал Национального института рака . 99 (14): 1070–1. doi : 10.1093/jnci/djm072 . PMID   17623791 .
  124. ^ Tannock If, Ahles Ta, Ganz PA, Van Dam FS (июнь 2004 г.). «Когнитивные нарушения, связанные с химиотерапией рака: отчет о мастерской» . Журнал клинической онкологии . 22 (11): 2233–9. doi : 10.1200/jco.2004.08.094 . PMID   15169812 .
  125. ^ Adeyinka, Adebayo; Башир, Халид (2022), «Синдром лизиса опухоли» , Statpearls , Остров Сокровища (FL): Patpearls Publishing, PMID   30085527 , получен 8 ноября 2022 года.
  126. ^ Шейх Ай, Ши -Джа (июнь 2012 г.). «Химиотерапия, индуцированная кардиотоксичностью». Современные отчеты сердечной недостаточности . 9 (2): 117–27. doi : 10.1007/s11897-012-0083-y . PMID   22382639 . S2CID   35723897 .
  127. ^ Thisishetty Av, Agresti N, O'Brien CB (ноябрь 2013). «Химиотерапия, вызванная гепатотоксичностью». Клиники при заболеваниях печени . 17 (4): 671–86, ix - x. doi : 10.1016/j.cld.2013.07.010 . PMID   24099024 .
  128. ^ King PD, Perry MC (2001). «Гепатотоксичность химиотерапии» (PDF) . Онколог . 6 (2): 162–76. doi : 10.1634/theoncologe.6-2-162 . PMID   11306728 . S2CID   39518402 .
  129. ^ Молодой MJ, см. J (Frebrary 2006). «Почечная токсика или химиотерапия». Семинары в онкологии . 33 (1): 68–73. doi : 10,1053/J.Seminon Column.2005.11,011 . PMID   16473645 .
  130. ^ Humphreys BD, Soiffer RJ, Magee CC (январь 2005 г.). «Почечная недостаточность, связанная с раком и его лечением: обновление» . Журнал Американского общества нефрологии . 16 (1): 151–61. doi : 10.1681/asn.2004100843 . PMID   15574506 .
  131. ^ Brock PR, Knight KR, Freyer DR, Campbell KC, Steyger PS, Blakley BW, et al. (Июль 2012 г.). «Индуцированная платиной ототоксичность у детей: консенсус-обзор по механизмам, предрасположенности и защите, включая новое международное общество педиатрической онкологии Бостонской шкалы ототоксичности» . Журнал клинической онкологии . 30 (19): 2408–17. doi : 10.1200/jco.2011.39.1110 . PMC   3675696 . PMID   22547603 .
  132. ^ Rybak LP, Mukherjea D, Jajoo S, Ramkumar V (ноябрь 2009 г.). «Цисплатин ототоксичность и защита: клинические и экспериментальные исследования» . Tohoku Journal of Experimental Medicine . 219 (3): 177–86. doi : 10.1620/tjem.219.177 . PMC   2927105 . PMID   19851045 .
  133. ^ Ван как JW, ван ден Берг H, Ван Дален EC (январь 2020 г.). «Различные инфузии для предотвращения индуцированной платиновой потерей слуха у детей с раком» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD010885. doi : 10.1002/14651858.cd010885.pub5 . PMC   6984653 . PMID   31961948 .
  134. ^ Ван как JW, Ван Ден Берг H, Ван Дален EC (август 2016 г.). «Индуцированная платиной потеря слуха после лечения от рака в детстве» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (8): CD010181. doi : 10.1002/14651858.cd010181.pub2 . PMC   6466671 . PMID   27486906 .
  135. ^ Ван как JW, ван ден Берг H, Ван Дален EC (май 2019). «Медицинские вмешательства для профилактики потери слуха, вызванной платиной у детей с раком» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (5): CD009219. doi : 10.1002/14651858.cd009219.pub5 . PMC   6504134 . PMID   31063591 .
