✖


Jump to content

Иматиниб

(Перенаправлено с Гливека )

Иматиниб
Шаровидная модель молекулы иматиниба
Клинические данные
Торговые названия Гливек, Гливек и другие
Другие имена СТИ-571
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а606018
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		Через рот
Класс препарата Ингибитор тирозинкиназы [2]
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 98%
Связывание с белками 95%
Метаболизм Печень (в основном CYP3A4 -опосредованная)
Период полувыведения 18 ч (иматиниб)
40 ч (активный метаболит)
Экскреция Кал (68%) и почки (13%)
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.122.739 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 29 Ч 31 Н 7 О
Молярная масса 493.615  g·mol −1
3D model ( JSmol )
  (проверять)

Иматиниб , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Gleevec и Glivec (оба продаются по всему миру компанией Novartis ), представляет собой пероральный препарат таргетной терапии, используемый для лечения рака . [2] Иматиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор, нацеленный на несколько тирозинкиназ, таких как CSF1R , ABL , c-KIT , FLT3 и PDGFR-β . [6] [7] В частности, он используется при хроническом миелогенном лейкозе (ХМЛ) и остром лимфоцитарном лейкозе (ОЛЛ), которые являются положительными по филадельфийской хромосоме (Ph + ), некоторые типы желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСО), гиперэозинофильный синдром (ГЭК), хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ), системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром . [2]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, мышечную боль, головную боль и сыпь. Серьезные побочные эффекты могут включать задержку жидкости , желудочно-кишечные кровотечения , угнетение функции костного мозга , проблемы с печенью и сердечную недостаточность . Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Иматиниб действует, останавливая тирозинкиназу Bcr-Abl . Это может замедлить рост или привести к запрограммированной гибели некоторых типов раковых клеток. [2]

Иматиниб был одобрен для медицинского применения в США в 2001 году. [2] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Общая версия стала доступна в Великобритании с 2017 года. [9]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Иматиниб используется для лечения хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ГИСО) и ряда других злокачественных новообразований . В 2006 году FDA расширило одобренное применение, включив в него выбухшую дерматофибросаркому (DFSP), миелодиспластические /миелопролиферативные заболевания (MDS/MPD) и агрессивный системный мастоцитоз (ASM). [10]

Иматиниб считается очень эффективным средством лечения ХМЛ и, как было показано, улучшает результаты лечения людей с этим типом лейкоза. Его также можно использовать для лечения некоторых типов ОЛЛ, но он не считается стандартом лечения ОЛЛ. Во многих случаях иматиниб может вызывать полный цитогенетический ответ (CCyR) и основной молекулярный ответ (MMR), и у многих пациентов может наблюдаться длительная ремиссия. Он также используется для поддержания ремиссии у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

Хотя иматиниб является очень эффективным средством лечения ХМЛ и некоторых типов ОЛЛ, он не является лекарством от лейкемии. Вместо этого это «хроническая терапия», которая помогает контролировать болезнь и предотвращать ее прогрессирование. Некоторым пациентам может потребоваться продолжать прием иматиниба в течение длительного периода времени для поддержания ремиссии, а некоторым пациентам со временем могут потребоваться дополнительные варианты лечения.

Хронический миелогенный лейкоз

[ редактировать ]

США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило иматиниб в качестве лечения первой линии ХМЛ с филадельфийской хромосомой как у взрослых, так и у детей. Препарат одобрен для различных случаев ХМЛ с филадельфийской хромосомой, в том числе после трансплантации стволовых клеток, при бластном кризисе и при впервые диагностированном заболевании. [11]

Частично благодаря разработке иматиниба и родственных препаратов пятилетняя выживаемость людей с хроническим миелолейкозом увеличилась с 31% в 1993 году до 59% в 2009 году. [12] до 70% в 2016 году. [13] К 2023 году пятилетняя выживаемость людей с хроническим миелолейкозом выросла до 90%. [14] Начиная с 2011 года стало ясно, что пациенты с ХМЛ, продолжающие реагировать на иматиниб, имеют такую ​​же или почти такую ​​же продолжительность жизни, что и население в целом. [15]

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта

[ редактировать ]

FDA впервые предоставило разрешение на лечение пациентов с поздней стадией GIST в 2002 году. 1 февраля 2012 года иматиниб был одобрен для использования после хирургического удаления KIT -положительных опухолей с целью предотвращения рецидивов. [16] Препарат также одобрен при неоперабельных KIT-положительных ГИСО. [11]

Выбухающая дерматофибросаркома (DFSP)

[ редактировать ]

В 2006 году FDA одобрило лечение пациентов с выбухающей дерматофибросаркомой (DFSP). [10] В частности, у взрослых пациентов с неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомой (DFSP). До одобрения DFSP считался невосприимчивым к химиотерапии .

Другой

[ редактировать ]

FDA одобрило иматиниб для применения у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL), миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями, связанными с перестройками генов рецепторов тромбоцитарного фактора роста , агрессивным системным мастоцитозом без D816Vc или неизвестным. Мутация KIT, гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз , у которых имеется слитая киназа FIP1L1-PDGFRα (делеция аллеля CHIC2) или слитая киназа FIP1L1-PDGFRα, отрицательная или неизвестная, неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома. [11] 25 января 2013 г. Гливек был одобрен для применения у детей с Ph+ ALL. [17]

для лечения прогрессирующих плексиформных нейрофибром, связанных с нейрофиброматозом I типа . Ранние исследования показали возможность использования свойств иматиниба, блокирующих тирозинкиназу c-KIT, [18] [19] [20] [21] По данным небольшого исследования, иматиниб является эффективным препаратом у некоторых пациентов с агрессивным фиброматозом . [22]

Противопоказания и предостережения

[ редактировать ]

Единственным известным противопоказанием к применению иматиниба является повышенная чувствительность к иматинибу. [23] Предостережения включают в себя: [24]

  • Печеночная недостаточность
  • Риск тяжелой сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями.
  • Беременность, риск эмбриофетальной токсичности
  • Риск задержки жидкости
  • Риск задержки роста у детей и подростков

Побочные эффекты

[ редактировать ]
киназа bcr-abl (зеленая), вызывающая ХМЛ , ингибируется иматинибом (красная; небольшая молекула).

