мю-опиоидный рецептор
| ОПРМ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | OPRM1 , LMOR, M-OR-1, MOP, MOR, MOR1, OPRM, опиоидный рецептор мю 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 600018 ; МГИ : 97441 ; Гомологен : 37368 ; Генные карты : OPRM1 ; ОМА : OPRM1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мю -опиоидные рецепторы ( MOR ) представляют собой класс опиоидных рецепторов с высоким сродством к энкефалинам и бета-эндорфину , но низким сродством к динорфинам . Их также называют рецепторами μ( mu )-опиоидного пептида (MOP). Прототипическим агонистом мю-опиоидных рецепторов является морфин , основной психоактивный алкалоид опия , в честь которого был назван рецептор, причем мю — это первая буква Морфея , тезки соединения в оригинальном греческом языке. Это ингибирующий рецептор, связанный с G-белком , который активирует субъединицу G i альфа , ингибируя активность аденилатциклазы , снижая уровень цАМФ .
Структура
[ редактировать ]определена структура неактивного мю-опиоидного рецептора. С помощью антагонистов β-FNA [ 6 ] и алвимопан . [ 7 ] Также доступны многие структуры активного состояния, включая агонисты, включая DAMGO , [ 8 ] β-эндорфин , [ 9 ] фентанил и морфин . [ 10 ] Структура с агонистом BU72 имеет наибольшее разрешение, [ 11 ] но содержит необъяснимые особенности, которые могут быть экспериментальными артефактами . [ 12 ] [ 13 ] Этот большой объем данных позволил на основе структуры разработать новый класс опиоидов с функциональной селективностью . [ 14 ]
Варианты сращивания
[ редактировать ]Три варианта мю-опиоидного рецептора хорошо охарактеризованы, хотя полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией выявила до 10 полных вариантов сплайсинга у людей. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
| м 1 | известно больше, Об опиоидном рецепторе μ 1 чем о других вариантах. |
| м 2 | TRIMU 5 является селективным агонистом рецептора μ 2 . [ 18 ] |
| м 3 | Вариант μ 3 был впервые описан в 2003 году. [ 19 ] Он реагирует на опиатные алкалоиды , но не на опиоидные пептиды . [ 20 ] |
Расположение
[ редактировать ]Они могут существовать либо пресинаптически, либо постсинаптически в зависимости от типа клеток.
Мю-опиоидные рецепторы существуют в основном пресинаптически в периакведуктальной серой области и в поверхностных дорсальных рогах спинного мозга (в частности, в желатинозной субстанции Роландо ). Другие области, где они были расположены, включают внешний плексиформный слой обонятельной луковицы , прилежащее ядро , в нескольких слоях коры головного мозга и в некоторых ядрах , миндалевидного тела а также ядро одиночного тракта.
Некоторые MOR также обнаруживаются в кишечном тракте. Активация этих рецепторов подавляет перистальтическое действие, вызывающее запор - основной побочный эффект ?-агонистов. [ 21 ]
Активация
[ редактировать ]MOR может опосредовать острые изменения возбудимости нейронов посредством подавления пресинаптического высвобождения ГАМК . Активация MOR приводит к разным эффектам на дендритные шипики в зависимости от агониста и может быть примером функциональной селективности μ-рецептора. [ 22 ] Физиологическая и патологическая роль этих двух различных механизмов еще предстоит выяснить. Возможно, оба могут быть вовлечены в опиоидную зависимость и вызванные опиоидами нарушения когнитивных функций.
Активация мю-опиоидного рецептора агонистом, таким как морфин, вызывает анальгезию , седативный эффект , незначительное снижение артериального давления , зуд , тошноту , эйфорию , снижение дыхания , миоз (сужение зрачков) и снижение перистальтики кишечника, часто приводящее к запору . Некоторые из этих эффектов, такие как анальгезия, седативный эффект, эйфория, зуд и затрудненное дыхание, имеют тенденцию уменьшаться при продолжении применения по мере развития толерантности. Миоз и снижение перистальтики кишечника, как правило, сохраняются; к этим эффектам развивается небольшая толерантность.