  136. ^ Шеннон, Вики Р. (9 июля 2019 г.). «Травма легких, связанные с раком». Онкологическая интенсивная помощь . С. 531–556. doi : 10.1007/978-3-319-74588-6_52 . ISBN  978-3-319-74587-9 Полем PMC   7123056 .
  137. ^ Квакман, Йоханнес Дж. М; Элшот, Янник С.; Пунт, Корнелис Дж.А.; Купман, Мириам (13 мая 2020 г.). «Управление цитотоксическим химиотерапии, индуцированным синдромом ручной работы» . Онкологические обзоры . 14 (1): 442. doi : 10.4081/oncol.2020.442 . ISSN   1970-5565 . PMC   7232019 . PMID   32431787 .
  138. ^ Ward EJ, Henry LM, Friend AJ, Wilkins S, Phillips RS (август 2015 г.). «Поддержка питания у детей и молодых людей с раком, подвергающимся химиотерапии» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (8): CD003298. doi : 10.1002/14651858.cd003298.pub3 . PMC   8752126 . PMID   26301790 .
  139. ^ Weeks JC, Catalano PJ, Cronin A, Finkelman MD, Mack JW, Keating NL, Schrag D (октябрь 2012 г.). «Ожидания пациентов на влияние химиотерапии на развитый рак» . Новая Англия Журнал медицины . 367 (17): 1616–25. doi : 10.1056/nejmoa1204410 . PMC   3613151 . PMID   23094723 .
  140. ^ Deeken JF, Löscher W (март 2007 г.). «Кровавый барьер и рак: транспортеры, лечение и троянские лошади» . Клиническое исследование рака . 13 (6): 1663–74. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-06-2854 . PMID   17363519 .
  141. ^ Agarwala SS, Kirkwood JM (2000). «Темозоломид, новый алкилирующий агент с активностью в центральной нервной системе, может улучшить лечение передовой метастатической меланомы» . Онколог . 5 (2): 144–51. doi : 10.1634/theoncologe.5-2-144 . PMID   10794805 . S2CID   25331035 .
  142. ^ Gerstner ER, Fine RL (июнь 2007 г.). «Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера для химиотерапии при метастатических опухолях головного мозга: установление парадигмы лечения». Журнал клинической онкологии . 25 (16): 2306–12. doi : 10.1200/jco.2006.10.0677 . PMID   17538177 .
  143. ^ Minchinton AI, Tannock IF (август 2006 г.). «Проникновение лекарств в солидных опухолях». Природные обзоры. Рак . 6 (8): 583–92. doi : 10.1038/nrc1893 . PMID   16862189 . S2CID   42818461 .
  144. ^ Goldman B (февраль 2003 г.). «Устойчивость к многоуровне: могут ли новые препараты помочь химиотерапии по сравнению с раком?» Полем Журнал Национального института рака . 95 (4): 255–7. doi : 10.1093/jnci/95.4.255 . PMID   12591977 .
  145. ^ Кроули Э., Макдевитт К.А., Каллаган Р. (2009). Устойчивость к многочисленной лекарствам при раке. Генерация ингибиторов P-гликопротеина: где сейчас? Полем Протоколы Springer. С. 405–432.
  146. ^ Лукмани Я.А. (2005). «Механизмы лекарственной устойчивости при химиотерапии рака» . Медицинские принципы и практика . 14 (Suppl 1): 35–48. doi : 10.1159/000086183 . PMID   16103712 .
  147. ^ Moschovi M, Critselis E, Cen O, Adamaki M, Lambrou GI, Chrousos GP, Vlahopoulos S (2015). «Препараты, действующие на гомеостаз: сложная адаптация раковых клеток». Экспертный обзор противоопухолевой терапии . 15 (12): 1405–17. doi : 10.1586/14737140.2015.1095095 . PMID   26523494 . S2CID   28992964 .
  148. ^ Heavey S, Godwin P, Baird AM, Barr MP, Umezawa K, Cuffe S, et al. (Октябрь 2014). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB в устойчивой к цисплатину NSCLC» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–77. doi : 10.4161/cbt.29841 . PMC   4130730 . PMID   25025901 .