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, головные боли, боли/судороги в ногах, задержку жидкости, нарушения зрения, зудящую сыпь, снижение устойчивости к инфекциям, образование синяков или кровотечений, потерю аппетита. [25] увеличение веса, снижение количества клеток крови ( нейтропения , тромбоцитопения , анемия ) и отеки . [26]

Кардиотоксичность

[ редактировать ]

Сообщалось, что у некоторых людей прием иматиниба был связан с дисфункцией левого желудочка , которая иногда прогрессировала до застойной сердечной недостаточности, несмотря на отсутствие предшествующих заболеваний сердца. В клинических исследованиях иматиниба не сообщалось о побочных эффектах со стороны сердца, но сообщалось о значительно высокой частоте периферических отеков, причем некоторые случаи классифицировались как тяжелые. [27]

Биопсии пациентов, а также мышей, получавших большие дозы иматиниба, демонстрировали клеточные признаки кардиотоксичности . Кардиотоксические эффекты, по-видимому, опосредованы ингибированием цитоплазматической тирозинкиназы ABL1 . [27]

Задержка роста в детстве

[ редактировать ]

Многочисленные исследования на людях и животных показывают, что применение иматиниба у детей препубертатного возраста может задерживать нормальный рост (точнее, удлинение костей), хотя у некоторых из них может наблюдаться, по крайней мере, частичное наверстывание роста в период полового созревания . [28]

Причина этого побочного эффекта неясна; может быть вовлечено вмешательство в путь, связанный с гормоном роста (ГР) (препубертатный рост зависит от гормона роста, тогда как пубертатный рост синергически стимулируется как гормоном роста, так и половыми гормонами). [28]

Изменения пигментации

[ редактировать ]

Применение иматиниба может вызвать осветление/депигментацию или потемнение/репигментацию волос (как в случае с некоторыми другими ингибиторами тирозинкиназы) и/или кожи, а также гиперпигментацию десен . Среднее начало изменения цвета волос составляет 4 недели после начала терапии (но может произойти и через год после начала), зависит от дозы и является обратимым после прекращения лечения или снижения дозы. [29]

Рецепторы C-kit — одна из биологических мишеней иматиниба — экспрессируются меланоцитами. [29]

Передозировка

[ редактировать ]

Медицинский опыт передозировки иматиниба ограничен. [30] Лечение поддерживающее. [30] Иматиниб в высокой степени связывается с белками плазмы: [30] Диализ вряд ли поможет удалить иматиниб.

Взаимодействия

[ редактировать ]

Его использование не рекомендуется людям, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин , хлорамфеникол , кетоконазол , ритонавир и нефазодон , поскольку его зависит от CYP3A4 . метаболизм [24] Аналогичным образом, он является ингибитором CYP3A4 , CYP2D6 и CYP2C9, и, следовательно, одновременное лечение субстратами любого из этих ферментов может увеличивать концентрации указанных препаратов в плазме. [24] Поскольку иматиниб метаболизируется преимущественно через фермент печени CYP3A4, вещества, влияющие на активность этого фермента, изменяют концентрацию препарата в плазме. Примером препарата, который увеличивает активность иматиниба и, следовательно, побочные эффекты за счет блокирования CYP3A4, является кетоконазол . То же самое можно сказать и о итраконазоле , кларитромицине , грейпфрутовом соке и других. И наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой, снижают активность препарата, создавая риск неэффективности терапии. Иматиниб также действует как ингибитор CYP3A4, 2C9 и 2D6, повышая концентрации в плазме ряда других препаратов, таких как симвастатин , циклоспорин , пимозид , варфарин , метопролол и, возможно, парацетамол . Препарат также снижает уровень левотироксина в плазме по неизвестному механизму. [26]

Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение живых вакцин противопоказано, поскольку микроорганизмы, содержащиеся в вакцине, могут размножаться и заразить пациента. Инактивированные и анатоксиновые вакцины не несут такого риска, но могут быть неэффективны при терапии иматинибом. [31]

Категорически не рекомендуется есть грейпфрут и пить грейпфрутовый сок, поскольку он увеличивает концентрацию иматиниба в крови. [32]

Фармакология

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Механизм действия иматиниба
Mechanism of action of imatinib
Иматиниб
Лекарственный механизм
Кристаллографическая структура тирозин-протеинкиназы ABL (радужного цвета, N-конец = синий, С-конец = красный) в комплексе с иматинибом (сферы, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий). [33]
Терапевтическое использование хронический миелогенный лейкоз
Биологическая цель ABL , c-kit , PDGF-R
Механизм действия Ингибитор тирозинкиназы
Внешние ссылки
код АТС Л01 ХЕ01
PDB Идентификатор лиганда НТИ: ПДБе , RCSB PDB
РАСПОЛОЖЕНИЕ УЧАСТОК 1иеп

Иматиниб представляет собой производное 2- , которое фениламинопиримидина действует как специфический ингибитор ряда ферментов тирозинкиназ. Он занимает активный сайт ТК , что приводит к снижению активности.

имеется большое количество ферментов ТЗ В организме , в том числе рецептор инсулина . Иматиниб специфичен для домена ТК в abl (протоонкогене Абельсона), c-kit и PDGF-R ( рецепторе тромбоцитарного фактора роста ).

При хроническом миелогенном лейкозе Филадельфийская хромосома приводит к слиянию белка abl с bcr ( область кластера точек разрыва ), называемому bcr-abl . Поскольку теперь это конститутивно активная тирозинкиназа , иматиниб используется для снижения bcr-abl активности .

тирозинкиназы активный центр имеет сайт связывания АТФ Каждый . Ферментативная активность, катализируемая тирозинкиназой, представляет собой перенос концевого фосфата от АТФ к тирозина остаткам на его субстратах - процесс, известный как фосфорилирование тирозина белка . Иматиниб действует путем связывания вблизи сайта связывания АТФ bcr-abl , фиксируя его в закрытой или самоингибируемой конформации и, следовательно, полуконкурентно ингибируя ферментативную активность белка . [34] Этот факт объясняет, почему многие мутации BCR-ABL могут вызывать устойчивость к иматинибу, смещая его равновесие в сторону открытой или активной конформации. [35]

Иматиниб достаточно селективен в отношении bcr-abl , хотя он также ингибирует и другие мишени, упомянутые выше (c-kit и PDGF-R), а также тирозинкиназы ABL2 (ARG) и DDR1 и NQO2 – оксидоредуктазу. [36] Иматиниб также ингибирует белок abl нераковых клеток, но эти клетки обычно имеют дополнительные резервные тирозинкиназы, что позволяет им продолжать функционировать, даже если abl тирозинкиназа ингибируется. Однако некоторые опухолевые клетки зависят от bcr-abl . [37] Ингибирование тирозинкиназы bcr-abl также стимулирует ее проникновение в ядро, где она не может выполнять ни одну из своих нормальных антиапоптопических функций , что приводит к гибели опухолевых клеток. [38]

Затронуты другие пути

[ редактировать ]

Путь Bcr-Abl имеет множество нижестоящих путей, включая [39]