Каноническая изоформа MOR1 отвечает за обезболивание, индуцированное морфином, тогда как альтернативно сплайсированная изоформа MOR1D (посредством гетеродимеризации с рецептором пептида, высвобождающего гастрин ) необходима для индуцированного морфином зуда. [ 23 ]
Деактивация
[ редактировать ]Как и в случае с другими рецепторами, связанными с G-белком , передача сигнала мю-опиоидным рецептором прекращается с помощью нескольких различных механизмов, которые активируются при хроническом применении, что приводит к быстрой тахифилаксии . [ 24 ] Наиболее важными регуляторными белками MOR являются β-аррестины, аррестин бета 1 и аррестин бета 2 . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] и белки RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 и RGSZ2 . [ 28 ] [ 29 ]
Длительное или высокие дозы опиоидов также могут привести к задействованию дополнительных механизмов толерантности. Это включает в себя подавление экспрессии гена MOR, поэтому количество рецепторов, представленных на поверхности клетки, фактически уменьшается, в отличие от более кратковременной десенсибилизации, вызываемой β-аррестинами или белками RGS. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Другой долгосрочной адаптацией к употреблению опиоидов может быть активация глутамата и других путей в головном мозге, которые могут оказывать эффект, противодействующий опиоидам, поэтому уменьшают эффекты опиоидных препаратов, изменяя нижестоящие пути, независимо от активации MOR. [ 33 ] [ 34 ]
Толерантность и передозировки
[ редактировать ]Фатальная передозировка опиоидов обычно возникает из-за брадипноэ , гипоксемии и снижения сердечного выброса ( гипотония возникает из-за расширения сосудов , а брадикардия дополнительно способствует снижению сердечного выброса). [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Эффект потенцирования возникает при сочетании опиоидов с этанолом , бензодиазепинами , барбитуратами или другими центральными депрессантами , что может привести к быстрой потере сознания и повышенному риску смертельной передозировки. [ 35 ] [ 36 ]
Быстро развивается значительная толерантность к угнетению дыхания, и толерантные люди могут выдерживать более высокие дозы. [ 38 ] Однако толерантность к угнетению дыхания быстро теряется во время отмены и может полностью исчезнуть в течение недели. Многие передозировки случаются у людей, которые возвращаются к предыдущей дозе после потери толерантности после прекращения приема опиоидов. Это подвергает наркоманов, получающих лечение от опиоидной зависимости, большому риску передозировки после освобождения, поскольку они могут быть особенно уязвимы к рецидиву.
Реже известно, что массивные передозировки вызывают циркуляторный коллапс из-за вазодилатации и брадикардии. [ 39 ]
Передозировку опиоидов можно быстро обратить вспять с помощью опиоидных антагонистов , налоксон . наиболее широко используемым примером является [ 35 ] Опиоидные антагонисты действуют путем конкурентного связывания с мю-опиоидными рецепторами и вытеснения опиоидных агонистов. Могут потребоваться дополнительные дозы налоксона и проводить поддерживающую терапию для предотвращения гипоксического повреждения головного мозга путем мониторинга жизненно важных функций.
Трамадол и тапентадол несут дополнительные риски, связанные с их двойным действием как СИОЗСН , и могут вызывать серотониновый синдром и судороги. Несмотря на эти риски, есть данные, позволяющие предположить, что эти препараты имеют меньший риск угнетения дыхания по сравнению с морфином. [ 40 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000112038 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000766 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Жоров Б.С., Анантанараянан В.С. (март 2000 г.). «Модели гомологии мю-опиоидного рецептора с органическими и неорганическими катионами консервативных аспартатов во втором и третьем трансмембранных доменах». Архив биохимии и биофизики . 375 (1): 31–49. дои : 10.1006/abbi.1999.1529 . ПМИД 10683246 .
- ^ Манглик А., Крузе А.С., Кобилка Т.С., Тиан Ф.С., Матисен Дж.М., Сунахара Р.К. и др. (март 2012 г.). «Кристаллическая структура μ-опиоидного рецептора, связанного с антагонистом морфинана» . Природа . 485 (7398): 321–326. Бибкод : 2012Natur.485..321M . дои : 10.1038/nature10954 . ПМЦ 3523197 . ПМИД 22437502 .