  149. ^ Райан С.Л., Борода С., Барр М.П., ​​Умезава К., Хиви С., Годвин П. и др. (Сентябрь 2019). «Нацеливание NF-κB-опосредованных воспалительных путей в устойчивом к цисплатину NSCLC» (PDF) . Рак легких . 135 : 217–227. doi : 10.1016/j.lungcan.2019.07.006 . PMID   31446998 . S2CID   199025494 .
  150. ^ Godwin P, Baird AM, Heavey S, Barr MP, O'Byrne KJ, Gataly K (2013). «Нацеливание ядерного фактора-каппа B для преодоления устойчивости к химиотерапии» . Границы в онкологии . 3 : 120. DOI : 10.3389/fonc.2013.00120 . PMC   3655421 . PMID   23720710 .
  151. ^ Ваннеман, Мэтью; Дранофф, Гленн (22 марта 2012 г.). «Сочетание иммунотерапии и целевой терапии при лечении рака» . Природные обзоры. Рак . 12 (4): 237–251. doi : 10.1038/nrc3237 . ISSN   1474-175x . PMC   3967236 . PMID   22437869 .
  152. ^ Гербер де (февраль 2008 г.). «Целевая терапия: новое поколение лечения рака». Американский семейный врач . 77 (3): 311–9. PMID   18297955 .
  153. ^ Аллен ТМ (октябрь 2002 г.). «Терапия с нацеленным на лиганд в противоопухолевой терапии». Природные обзоры. Рак . 2 (10): 750–63. doi : 10.1038/nrc903 . PMID   12360278 . S2CID   21014917 .
  154. ^ Chen HX, Cleck JN (август 2009 г.). «Неблагоприятные эффекты противоопухолевых агентов, которые нацелены на путь VEGF» . Природные обзоры. Клиническая онкология . 6 (8): 465–77. doi : 10.1038/nrclinonc.2009.94 . PMID   19581909 . S2CID   30482752 .
  155. ^ Zhang J, Yang PL, Grey NS (январь 2009 г.). «Нацеливание рака с помощью ингибиторов малых молекул киназы». Природные обзоры. Рак . 9 (1): 28–39. doi : 10.1038/nrc2559 . PMID   19104514 . S2CID   17934366 .
  156. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака» . Клетка . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 81683-9 . PMID   10647931 . S2CID   1478778 .
  157. ^ Ходжсон С (январь 2008 г.). «Механизмы унаследованной восприимчивости к раку» . Журнал науки Университета Чжэцзян Б. 9 (1): 1–4. doi : 10.1631/jzus.b073001 . PMC   2170461 . PMID   18196605 .
  158. ^ Perera FP (ноябрь 1997 г.). «Окружающая среда и рак: кто восприимчив?». Наука . 278 (5340): 1068–73. Bibcode : 1997sci ... 278.1068p . doi : 10.1126/science.278.5340.1068 . PMID   9353182 .
  159. ^ Hoskins WJ, Perez CA, Young RC, Barakat RR, Markman M, Randall Me, Eds. (2005). Принципы и практика гинекологической онкологии (4 -е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-4689-2 .
  160. ^ Kehe K, Balszuweit F, Steinritz D, Thiermann H (сентябрь 2009 г.). «Молекулярная токсикология серной горчицы, индуцированной кожным воспалением и волдырями». Токсикология . 263 (1): 12–9. doi : 10.1016/j.tox.2009.01.019 . PMID   19651324 .
  161. ^ Макин Г., Хикман Дж.А. (июль 2000 г.). «Апоптоз и химиотерапия рака». Клеточные и тканевые исследования . 301 (1): 143–52. BIBCODE : 1994RSPTB.345..319H . doi : 10.1007/s004419900160 . PMID   10928287 . S2CID   22909070 .
  162. ^ Фишер, R; Pusztai, L; Свантон, C (19 февраля 2013 г.). «Гетерогенность рака: последствия для целевой терапии» . Британский журнал рака . 108 (3): 479–485. doi : 10.1038/bjc.2012.581 . ISSN   0007-0920 . PMC   3593543 . PMID   23299535 .