  • путь Ras/MapK , который приводит к усилению пролиферации за счет увеличения независимого от фактора роста роста клеток.
  • Это также влияет на путь Src/Pax/Fak/Rac . Это влияет на цитоскелет, что приводит к увеличению подвижности клеток и снижению адгезии.
  • Путь PI/PI3K/AKT/BCL-2 также затрагивается. BCL-2 отвечает за поддержание стабильности митохондрий; это подавляет гибель клеток путем апоптоза и увеличивает выживаемость.
  • Последний путь, на который влияет Bcr-Abl, — это путь JAK/STAT , который отвечает за пролиферацию. [39]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Иматиниб быстро всасывается при пероральном приеме и обладает высокой биодоступностью : 98% пероральной дозы попадает в кровоток. Метаболизм иматиниба происходит в печени и опосредуется несколькими изоферментами системы цитохрома Р450 , включая CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C9 и CYP2C19 . Основной метаболит , N -деметилированное производное пиперазина , также активен. Основной путь выведения — с желчью и калом; лишь небольшая часть препарата выводится с мочой. Большая часть иматиниба выводится в виде метаболитов; только 25% удаляется без изменений. Период полувыведения иматиниба и его основного метаболита составляет 18 часов и 40 часов соответственно. Он блокирует активность цитоплазматической тирозинкиназы Абельсона (ABL), c-Kit и рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR). В качестве ингибитора PDGFR мезилат иматиниба, по-видимому, полезен при лечении различных дерматологических заболеваний. Сообщается, что иматиниб является эффективным средством лечения FIP1L1-PDGFRalpha+. тучные клетки , гиперэозинофильный синдром и выбухающая дерматофибросаркома . [40]

Химия

[ редактировать ]

Синтез

[ редактировать ]

История

[ редактировать ]

Иматиниб был изобретен в конце 1990-х годов учеными из Ciba-Geigy (которая в 1996 году объединилась с Sandoz и стала Novartis ) в команде под руководством британского биохимика Николаса Лайдона , в которую входили Элизабет Бухдунгер и Юрг Циммерманн. [41] и его использование для лечения ХМЛ было предложено онкологом Брайаном Друкером из Орегонского университета здоровья и науки (OHSU). [42] Другой важный вклад в разработку иматиниба внесли биолог Энтони Р. Хантер из Института биологических исследований Солка в Ла-Хойя, Калифорния, Карло Гамбакорти-Пассерини , врач, ученый и гематолог из Миланского университета Бикокка , Италия, Джон Голдман из Больница Хаммерсмит в Лондоне, а затем Чарльз Сойерс из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг в Нью-Йорке. [42] [43]

Иматиниб был разработан путем рационального проектирования лекарств . После того, как были обнаружены мутация филадельфийской хромосомы и гиперактивный белок bcr-abl , исследователи проверили химические библиотеки, чтобы найти препарат, который мог бы ингибировать этот белок. С помощью высокопроизводительного скрининга они идентифицировали 2-фениламинопиримидин. Затем это ведущее соединение было протестировано и модифицировано путем введения метильных и бензамидных групп, чтобы придать ему улучшенные связывающие свойства, в результате чего был получен иматиниб. [44]

Когда Novartis протестировала иматиниб на крысах, мышах, кроликах, собаках и обезьянах в 1996 году, было обнаружено, что он оказывает несколько токсических эффектов; в частности, результаты, указывающие на повреждение печени у собак, почти полностью остановили разработку лекарств. Однако благоприятные результаты исследований на обезьянах и человеческих клетках in vitro позволили продолжить испытания на людях. [45] [46] [47]

Первое клиническое испытание Гливека состоялось в 1998 году, после того как Novartis неохотно синтезировала и выпустила несколько граммов препарата для Друкера, чего было достаточно для того, чтобы провести испытание на сотне или около того пациентов. [48] Мел Манн, принявший участие в клинических испытаниях в августе 1998 года, является самым долгоживущим человеком, которого лечили этим препаратом. [49] [50] [51] [52] [53] Препарат получил одобрение FDA в мае 2001 года, всего через два с половиной года после подачи заявки на новое лекарство. [41] [54] В том же месяце он появился на обложке журнала TIME как «пуля», которую можно использовать против рака. Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования в 2009 году за «превращение смертельного рака в управляемое хроническое заболевание». [42]

Во время проверки FDA торговое название препарата для рынка США было изменено с «Glivec» на «Gleevec» по запросу FDA, чтобы избежать путаницы с Glyset , препаратом для лечения диабета. [55] [56] [57]

В апреле 1992 года была подана заявка на патент Швейцарии на иматиниб и различные соли, которая затем была подана в ЕС, США и других странах в марте и апреле 1993 года. [58] [59] а в 1996 году патентные ведомства США и Европы выдали патенты, в которых изобретателем был указан Юрг Циммерманн. [58] [60]

В июле 1997 года Novartis подала новую заявку на патент в Швейцарии на бета-кристаллическую форму мезилата иматиниба (мезилатную соль иматиниба). «Бета-кристаллическая форма» молекулы представляет собой специфическую полиморфную модификацию мезилата иматиниба; особый способ, которым отдельные молекулы собираются вместе, образуя твердое вещество. Это фактическая форма препарата, продаваемого как Гливек/Гливек; соль (мезилат иматиниба) в отличие от свободного основания и бета-кристаллическая форма в отличие от альфа или другой формы. [61] : 3 и 4 В 1998 году Novartis подала международные патентные заявки, претендуя на приоритет по сравнению с подачей в 1997 году. [62] [63] Патент США был выдан в 2005 году. [64]

Общество и культура

[ редактировать ]

Экономика

[ редактировать ]
Коробка с таблетками Гливек по 400 миллиграммов ( Новартис ), продаваемыми в Германии.