- ^ Робертсон М.Дж., Папасерги-Скотт М.М., Хе Ф., Севен А.Б., Мейеровиц Дж.Г., Панова О. и др. (декабрь 2022 г.). «Определение структуры GPCR в неактивном состоянии с универсальным нанотелом». Структурная и молекулярная биология природы . 29 (12): 1188–1195. дои : 10.1038/s41594-022-00859-8 . ПМИД 36396979 .
- ^ Кёль А., Ху Х., Маэда С., Чжан Ю., Цюй К., Пагги Дж.М. и др. (июнь 2018 г.). «Структура комплекса μ-опиоидный рецептор-G i -белок» . Природа . 558 (7711): 547–552. Бибкод : 2018Natur.558..547K . дои : 10.1038/s41586-018-0219-7 . ПМК 6317904 . ПМИД 29899455 .
- ^ Ван Ю, Чжуан Ю, ДиБерто Дж. Ф., Чжоу Х. Е., Шмитц Г. П., Юань К. и др. (январь 2023 г.). «Структуры всего семейства опиоидных рецепторов человека» . Клетка . 186 (2): 413–427.e17. дои : 10.1016/j.cell.2022.12.026 . ПМИД 36638794 . S2CID 255750597 .
- ^ Чжуан Ю, Ван Ю, Хэ Б, Хэ Х, Чжоу ХЕ, Го С и др. (ноябрь 2022 г.). «Молекулярное распознавание морфина и фентанила человеческим мю-опиоидным рецептором» . Клетка . 185 (23): 4361–4375.e19. дои : 10.1016/j.cell.2022.09.041 . ПМИД 36368306 . S2CID 253426623 .
- ^ Хуанг В., Манглик А., Венкатакришнан А.Дж., Лаереманс Т., Файнберг Э.Н., Санборн А.Л. и др. (август 2015 г.). «Структурные данные об активации мю-опиоидных рецепторов» . Природа . 524 (7565): 315–321. Бибкод : 2015Natur.524..315H . дои : 10.1038/nature14886 . ПМЦ 4639397 . ПМИД 26245379 .
- ^ Цзоу Р., Ван Х, Ли С., Чан Х.С., Фогель Х., Юань С. (2022). «Роль ионов металлов в передаче сигналов рецептора, связанного с G-белком, и открытии лекарств». WIREs Вычислительная молекулярная наука . 12 (2): e1565. дои : 10.1002/wcms.1565 . ISSN 1759-0876 . S2CID 237649760 .
- ^ Манро Т.А. (октябрь 2023 г.). «Повторный анализ кристаллической структуры мю-опиоидного рецептора выявил ковалентный аддукт с BU72» . БМК Биология . 21 (1): 213. doi : 10.1186/s12915-023-01689-w . ПМЦ 10566028 . ПМИД 37817141 .
- ^ Фаузи А., Ван Х., Заиди С.А., ДиБерто Дж.Ф., Че Т., Цюй Кью и др. (январь 2023 г.). «Структурный дизайн битопных лигандов μ-опиоидного рецептора» . Природа 613 (7945): 767–774. Бибкод : 2023Nature.613..767F . дои : 10.1038/s41586-022-05588-y . ПМЦ 10328120 . ПМИД 36450356 .
- ^ Дортч-Карнс Дж., Рассел К. (январь 2007 г.). «Стимулированное морфием высвобождение оксида азота в водянистой влаге кролика» . Экспериментальное исследование глаз . 84 (1): 185–190. дои : 10.1016/j.exer.2006.09.014 . ПМК 1766947 . ПМИД 17094965 .
- ^ Пан Л, Сюй Дж, Ю Р, Сюй ММ, Пан YX, Пастернак Г.В. (2005). «Идентификация и характеристика шести новых альтернативно сплайсированных вариантов гена мю-опиоидного рецептора человека, Oprm». Нейронаука . 133 (1): 209–220. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.12.033 . ПМИД 15893644 . S2CID 22410194 .
- ^ Сюй Дж., Лу З., Нараян А., Ле Рузик В.П., Сюй М., Хункеле А. и др. (апрель 2017 г.). «Альтернативно сплайсированные С-концы мю-опиоидного рецептора влияют на разнообразное действие морфина» . Журнал клинических исследований . 127 (4): 1561–1573. дои : 10.1172/JCI88760 . ПМК 5373896 . ПМИД 28319053 .