  163. ^ Zitvogel L, Apetoh L, GhiringHelli F, Kroemer G (январь 2008 г.). «Иммунологические аспекты химиотерапии рака» . Природные обзоры. Иммунология . 8 (1): 59–73. doi : 10.1038/nri2216 . PMID   18097448 . S2CID   205490545 .
  164. ^ Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G (февраль 2017 г.). «Иммуногенная гибель клеток при раке и инфекционных заболеваниях». Природные обзоры. Иммунология . 17 (2): 97–111. doi : 10.1038/nri.2016.107 . PMID   27748397 . S2CID   4045072 .
  165. ^ Pfirschke C, Engbloom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, Yamazaki T, Poirier-Colam V, Newton A, Reduane Y, Lin. Kenudson M, Huynh TG, Hynes Ro, Freeman GJ, Kromerer G, Zitvogel L, Weissleder R, Pittt MJ (февраль 2016 г.). «Иммуногенная химиотерапия сенсибилизирует опухоли к контрольной точке блокде -терапии» . Иммунитет . 44 (2): 343–54. doi : 10/1016/j.im.2015.11.024 . PMC   4758865 . PMID   26872698 .
  166. ^ Jump up to: а беременный Бен-Ари и др. (Апрель 2004 г.). «Двойная цель: некоторые методы лечения рака, используемая для лечения аутоиммунных заболеваний» . Журнал Национального института рака . 96 (8): 577–9. doi : 10.1093/jnci/96.8.577 . PMID   15100330 .
  167. ^ Jump up to: а беременный Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Seriolo B, Straub RH (август 2001 г.). «Противовоспалительные механизмы метотрексата при ревматоидном артрите» . Анналы ревматических заболеваний . 60 (8): 729–35. doi : 10.1136/ard.60.8.729 . PMC   1753808 . PMID   11454634 .
  168. ^ Montaudié H, Sbidian E, Paul C, Maza A, Gallini A, Aractingi S, Aubin F, Bachelez H, Cribier B, Joly P, Jullien D, Le Maître M, Misery L, Richard MA, Ortonne JP (май 2011). «Метотрексат при псориазе: систематический обзор методов лечения, заболеваемости, факторов риска и мониторинга токсичности печени». Журнал Европейской академии дерматологии и венереологии . 25 (Suppl 2): ​​12–8. doi : 10.1111/j.1468-3083.2011.03991.x . PMID   21388454 . S2CID   13015911 .
  169. ^ Jump up to: а беременный Chen J, Veras MM, Liu C, Lin J (февраль 2013 г.). Чен Дж. (Ред.). «Метотрексат для анкилозирующего спондилита». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2 (2): CD004524. doi : 10.1002/14651858.cd004524.pub4 . PMID   23450553 .
  170. ^ Jump up to: а беременный Grey O, McDonnell GV, Forbes RB (2004). Серый O (ред.). «Метотрексат для рассеянного склероза» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2010 (2): CD003208. doi : 10.1002/14651858.cd003208.pub2 . PMC   9006525 . PMID   15106195 .
  171. ^ Jump up to: а беременный Grey OM, McDonnell GV, Forbes RB (август 2006 г.). «Систематический обзор перорального метотрексата для рассеянного склероза». Рассеянный склероз . 12 (4): 507–10. doi : 10.1191/1352458506ms1299oa . PMID   16900766 . S2CID   46120577 .
  172. ^ Ntali S, Bertisias G, Boumpas DT (июнь 2011 г.). «Циклофосфамид и нефрит волчанки: когда, как долго?». Клинические обзоры в области аллергии и иммунологии . 40 (3): 181–91. doi : 10.1007/s12016-009-8196-0 . PMID   20107927 . S2CID   11902371 .
  173. ^ «Руководство NCCN: системный амилоидоз легкой цепи» (PDF) . Национальная комплексная сеть рака. Архивировано из оригинала (PDF) 25 июня 2021 года . Получено 25 февраля 2015 года .