В 2013 году более 100 специалистов по онкологическим заболеваниям опубликовали в журнале Blood письмо , в котором говорилось, что цены на многие новые лекарства от рака, включая иматиниб, настолько высоки, что люди в Соединенных Штатах не могут их себе позволить, и что уровень цен и прибылей, была настолько высокой, что считалась аморальной. Под письмом подписались Брайан Друкер, Карло Гамбакорти-Пассерини и Джон Голдман, разработчики иматиниба. [65] [66] Они написали, что в 2001 году иматиниб стоил 30 000 долларов (что эквивалентно 51 622 долларам в 2023 году) в год, исходя из цены интерферона , тогдашнего стандартного лечения, и что по этой цене Novartis окупила бы свои первоначальные затраты на разработку в два раза. годы. Они писали, что после неожиданного успеха в блокбастере Novartis увеличила цену до $92 000 (что эквивалентно $122 098 в 2023 году) в год в 2012 году при годовой выручке в $4,7 млрд . Другие врачи жаловались на стоимость. [67] [68] [69]

Друкер, руководивший клиническими исследованиями, так и не получил никаких гонораров или прибыли от успеха препарата. [70]

к 2016 году средняя оптовая цена выросла до 120 000 долларов США Согласно анализу, подготовленному для The Washington Post Стейси Дусетзиной из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл , (что эквивалентно 152 346 долларам США в 2023 году). Когда на рынке появились конкурентоспособные лекарства, их продавали по более высокой цене, чтобы отразить меньшую численность населения. [ нужны разъяснения ] и Novartis подняла цену на Гливек, чтобы она соответствовала им. [71]

Экономический анализ 2012 года, профинансированный Bristol-Myers Squibb, показал, что открытие и разработка иматиниба и связанных с ним лекарств принесли общественную ценность в размере 143 миллиардов долларов, а потребители обошлись им примерно в 14 миллиардов долларов. Цифра в 143 миллиарда долларов была основана на предполагаемом преимуществе выживаемости в течение 7,5–17,5 лет, обеспечиваемом лечением иматинибом, и включала стоимость (с дисконтированием по ставке 3% в год) продолжающихся преимуществ для общества после истечения срока действия патента на иматиниб. [72]

Цены на таблетку Гливека по 100 мг на международном уровне варьируются от 20 до 30 долларов США. [73] хотя дженерик иматиниба дешевле, всего 2 доллара за таблетку. [74]

Споры

[ редактировать ]

Патентные споры в Индии

[ редактировать ]
Основная статья: Новартис против Союза Индии и других

Компания Novartis вела семилетнюю противоречивую борьбу за патент на Гливек в Индии и довела дело до Верховного суда Индии . Заявка на патент, лежащая в основе дела, была подана компанией Novartis в Индии в 1998 году, после того как Индия согласилась вступить во Всемирную торговую организацию и соблюдать мировые стандарты интеллектуальной собственности в соответствии с соглашением ТРИПС . В рамках этого соглашения Индия внесла изменения в свое патентное законодательство, самое большое из которых заключалось в том, что до этих изменений патенты на продукты не разрешались, а после - были, хотя и с ограничениями. Эти изменения вступили в силу в 2005 году, поэтому патентная заявка Novartis до тех пор находилась в «почтовом ящике» вместе с другими в соответствии с процедурами, установленными Индией для управления переходом. Индия также приняла некоторые поправки к своему патентному закону в 2005 году, незадолго до вступления закона в силу. [75] [76]

Заявка на патент [63] [77] утверждала окончательную форму Гливека (бета-кристаллическая форма мезилата иматиниба ) . [78] : 3  В 1993 году, когда Индия не разрешала патентовать продукцию, Novartis запатентовала иматиниб с неясно указанными солями во многих странах, но не смогла запатентовать его в Индии. [58] [60] Ключевые различия между двумя патентными заявками заключались в том, что в заявке на патент 1998 года указывался противоион ( Гливек представляет собой специфическую соль – мезилат иматиниба), в то время как в заявке на патент 1993 года не заявлялись какие-либо конкретные соли и не упоминался мезилат, а в заявке на патент 1998 года уточнялся твердая форма Гливека – способ, которым отдельные молекулы упаковываются вместе в твердое вещество при производстве самого лекарства (это отдельно от процессов, с помощью которых само лекарство превращается в таблетки или капсулы), – тогда как в заявке на патент 1993 года этого не было. Твердая форма мезилата иматиниба в Гливеке является бета-кристаллической. [79]

В соответствии с соглашением ТРИПС компания Novartis подала заявку на получение исключительных маркетинговых прав (EMR) на Гливек в Индийское патентное ведомство, и EMR было предоставлено в ноябре 2003 года. [80] Novartis использовала EMR для получения заказов от некоторых производителей дженериков, которые уже выпустили на рынок Гливек в Индии. [81] [82]

Когда в 2005 году началась экспертиза патентной заявки Novartis, она сразу же подверглась нападкам со стороны компаний- дженериков , которые уже продавали Гливек в Индии, а также со стороны правозащитных групп. Заявка была отклонена патентным ведомством и апелляционной комиссией. Ключевым основанием для отклонения стала часть индийского патентного закона, в которую были внесены поправки в 2005 году, описывающие патентоспособность новых применений известных лекарств и модификаций известных лекарств. В этом разделе 3d указано, что такие изобретения патентоспособны только в том случае, если «они существенно различаются по свойствам с точки зрения эффективности». [81] [83] В какой-то момент Novartis обратилась в суд, чтобы попытаться признать недействительной статью 3d; он утверждал, что это положение является неконституционно расплывчатым и нарушает ТРИПС. Novartis проиграла это дело и не подала апелляцию. [84] Novartis обжаловала отказ патентного ведомства в Верховном суде Индии, который и рассмотрел дело.

Дело Верховного суда зависело от толкования раздела 3d. В 2013 году Верховный суд вынес решение, постановив, что вещество, которое Novartis пыталась запатентовать, действительно было модификацией известного препарата (сырая форма иматиниба, которая была публично раскрыта в патентной заявке 1993 года и в научных статьях), которую Novartis не представило доказательств разницы в терапевтической эффективности между конечной формой Гливека и необработанной формой иматиниба, и поэтому заявка на патент была должным образом отклонена патентным ведомством и судами низшей инстанции. [85]

Исследовать

[ редактировать ]

Одно исследование продемонстрировало, что мезилат иматиниба эффективен у пациентов с системным мастоцитозом , в том числе у пациентов с мутацией D816V в c-KIT. [86] Однако, поскольку иматиниб связывается с тирозинкиназами, когда они находятся в неактивной конфигурации, а мутант D816V c-KIT конститутивно активен, иматиниб не ингибирует киназную активность мутанта D816V c-KIT. Однако опыт показал, что иматиниб гораздо менее эффективен у пациентов с этой мутацией, и пациенты с этой мутацией составляют почти 90% случаев мастоцитоза.