- ^ Айзенберг Р.М. (апрель 1994 г.). «TRIMU-5, агонист мю 2-опиоидных рецепторов, стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось». Фармакология, биохимия и поведение . 47 (4): 943–946. дои : 10.1016/0091-3057(94)90300-X . ПМИД 8029266 . S2CID 54354971 .
- ^ Кадет П., Мантионе К.Дж., Стефано ГБ (май 2003 г.). «Молекулярная идентификация и функциональная экспрессия mu 3, нового альтернативно сплайсированного варианта гена опиатного рецептора человека» . Журнал иммунологии . 170 (10): 5118–5123. дои : 10.4049/jimmunol.170.10.5118 . ПМИД 12734358 .
- ^ Стефано ГБ (июнь 2004 г.). «Эндогенный морфин: роль в оздоровительной медицине». Монитор медицинских наук . 10 (6): ED5. ПМИД 15173675 .
- ^ Чен В., Чунг Х.Х., Ченг Дж.Т. (март 2012 г.). «Запор, вызванный опиатами, связанный с активацией опиоидных μ2-рецепторов тонкой кишки» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 18 (12): 1391–1396. дои : 10.3748/wjg.v18.i12.1391 . ПМК 3319967 . ПМИД 22493554 .
- ^ Ляо Д., Линь Х., Лоу П.И., Ло Х.Х. (февраль 2005 г.). «Мю-опиоидные рецепторы модулируют стабильность дендритных шипиков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (5): 1725–1730. Бибкод : 2005PNAS..102.1725L . дои : 10.1073/pnas.0406797102 . JSTOR 3374498 . ПМК 545084 . ПМИД 15659552 .
- ^ Лю XY, Лю ZC, Сунь Ю.Г., Росс М., Ким С., Цай Ф.Ф. и др. (октябрь 2011 г.). «Однонаправленная перекрестная активация GRPR с помощью MOR1D разделяет зуд и аналгезию, вызванную опиоидами» . Клетка . 147 (2): 447–458. дои : 10.1016/j.cell.2011.08.043 . ПМК 3197217 . ПМИД 22000021 . *Поместить резюме в: Драйден, Дж. (13 октября 2011 г.). «Исследователи блокируют зудящий побочный эффект морфина» . Вашингтонский университет в Сент-Луисе .
- ^ Мартини Л., Уистлер Дж.Л. (октябрь 2007 г.). «Роль десенсибилизации мю-опиоидных рецепторов и эндоцитоза в толерантности и зависимости от морфина». Современное мнение в нейробиологии . 17 (5): 556–564. дои : 10.1016/j.conb.2007.10.004 . ПМИД 18068348 . S2CID 29491629 .
- ^ Цзо Z (сентябрь 2005 г.). «Роль интернализации опиоидных рецепторов и бета-аррестинов в развитии толерантности к опиоидам» . Анестезия и анальгезия . 101 (3): 728–734. doi : 10.1213/01.ANE.0000160588.32007.AD . ПМИД 16115983 .
- ^ Мари Н., Агила Б., Аллуш С. (ноябрь 2006 г.). «Отслеживание опиоидных рецепторов на пути десенсибилизации». Сотовая сигнализация . 18 (11): 1815–1833. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.03.015 . ПМИД 16750901 .
- ^ ДюПен А., Шен Д., Эрсек М. (сентябрь 2007 г.). «Механизмы опиоидной толерантности и гипералгезии». Уход за болью . 8 (3): 113–121. дои : 10.1016/j.pmn.2007.02.004 . ПМИД 17723928 .
- ^ Гарсон Х., Родригес-Муньос М., Санчес-Бласкес П. (май 2005 г.). «Морфин изменяет избирательную связь между мю-опиоидными рецепторами и специфическими белками RGS в околоводопроводном сером веществе мыши». Нейрофармакология . 48 (6): 853–868. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.01.004 . ПМИД 15829256 . S2CID 23797166 .
- ^ Хукс С.Б., Мартемьянов К., Захариу В. (январь 2008 г.). «Роль белков RGS в наркозависимости». Биохимическая фармакология . 75 (1): 76–84. дои : 10.1016/j.bcp.2007.07.045 . ПМИД 17880927 .