  174. ^ Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, Giralt S, Lazarus H, Ho V, Apperley J, Slavin S, Pasquini M, Sandmaier BM, Barrett J, Blies D, Lowski R, Horowitz M (декабрь 2009 г.). «Определение интенсивности режимов кондиционирования: рабочие определения» . Биология крови и трансплантации костного мозга . 15 (12): 1628–33. doi : 10.1016/j.bbmt.2009.07.004 . PMC   2861656 . PMID   19896087 .
  175. ^ Sorsa M, Hämeilä M, Järviluoma E (сентябрь 2006 г.). «Обработка противоопухолевых лекарств: от идентификации опасности до управления рисками?». Анналы нью -йоркской академии наук . 1076 (1): 628–34. Bibcode : 2006nyasa1076..628s . doi : 10.1196/annals.1371.008 . PMID   17119240 . S2CID   7081365 .
  176. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Томас Х. Коннор, доктор философии (март 2014 г.). «Химиотерапия: биомаркеры воздействия, эффекта, репродуктивных опасностей и рака» . Онкологический фармацевт . Архивировано из оригинала 25 июня 2021 года . Получено 22 ноября 2018 года .
  177. ^ «Безопасность химиотерапии» . Cancer.org . Архивировано из оригинала 10 августа 2021 года . Получено 10 августа 2021 года .
  178. ^ Jump up to: а беременный «Личное защитное оборудование для работников здравоохранения, которые работают с опасными наркотиками» (документ). Ниош. Октябрь 2008 г. DOI : 10.26616/nioshpub2009106 .
  179. ^ Противоопухолевые препараты: профессиональное воздействие и риски для здоровья . 2006. ISBN  978-90-393-4331-9 .
  180. ^ Коннор, Томас Х.; Лоусон, Кристина С.; Полович, Марта; McDiarmid, Melissa A. (2014). «Риски для репродуктивного здоровья, связанные с профессиональным воздействием противоопухолевых препаратов в медицинских учреждениях: обзор доказательств» . Журнал профессиональной и экологической медицины . 56 (9): 901–910. doi : 10.1097/jom.0000000000000249 . ISSN   1076-2752 . PMC   4569003 . PMID   25153300 .
  181. ^ Jump up to: а беременный в «Предотвращение профессионального воздействия противоопухолевых и других опасных лекарств в медицинских учреждениях» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 сентября 2004 года.
  182. ^ «Гиды программы опасных наркотиков» . lni.wa.gov . Архивировано с оригинала 27 октября 2019 года . Получено 22 ноября 2018 года .
  183. ^ Килинк, Ф. Сельсен (2015). «Обзор изоляционных платьев в здравоохранении: свойства ткани и платья» . Журнал инженерных волокон и тканей . 10 (3): 180–190. doi : 10.1177/155892501501000313 . ISSN   1558-9250 . PMC   4791533 . PMID   26989351 .
  184. ^ Рейнхардт, Питер А. (29 ноября 2017 г.). Инфекционные и медицинские отходы . CRC Press. ISBN  9781315894430 . [ страница необходима ]
  185. ^ «Безопасное управление отходами от медицинской деятельности» (PDF) . ВОЗ .
  186. ^ Dejoy DM, Smith TD, Woldu H, Dyal MA, Steege AL, Boiano JM (июль 2017 г.). «Влияние практики организационной безопасности и воспринимаемого климата безопасности на использование СИЗ, инженерный контроль и неблагоприятные события, включающие жидкие противоопухолевые препараты среди медсестер». Журнал профессиональной и экологической гигиены . 14 (7): 485–493. doi : 10.1080/15459624.2017.1285496 . PMID   28326998 . S2CID   3879822 .
  187. ^ Ян Олвер (19 октября 2010 г.). Учебник MASCC о поддержке рака и выживании . Springer Science & Business Media. п. 351. ISBN  978-1-4419-1225-1 .