Первоначально считалось, что иматиниб может играть потенциальную роль в лечении легочной гипертензии . Было показано, что он снижает как гипертрофию гладких мышц, так и гиперплазию легочной сосудистой сети при различных болезненных процессах, включая портопульмональную гипертензию . [87] Однако долгосрочное исследование иматиниба у людей с легочной артериальной гипертензией оказалось безуспешным, и частыми были серьезные и неожиданные побочные эффекты. Среди них было 6 субдуральных гематом и 17 смертей во время или в течение 30 дней после окончания исследования. [88]

При системном склерозе препарат был протестирован на предмет потенциального использования для замедления легочного фиброза . В лабораторных условиях иматиниб используется в качестве экспериментального агента для подавления фактора роста тромбоцитов (PDGF) путем ингибирования его рецептора (PDGF-Rβ). Одним из его эффектов является замедление развития атеросклероза у мышей без [89] или с диабетом . [90]

Исследования на мышах на животных показали, что иматиниб и родственные ему препараты могут быть полезны при лечении оспы в случае ее вспышки. [91]

Исследования in vitro показали, что модифицированная версия иматиниба может связываться с белком, активирующим гамма-секретазу ( GSAP ). GSAP избирательно увеличивает выработку и накопление нейротоксичных бета-амилоидных бляшек, что позволяет предположить, что молекулы, нацеленные на GSAP и способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, являются потенциальными терапевтическими агентами для лечения болезни Альцгеймера . [92] Другое исследование предполагает, что иматинибу, возможно, не обязательно преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера, поскольку исследования показывают, что производство бета-амилоида может начаться в печени. Испытания на мышах показали, что иматиниб эффективен в снижении уровня бета-амилоида в мозге. [93] Неизвестно, является ли снижение уровня бета-амилоида возможным способом лечения болезни Альцгеймера, поскольку было показано, что вакцина против бета-амилоида очищает мозг от бляшек, не оказывая никакого влияния на симптомы болезни Альцгеймера. [94]

В исследовании 2012 года на крысах препарат иматиниба с циклодекстрином (каптизол) в качестве носителя для преодоления гематоэнцефалического барьера показал изменение толерантности к опиоидам. [95]

Иматиниб — экспериментальный препарат для лечения десмоидной опухоли или агрессивного фиброматоза . [96]

Этимология

[ редактировать ]