- ^ Сирохи С., Диге С.В., Уокер Э.А., Йоберн, Британская Колумбия (ноябрь 2008 г.). «Обезболивающая эффективность фентанила: связь с толерантностью и регуляцией мю-опиоидных рецепторов» . Фармакология, биохимия и поведение . 91 (1): 115–120. дои : 10.1016/j.pbb.2008.06.019 . ПМЦ 2597555 . ПМИД 18640146 .
- ^ Лопес-Хименес Х.Ф., Виларо М.Т., Миллиган Дж. (ноябрь 2008 г.). «Денсибилизации морфина, интернализации и подавлению мю-опиоидного рецептора способствует коактивация рецептора серотонина 5-гидрокситриптамина 2А». Молекулярная фармакология . 74 (5): 1278–1291. дои : 10.1124/моль.108.048272 . ПМИД 18703670 . S2CID 6310244 .
- ^ Краус Дж. (июнь 2009 г.). «Регуляция мю-опиоидных рецепторов цитокинами». Границы бионауки . 1 (1): 164–170. дои : 10.2741/e16 . ПМИД 19482692 .
- ^ Гарсиа-Фустер М.Дж., Рамос-Мигель А., Риверо Дж., Ла Харпе Р., Меана Х.Дж., Гарсиа-Севилья Х.А. (ноябрь 2008 г.). «Регуляция внешних и внутренних путей апоптоза в префронтальной коре у людей, злоупотребляющих опиатами в краткосрочном и долгом периоде». Нейронаука . 157 (1): 105–119. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.002 . ПМИД 18834930 . S2CID 9022097 .
- ^ Уэда Х, Уэда М (июнь 2009 г.). «Механизмы, лежащие в основе толерантности и зависимости от морфийных анальгетиков» . Границы бионауки . 14 (14): 5260–5272. дои : 10.2741/3596 . ПМИД 19482614 .
- ^ Jump up to: а б с Блок (2017). «Опиоидная токсичность» (PDF) . Клинический ключ . Эльзевир.
- ^ Jump up to: а б Хьюз К.Г., МакГрейн С., Пандхарипанде П.П. (2012). «Седация в условиях интенсивной терапии» . Клиническая фармакология . 4 (53): 53–63. дои : 10.2147/CPAA.S26582 . ПМЦ 3508653 . ПМИД 23204873 .
- ^ Шаназари А.А., Аслани З., Рамшини Э., Алаи Х. (2011). «Острое и хроническое действие морфина на сердечно-сосудистую систему и чувствительность барорефлексов при резком повышении артериального давления у крыс» . АРИЯ Атеросклероз . 7 (3): 111–117. дои : 10.1016/0277-9536(88)90399-1 . ПМК 3347855 . ПМИД 22577457 .
- ^ Алджера М.Х., Олофсен Э., Мосс Л., Доббинс Р.Л., Нистерс М., ван Велцен М. и др. (март 2021 г.). «Толерантность к вызванной опиоидами депрессии дыхания у хронических потребителей опиоидов в высоких дозах: модельное сравнение с людьми, ранее не принимавшими опиоиды» . Клиническая фармакология и терапия . 109 (3): 637–645. дои : 10.1002/cpt.2027 . ПМЦ 7983936 . ПМИД 32865832 .
- ^ Кранц М.Дж., Палмер Р.Б., Хейни М.К. (январь 2021 г.). «Сердечно-сосудистые осложнения употребления опиоидов: обзор современного состояния JACC» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 77 (2): 205–223. дои : 10.1016/j.jacc.2020.11.002 . ПМИД 33446314 . S2CID 231613932 .
- ^ Хоумс Р.Дж., Воетс М.А., Веркаайк А., Эрдманн В., Лахманн Б. (апрель 1992 г.). «Эффективность и безопасность трамадола по сравнению с морфином при умеренной и тяжелой послеоперационной боли с особым вниманием к угнетению дыхания». Анестезия и анальгезия . 74 (4): 510–514. дои : 10.1213/00000539-199204000-00007 . ПМИД 1554117 . S2CID 24530179 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Опиоидные рецепторы: μ» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- мю + опиоид + рецептор Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- человека Расположение генома OPRM1 и страница сведений о гене OPRM1 в браузере генома UCSC .