  188. ^ Голландия JF, Pollock RE (2010). Голланд-фрей-медицина рака 8 . PMPH-USA. п. 1758. ISBN  978-1-60795-014-1 .
  189. ^ Krumbhaar EB (1919). «Роль крови и костного мозга в определенных формах отравления газом» . Джама . 72 : 39–41. doi : 10.1001/jama.1919.26110010018009f .
  190. ^ Jump up to: а беременный в Fenn Je, Udelsman R (март 2011 г.). «Первое использование внутривенного лечения рака химиотерапии: исправление записи». Журнал Американского колледжа хирургов . 212 (3): 413–7. doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018 . PMID   21247779 .
  191. ^ Чабнер Б.А., Робертс Т.Г. (январь 2005 г.). «График: химиотерапия и война с раком». Природные обзоры. Рак . 5 (1): 65–72. doi : 10.1038/nrc1529 . PMID   15630416 . S2CID   205467419 .
  192. ^ Faguet GB (2005). Война с раком . Спрингер. п. 71 ISBN  978-1-4020-3618-7 .
  193. ^ Joensuu H (март 2008 г.). «Системная химиотерапия для рака: от оружия к лечению». Lancet. Онкология . 9 (3): 304. DOI : 10.1016/S1470-2045 (08) 70075-5 . PMID   18308256 .
  194. ^ Jump up to: а беременный Devita Vt, Chu E (ноябрь 2008 г.). «История химиотерапии рака» . РАНКА . 68 (21): 8643–53. doi : 10.1158/0008-5472.can-07-6611 . PMID   18974103 .
  195. ^ Николс Х.Дж., Уокер Дже (март 1923 г.). «Экспериментальные наблюдения за профилактикой и лечением сифилиса» . Журнал экспериментальной медицины . 37 (4): 525–42. doi : 10.1084/jem.37.4.525 . PMC   2128372 . PMID   19868743 .
  196. ^ Jump up to: а беременный Чидамбарам М., Манавалан Р., Катиресан К. (2011). «Нанотерапевтические средства для преодоления обычных ограничений химиотерапии рака» . Журнал фармации и фармацевтических наук . 14 (1): 67–77. doi : 10.18433/j30c7d . PMID   21501554 .
  197. ^ Jump up to: а беременный Тейхер Б.А., Чари Р.В. (октябрь 2011 г.). «Конъюгатная терапия антител: проблемы и потенциал» . Клиническое исследование рака . 17 (20): 6389–97. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-11-1417 . PMID   22003066 .
  198. ^ Мохтари, Реза во время; Homayoyouni, Tina S.; Белудж, Наржес; Morgatskaya, eveniya; Карар, сушил; Дас, Бикул; Принесите, Герман (30 марта 2017 г.). «Комбинированная терапия при комфортном раке » Oncotarget 8 (23): 38022–38043. Doi : 10.18632/oncotarget.16723 . ISSN   1949-2  5514969PMC PMID   28410237
  199. ^ Sievers El, Linenberger M (ноябрь 2001 г.). «Mylotarg: Химиотерапия, нацеленная на антитело, достигает совершеннолетия». Текущее мнение в онкологии . 13 (6): 522–7. doi : 10.1097/00001622-200111000-00016 . PMID   11673694 . S2CID   27827980 .
  200. ^ Taléns-Visconti R, Díez-Sales O, De Julián-Ortiz JV, Nácher A (апрель 2022 г.). «Нанолипосом в терапии рака: продаваемые продукты и текущие клинические испытания» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (8): 4249. doi : 10.3390/ijms23084249 . PMC   9030431 . PMID   35457065 .
  201. ^ Vines T, Faunce T (май 2009 г.). «Оценка безопасности и экономической эффективности ранних нанодры». Журнал права и медицины . 16 (5): 822–45. PMID   19554862 .
  202. ^ Ларкин, Джон О.; Коллинз, Кристофер Г.; Ааронс, Саймон; Тангни, Марк; Уилан, Мария; О'Рейли, Симус; Breathnach, Оскар; Соден, Деклан М.; О'Салливан, Джеральд С. (2007). «Электрохимиотерапия» . Анналы хирургии . 245 (3): 469–479. doi : 10.1097/01.sla.0000250419.36053.33 . ISSN   0003-4932 . PMC   1877027 . PMID   17435555 .