Основа слова -тиниб указывает на действие препарата как ингибитора тирозинкиназы (TYK). [97]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Использование иматиниба (гливека) во время беременности» . Наркотики.com. 27 августа 2018 г. Архивировано из оригинала 17 февраля 2020 г. . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и «Иматиниб Мезилат» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 16 января 2017 года . Проверено 8 января 2017 г.
  3. ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года. Архивировано из оригинала 6 июля 2023 года . Проверено 30 марта 2024 г.
  4. ^ «Таблетка гливек-иматиниба мезилата» . ДейлиМед . 1 марта 2024 г. Проверено 2 июля 2024 г.
  5. ^ «Гливец ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 7 ноября 2001 г. Проверено 2 июля 2024 г.
  6. ^ Грин К.Н., Крэпсер Дж.Д., Хохсфилд, Лос-Анджелес (сентябрь 2020 г.). «Убить микроглию: аргументы в пользу ингибиторов CSF1R» . Тенденции в иммунологии . 41 (9): 771–784. дои : 10.1016/j.it.2020.07.001 . ПМЦ   7484341 . ПМИД   32792173 .
  7. ^ Мун Ш., Пак П.С., Пак-Мин К.Х. (август 2020 г.). «Рецептор M-CSF в остеокластах и ​​за его пределами» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (8): 1239–1254. дои : 10.1038/s12276-020-0484-z . ПМК   8080670 . ПМИД   32801364 .
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ «Оксфордский аптечный магазин дженерика иматиниба» . oxfordpharmacystore.co.uk . Архивировано из оригинала 2 апреля 2017 года . Проверено 1 апреля 2017 г.
  10. ^ Перейти обратно: а б «Гливек получает одновременное одобрение FDA для лечения пяти редких, опасных для жизни заболеваний» . Раковая сеть . Oncology NEWS International Том 15 № 11. 15 (11). 1 ноября 2006 г. Архивировано из оригинала 10 июня 2020 г. . Проверено 10 июня 2020 г.
  11. ^ Перейти обратно: а б с «Основные сведения FDA и информация о назначении гливека (мезилат иматиниба)» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 сентября 2014 г.
  12. ^ «Лейкемия – Хронический миелоид – ХМЛ: Статистика | Cancer.Net» . 26 июня 2012 г. Архивировано из оригинала 12 ноября 2014 г.
  13. ^ «Факты о статистике рака: лейкемия – хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)» . Cancer.gov.ru . Архивировано из оригинала 1 февраля 2020 года . Проверено 17 апреля 2020 г.
  14. ^ «Статистика выживаемости при хроническом миелолейкозе» . Сентябрь 2022 г. Архивировано из оригинала 13 декабря 2023 г. Проверено 13 декабря 2023 г.
  15. ^ Гамбакорти-Пассерини С., Антолини Л., Махон FX и др. (март 2011 г.). «Многоцентровая независимая оценка результатов лечения пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших иматиниб» . Дж. Натл. Онкологический институт . 103 (7): 553–561. дои : 10.1093/jnci/djr060 . ПМИД   21422402 .
  16. ^ «Длительное использование иматиниба у пациентов с GIST приводит к новому одобрению FDA» . Февраль 2012 г. Архивировано из оригинала 4 февраля 2012 г.
  17. ^ «FDA одобрило Гливек для лечения детей с острым лимфобластным лейкозом» . Пресс-релиз FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 25 января 2013 года. Архивировано из оригинала 10 марта 2013 года . Проверено 3 апреля 2013 г.
  18. ^ Ян Ф.К., Ингрэм Д.А., Чен С., Чжу Ю, Юань Дж., Ли Икс и др. (октябрь 2008 г.). «Nf1-зависимым опухолям требуется микроокружение, содержащее Nf1+/-- и c-kit-зависимый костный мозг» . Клетка . 135 (3): 437–48. дои : 10.1016/j.cell.2008.08.041 . ПМЦ   2788814 . ПМИД   18984156 .
  19. ^ «Испытание Гливека NF1» . Nfcure.org. Архивировано из оригинала 20 апреля 2012 года . Проверено 3 апреля 2013 г.
  20. ^ «ГИСТ при нейрофиброматозе 1» . Gistsupport.org. 14 мая 2010 г. Архивировано из оригинала 29 марта 2013 г. . Проверено 3 апреля 2013 г.
  21. ^ « Пилотное исследование мезилата гливека/иматиниба (STI-571, NSC 716051) у пациентов с нейрофиброматозом (NF1) и плексиформными нейрофибромами (0908-09)» (Приостановлено)» . Clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинала 3 июля 2013 года . Проверено 3 апреля 2013 г.
  22. ^ Каспер Б., Грюнвальд В., Райхардт П., Бауэр С., Раух Г., Лимпрехт Р. и др. (май 2017 г.). «Иматиниб вызывает устойчивую остановку прогрессирования прогрессирующих десмоидных опухолей RECIST: окончательные результаты исследования II фазы Немецкой междисциплинарной группы по саркомам (GISG)». Европейский журнал рака . 76 : 60–67. дои : 10.1016/j.ejca.2017.02.001 . ПМИД   28282612 . S2CID   3630670 .
  23. ^ «Таблетки Гливек – Краткое описание характеристик продукта (SPC)» . Электронный справочник лекарственных средств . Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Архивировано из оригинала 1 февраля 2014 года.
  24. ^ Перейти обратно: а б с «Дозировка гливека (иматиниба), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД. Архивировано из оригинала 3 января 2014 года . Проверено 24 января 2014 г.
  25. ^ «Иматиниб» . Поддержка рака Macmillan . Архивировано из оригинала 22 ноября 2012 года . Проверено 26 декабря 2012 г.
  26. ^ Перейти обратно: а б Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке) (изд. 2009/2010 г.). Вена: Издательство австрийского фармацевта. ISBN  978-3-85200-196-8 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Керкеля Р., Гразетт Л., Якоби Р., Илиеску С., Паттен Р., Беам С. и др. (август 2006 г.). «Кардиотоксичность препарата для лечения рака иматиниба мезилата» . Нат. Мед . 12 (8): 908–16. дои : 10.1038/nm1446 . ПМИД   16862153 . S2CID   9385835 . Архивировано из оригинала 21 июня 2020 года . Проверено 16 августа 2019 г.
  28. ^ Перейти обратно: а б Сима Х., Токуяма М., Танидзава А., Тоно С., Хамамото К., Мурамацу Х. и др. (октябрь 2011 г.). «Особое влияние иматиниба на рост в препубертатном и пубертатном возрасте детей с хроническим миелолейкозом». Ж. Педиатр . 159 (4): 676–81. дои : 10.1016/j.jpeds.2011.03.046 . ПМИД   21592517 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Риччи Ф, Де Симоне С, Дель Реньо Л, Перис К (декабрь 2016 г.). «Изменение цвета волос, вызванное лекарствами». Европейский журнал дерматологии . 26 (6): 531–536. дои : 10.1684/ejd.2016.2844 . ПМИД   27545142 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с «Гливек (иматиниб)» . Услуги электронного бизнеса TGA . Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. . Проверено 24 января 2014 г.
  31. ^ Клопп Т., изд. Взаимодействие с наркотиками (на немецком языке) (изд. 2010/2011 г.). Рабочая группа по фармацевтической информации. ISBN  978-3-85200-207-1 .
  32. ^ «Лекарственные препараты и добавки – иматиниб (пероральный путь)» . Клиника Мэйо . 1 апреля 2023 года. Архивировано из оригинала 7 апреля 2023 года . Проверено 7 апреля 2023 г.
  33. ^ ВВП : 1ИЭП ; Нагар Б., Борнманн В.Г., Пеллисена П., Шиндлер Т., Вич Д.Р., Миллер В.Т. и др. (август 2002 г.). «Кристаллические структуры киназного домена c-Abl в комплексе с низкомолекулярными ингибиторами PD173955 и иматинибом (STI-571)» (PDF) . Рак Рез . 62 (15): 4236–43. ПМИД   12154025 . Архивировано (PDF) из оригинала 28 августа 2021 года . Проверено 6 октября 2013 г.