  203. ^ Ларкин Джо, Коллинз К.Г., Ааронс С., Тангни М., Уилан М., О'Рейли С., Беринах О., Соден Д.М., О'Салливан Г.С. (март 2007 г.). «Электрохимиотерапия: аспекты доклинического развития и раннего клинического опыта» . Анналы хирургии . 245 (3): 469–79. doi : 10.1097/01.sla.0000250419.36053.33 . PMC   1877027 . PMID   17435555 .
  204. ^ Testori A, Tosti G, Martinoli C, Spadola G, Cataldo F, Verrecchia F, Baldini F, Mosconi M, Sotelf J, Germans I, Passoni C, Pari C, Di Pietro A, Ferrucci PF (2010). «Электрохимиотерапия для кожных и субкунетановых поражений опухоли: новый терапевтический подход» . Дерматологическая терапия . 23 (6): 651–61. Doi : 10.1111/j.1529-8019.2010.01370.x . PMID   21054709 . S2CID   46534637 .
  205. ^ Marty M, Sersa G, Garbay JR, Gehl J, Collins CG, Snoj M, Billard V, Geertsen PF, Larkin JO, Miklavcic D, Pavlovic I, Paulin-Kosir SM, Cemazar M, Morsli N, Soden DM, Rudolf Z, Роберт С., О'Салливан Г.К., Мир Л.М. (2006). «Электрохимиотерапия - легкое, высокоэффективное и безопасное лечение кожных и подкожных метастазов». Eur J Cancer Suppl . 4 (11): 3–13. doi : 10.1016/j.ejcsup.2006.08.002 .
  206. ^ Мир Л.М., Гель Дж., Серса Г., Коллинз К.Г., Гарбай Дж.Р., Биллард В., Гертсен П.Ф., Рудольф З.К., О'Салливан Г.К., Марти М. (2006). «Стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии: инструкции по использованию блеомицина или цисплатина, вводимых системно или локально и электрическими импульсами, доставленными Cliniporator ™ с помощью инвазивных или неинвазивных электродов». Eur J Cancer Suppl . 4 (11): 14–25. doi : 10.1016/j.ejcsup.2006.08.003 .
  207. ^ Соден Д.М., Ларкин Джо, Коллинз К.Г., Тангни М., Ааронс С., Пигготт Дж., Моррисси А., Данн С., О'Салливан Г.С. (февраль 2006 г.). «Успешное применение целевой электрохимиотерапии с использованием новых гибких электродов и низкой дозы блеомицина к твердым опухолям». Раковые письма . 232 (2): 300–10. doi : 10.1016/j.canlet.2005.03.057 . PMID   15964138 .
  208. ^ Miklavcic D, Snoj M, Zupanic A, Kos B, Cemazar M, Kropivnik M, Bracko M, Pecnik T, Gadzijev E, Sersa G (февраль 2010 г.). «На пути к планированию лечения и лечению глубоко укоренившихся солидных опухолей путем электрохемотерапии» . Биомедицинская инженерия онлайн . 9 (1): 10. doi : 10.1186/1475-925x-9-10 . PMC   2843684 . PMID   20178589 .
  209. ^ Issels R (1999). «Гипертермия в сочетании с химиотерапией - биологическое обоснование, клиническое применение и результаты лечения» . Onkologie . 22 (5): 374–381. doi : 10.1159/000026986 . S2CID   37581171 .
  210. ^ McKnight JA (май 2003). «Принципы химиотерапии». Клинические методы в практике мелких животных . 18 (2): 67–72. doi : 10.1053/svms.2003.36617 . PMID   12831063 . S2CID   39060053 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 57f3e975fa9accdf3fb89c97ce004d24__1723816140
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/57/24/57f3e975fa9accdf3fb89c97ce004d24.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Chemotherapy - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)