  34. ^ Такимото Ч., Кальво Э (2008). «Принципы онкологической фармакотерапии» . В Паздуре Р., Вагмане Л.Д., Кампхаузене К.А., Хоскинсе В.Дж. (ред.). Лечение рака: междисциплинарный подход (11-е изд.). Мелвилл, Нью-Йорк: PRR. Архивировано из оригинала 15 мая 2009 года.
  35. ^ Гамбакорти-Пассерини CB, Ганби Р.Х., Пьяцца Р., Галиетта А., Ростаньо Р., Скапоцца Л. (февраль 2003 г.). «Молекулярные механизмы устойчивости к иматинибу при филадельфийских хромосомно-положительных лейкозах». Ланцет Онкол . 4 (2): 75–85. дои : 10.1016/S1470-2045(03)00979-3 . ПМИД   12573349 .
  36. ^ Ханчель О, Рикс Ю, Суперти-Фурга Дж (апрель 2008 г.). «Целевой спектр ингибиторов BCR-ABL иматиниба, нилотиниба и дазатиниба». Лейкемия и лимфома . 49 (4): 615–619. дои : 10.1080/10428190801896103 . ПМИД   18398720 . S2CID   33895941 .
  37. ^ Дейнингер М.В., Друкер Б.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Специфическая таргетная терапия хронического миелогенного лейкоза иматинибом». Фармакологические обзоры . 55 (3): 401–423. дои : 10.1124/пр.55.3.4 . ПМИД   12869662 . S2CID   8620208 .
  38. ^ Виньери П., Ван Цзюй (февраль 2001 г.). «Индукция апоптоза в клетках хронического миелогенного лейкоза посредством ядерного захвата тирозинкиназы BCR-ABL». Природная медицина . 7 (2): 228–234. дои : 10.1038/84683 . ПМИД   11175855 . S2CID   40934433 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Вайсберг Э., Мэнли П.В., Коуэн-Джейкоб С.В., Хоххаус А., Гриффин Дж.Д. (май 2007 г.). «Ингибиторы BCR-ABL второго поколения для лечения хронического миелолейкоза, устойчивого к иматинибу». Обзоры природы Рак . 7 (5): 345–56. дои : 10.1038/nrc2126 . ПМИД   17457302 . S2CID   20640317 .
  40. ^ Шейнфельд Н., Шинфельд Н. (февраль 2006 г.). «Комплексный обзор мезилата иматиниба (Гливек) при лечении дерматологических заболеваний». J Наркотики Дерматол . 5 (2): 117–22. ПМИД   16485879 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Персонал. «История Гливека» . Innovation.org (проект Фармацевтических исследований и производителей Америки) . Архивировано из оригинала 21 октября 2013 года.
  42. ^ Перейти обратно: а б с Дрейфус С. (2 ноября 2009 г.). «Исследователь препарата Гливек» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 14 января 2014 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  43. ^ Гамбакорти-Пассерини C (июнь 2008 г.). «Часть I: Вехи персонализированной медицины - иматиниб». Ланцет онкологии . 9 (6): 600. дои : 10.1016/S1470-2045(08)70152-9 . ПМИД   18510992 . S2CID   41907624 .
  44. ^ Друкер Б.Дж., Лайдон Н.Б. (январь 2000 г.). «Уроки, извлеченные из разработки ингибитора абл тирозинкиназы для лечения хронического миелогенного лейкоза» . Дж. Клин. Инвестируйте . 105 (1): 3–7. дои : 10.1172/JCI9083 . ПМЦ   382593 . ПМИД   10619854 .
  45. ^ Пиппин Джей Джей (2012). «Исследования на животных в медицинских науках: поиск сближения науки, медицины и закона о животных» . С. Техас Л. Преподобный . 54 : 469. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года .
  46. ^ Монмани Т. (3 декабря 1999 г.). «Триумф в войне с раком» . Смитсоновский институт . Архивировано из оригинала 17 января 2017 года . Проверено 16 января 2017 г.
  47. ^ Ли Джей Джей (2015). Лучшие лекарства: история, фармакология, синтезы . Издательство Оксфордского университета. п. 81. ИСБН  978-0-19-936259-2 . Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года.
  48. ^ Сиддхартха М (2010). Император всех болезней . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Скрибнер. стр. 436 . ISBN  978-1-4391-0795-9 .
  49. ^ « Чудодейственное лекарство» ( PDF) . Октябрь 2021 г. Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2022 г. Проверено 8 апреля 2023 г.
  50. ^ «Самый долгоживущий в мире человек, переживший ХМЛ с гливеком, встретился с врачом, который помог разработать препарат» . 22 сентября 2022 года. Архивировано из оригинала 4 апреля 2023 года . Проверено 8 апреля 2023 г.
  51. ^ «Перспективы пациента и врача: новаторские исследования в области ХМЛ» . 22 сентября 2021 года. Архивировано из оригинала 5 апреля 2023 года . Проверено 8 апреля 2023 г.
  52. ^ « Препарату от рака, изменившему правила игры, исполняется 20 лет. Гливек превратил для многих смертный приговор в хроническое заболевание» . США сегодня . 10 мая 2021 года. Архивировано из оригинала 5 апреля 2023 года . Проверено 8 апреля 2023 г.
  53. ^ «Обеспечение надежды посредством лучшего лечения и ухода» . 8 апреля 2023 года. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 года . Проверено 8 апреля 2023 г.
  54. ↑ Пресс-релиз Novartis, 10 мая 2001 г. FDA одобряет уникальное противораковое лекарство Novartis Glivec.
  55. ^ Коэн М.Х., Уильямс Дж., Джонсон Дж.Р., Дуан Дж., Гоббуру Дж., Рахман А. и др. (май 2002 г.). «Краткая информация об одобрении капсул мезилата иматиниба для лечения хронического миелогенного лейкоза» . Клинические исследования рака . 8 (5): 935–942. ПМИД   12006504 . Архивировано из оригинала 19 июля 2012 года . Проверено 21 октября 2013 г.
  56. ^ Фромер MJ (декабрь 2002 г.). «Что скрывается в названии? Очень многое зависит от маркетинга и продажи новых лекарств от рака» . Время онкологии . Архивировано из оригинала 21 октября 2013 года.
  57. ^ «Novartis Oncology меняет торговое название следственного агента Гливек на Гливек в США» . Пресс-релиз Новартис . 30 апреля 2001 г. Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г.
  58. ^ Перейти обратно: а б с Патент США 5 521 184
  59. ^ «Патентное семейство иматиниба» . Эспейснет. 1996. Архивировано из оригинала 20 сентября 2018 года . Проверено 23 июля 2014 г. .
  60. ^ Перейти обратно: а б ЕР 0564409  
  61. ^ «Научное обсуждение Гливека в регионе EMEA» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 5 ноября 2014 года.
  62. ^ Примечание. Индийская заявка на патент, которая стала предметом судебного разбирательства в Индии, собравшего большое количество прессы, похоже, не является общедоступной. Однако согласно документам, полученным в ходе этого судебного разбирательства, заархивированным 16 июля 2015 г. в Wayback Machine (стр. 27), «заявка апеллянта по процедуре РСТ по существу касалась того же изобретения, которое было сделано в Индии».
  63. ^ Перейти обратно: а б WO 9903854  
  64. ^ Патент США 6 894 051.
  65. ^ Аббуд С., Берман Э., Коэн А., Кортес Дж., ДеАнджело Д., Дейнингер М. и др. (Эксперты по хроническому миелоидному лейкозу) (май 2013 г.). «Цена на лекарства от хронического миелолейкоза (ХМЛ) является отражением неустойчивых цен на лекарства от рака: с точки зрения большой группы экспертов по ХМЛ» . Кровь . 121 (22): 4439–4442. дои : 10.1182/blood-2013-03-490003 . ПМК   4190613 . ПМИД   23620577 . Архивировано из оригинала 26 марта 2014 года.
  66. ^ Поллак А (25 апреля 2013 г.). «Врачи осуждают цены на лекарства от рака в 100 000 долларов в год» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 21 февраля 2017 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  67. ^ Шиффер, Калифорния (июль 2007 г.). «Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелогенном лейкозе». Медицинский журнал Новой Англии . 357 (3): 258–265. дои : 10.1056/NEJMct071828 . ПМИД   17634461 .
  68. ^ Поллак А (14 апреля 2009 г.). «Поскольку таблетки лечат рак, страхование отстает» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 2 ноября 2014 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  69. ^ Броуди Дж. Э. (18 января 2010 г.). «Жизнь с ранее смертельным раком крови» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 9 февраля 2017 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  70. ^ Розенталь Э (22 июня 2018 г.). «Почему конкуренция не приведет к снижению цен на лекарства» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 29 февраля 2020 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  71. ^ «Этот препарат бросает вызов редкой форме лейкемии – и он продолжает дорожать» . Вашингтон Пост . 9 марта 2016 года. Архивировано из оригинала 10 марта 2016 года . Проверено 10 марта 2016 г.
  72. ^ Инь В., Пенрод-младший, Маклин Р., Лакдавалла Д.Н., Филипсон Т. (ноябрь 2012 г.). «Ценность увеличения выживаемости при хроническом миелолейкозе» . Am J Manag Care . 18 (11 Приложение): S257–64. ПМИД   23327457 . Архивировано из оригинала 24 июля 2015 года.
  73. ^ Совет по обзору патентованных лекарств. «Отчет о новых запатентованных лекарствах – Гливек» . Канада. Архивировано из оригинала 6 июля 2011 года.
  74. ^ «pharmacychecker.com» . pharmachecker.com. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 года . Проверено 3 апреля 2013 г.
  75. ^ Харрис Дж., Томас К. (1 апреля 2013 г.). «Недорогие лекарства в бедных странах получили одобрение в индийском суде» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 20 декабря 2014 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  76. ^ «Патентное дело Novartis: полное решение Верховного суда» . Нью-Йорк Таймс . 1 апреля 2013 года. Архивировано из оригинала 30 сентября 2019 года . Проверено 16 февраля 2020 г. .
  77. ^ Примечание. Заявка на патент Индии № 1602/MAS/1998 не является общедоступной. Однако согласно решению IPAB от 26 июня 2009 г. , архивировано 16 июля 2015 г. в Wayback Machine (стр. 27), обсуждаемому ниже: «Заявка апеллянта по процедуре РСТ по существу касалась того же изобретения, которое было подано в Индии».
  78. ↑ Сотрудники Европейского агентства по лекарственным средствам, 2004 г. Научное обсуждение Glivec в регионе EMEA. Архивировано 5 ноября 2014 г. на Wayback Machine.
  79. ↑ Решение Верховного суда Индии. Архивировано 6 июля 2013 г. в Wayback Machine , абзацы 5–6.
  80. ↑ Novartis v UoI, пункты 8–9. Архивировано 6 июля 2013 г. в Wayback Machine.
  81. ^ Перейти обратно: а б Башир С. (11 марта 2006 г.). «В Индии принято решение о первой оппозиции почтовому ящику (Гливек)» . Пикантный ИП . Архивировано из оригинала 21 октября 2013 года.
  82. ^ Кришна Р.Дж., Уэлен Дж. (1 апреля 2013 г.). «Новартис проигрывает патентную битву Гливек в Индии» . Уолл Стрит Джорнал . Архивировано из оригинала 29 мая 2016 года.
  83. ^ «Решение Апелляционного совета по интеллектуальной собственности» . 26 июня 2009 г. с. 149. Архивировано из оригинала 16 июля 2015 года.
  84. ^ «WP №24759 от 2006 года» . Верховный суд Мадраса . 6 августа 2007 г. Архивировано из оригинала 20 октября 2013 г.
  85. ^ «Верховный суд отклонил предложение Novartis запатентовать Гливек» . Архивировано из оригинала 17 декабря 2013 года.
  86. ^ Дрогендейк Х.Дж., Клюин-Нелеманс Х.Дж., ван Дормал Дж.Дж., Оранж А.П., ван де Лоосдрехт А.А., ван Дале П.Л. (июль 2006 г.). «Иматиниба мезилат в лечении системного мастоцитоза: исследование фазы II» . Рак . 107 (2): 345–51. дои : 10.1002/cncr.21996 . ПМИД   16779792 . S2CID   41124956 .
  87. ^ Таппер Э.Б., Ноулз Д., Хеффрон Т., Лоуренс Э.К., Чете М. (июнь 2009 г.). «Портопульмональная гипертензия: иматиниб как новое лечение и опыт Эмори в лечении этого заболевания». Процедура трансплантации . 41 (5): 1969–1971. doi : 10.1016/j.transproceed.2009.02.100 . ПМИД   19545770 .
  88. ^ Фрост А.Е., Барст Р.Дж., Хопер М.М., Чанг Х.Дж., Франц Р.П., Фукумото Ю. и др. (ноябрь 2015 г.). «Долгосрочная безопасность и эффективность иматиниба при легочной артериальной гипертензии» . Журнал трансплантации сердца и легких . 34 (11): 1366–1375. дои : 10.1016/j.healun.2015.05.025 . hdl : 11573/901480 . ПМИД   26210752 .
  89. ^ Баучер П., Готхардт М., Ли В.П., Андерсон Р.Г., Герц Дж. (апрель 2003 г.). «LRP: роль в целостности сосудистой стенки и защите от атеросклероза». Наука . 300 (5617): 329–32. Бибкод : 2003Sci...300..329B . дои : 10.1126/science.1082095 . ПМИД   12690199 . S2CID   2070128 .
  90. ^ Лассила М., Аллен Т.Дж., Као З., Таллас В., Янделейт-Дам К.А., Кандидо Р. и др. (май 2004 г.). «Иматиниб ослабляет атеросклероз, связанный с диабетом» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 24 (5): 935–42. doi : 10.1161/01.ATV.0000124105.39900.db . ПМИД   14988091 .
  91. ^ Ривз П.М., Боммариус Б., Лебейс С., МакНалти С., Кристенсен Дж., Свимм А. и др. (июль 2005 г.). «Отключение патогенеза поксвирусов путем ингибирования тирозинкиназ семейства Abl». Нат. Мед . 11 (7): 731–9. дои : 10.1038/nm1265 . ПМИД   15980865 . S2CID   28325503 .
  92. ^ Хе Г., Луо В., Ли П., Реммерс С., Нетцер В.Дж., Хендрик Дж. и др. (сентябрь 2010 г.). «Белок, активирующий гамма-секретазу, является терапевтической мишенью при болезни Альцгеймера» . Природа . 467 (7311): 95–8. Бибкод : 2010Natur.467...95H . дои : 10.1038/nature09325 . ПМЦ   2936959 . ПМИД   20811458 .
  93. ^ «Болезнь Альцгеймера может начаться в печени – Здоровье – Болезнь Альцгеймера» . Новости Эн-Би-Си. 8 марта 2011 года . Проверено 6 января 2013 г. [ мертвая ссылка ]
  94. ^ Холмс С., Бош Д., Уилкинсон Д., Ядегарфар Г., Хопкинс В., Байер А. и др. (июль 2008 г.). «Долгосрочные эффекты иммунизации Abeta42 при болезни Альцгеймера: наблюдение за рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием фазы I». Ланцет . 372 (9634): 216–23. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61075-2 . ПМИД   18640458 . S2CID   18340153 .
  95. ^ «Устранение толерантности к морфию – измененный состав иматиниба» . Медицинские новости сегодня . Лондон: MediLexicon International Ltd., 23 февраля 2012 г. Архивировано из оригинала 29 марта 2013 г.
  96. ^ Каспер Б., Баумгартен С., Гарсия Дж., Бонвалот С., Хаас Р., Халлер Ф. и др. (октябрь 2017 г.). «Обновленная информация о лечении спорадического фиброматоза десмоидного типа: Европейская консенсусная инициатива между пациентами с саркомой EuroNet (SPAEN) и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC)/Группой сарком мягких тканей и костей (STBSG)» . Анналы онкологии . 28 (10): 2399–2408. дои : 10.1093/annonc/mdx323 . ПМК   5834048 . ПМИД   28961825 .
  97. ^ Карет ГБ (август 2019 г.). «Как называются лекарства?» . Журнал этики АМА . 21 (8): Е686–Е696. дои : 10.1001/amajethics.2019.686 . ПМИД   31397664 . S2CID   199507857 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Imatinib&oldid=1238405378"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fdb21ec079cb1dc53d785f666b1a10e0__1722698640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fd/e0/fdb21ec079cb1dc53d785f666b1a10e0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Imatinib - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)