✖


Jump to content

Сиролимус

(Перенаправлено с Рапамуне )

Сиролимус
Клинические данные
Торговые названия Рапамуне, Фьярро, Хифтор
Другие имена Рапамицин, ABI-009
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : С
Маршруты
администрация 		Внутрь , внутривенно , местно
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 14% (пероральный раствор), ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров; 18% (таблетка), выше при приеме пищи с высоким содержанием жиров [ 7 ]
Связывание с белками 92%
Метаболизм Печень
Период полувыведения 57–63 часа [ 8 ]
Экскреция В основном фекальный
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
PDB-лиганд
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.107.147 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 51 Н 79 Н О 13
Молярная масса 914.187  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Растворимость в воде 0.0026 [ 9 ]
  (проверять)

Сиролимус , также известный как рапамицин под торговой маркой Rapamune и продаваемый , среди прочего, , представляет собой макролидное соединение, которое используется для покрытия коронарных стентов , предотвращения отторжения трансплантата органов , лечения редкого заболевания легких, называемого лимфангиолейомиоматозом , и лечения периваскулярной эпителиоидноклеточной опухоли (ПЭКома). . [ 2 ] [ 3 ] [ 10 ] [ 11 ] Он обладает иммунодепрессивными функциями у человека и особенно полезен для предотвращения отторжения трансплантата почки . Это механическая мишень ингибитора киназы рапамицина (mTOR). [ 3 ] это снижает чувствительность Т-клеток и В-клеток к интерлейкину-2 (IL-2), подавляя их активность. [ 12 ]

Это соединение также используется в технологиях сердечно-сосудистых стентов с лекарственным покрытием для подавления рестеноза .

Он продуцируется бактерией Streptomyces hygroscopeus и был впервые выделен в 1972 году из образцов Streptomyces hygroscopeus , обнаруженных на острове Пасхи . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Первоначально соединение было названо рапамицином в честь местного названия острова Рапа-Нуи. [ 10 ] Сиролимус изначально был разработан как противогрибковое средство. Однако от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает мощными иммунодепрессивными и антипролиферативными свойствами благодаря его способности ингибировать mTOR . США Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в сентябре 1999 года. [ 16 ] лица Гифтор был одобрен для лечения ангиофибромы в Европейском Союзе в мае 2023 года. [ 6 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Сиролимус показан для профилактики отторжения трансплантата и лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ). [ 2 ]

Сиролимус (Фьярро) в виде связанных с белком частиц показан для лечения взрослых с местно-распространенной неоперабельной или метастатической злокачественной периваскулярной эпителиоидноклеточной опухолью (ПЭКома). [ 3 ] [ 17 ]

В ЕС сиролимус, как и рапамун, показан для профилактики отторжения органов у взрослых с низким и умеренным иммунологическим риском, получающих трансплантацию почки. [ 5 ] и, как и Гифтор, показан для лечения ангиофибромы лица , связанной с туберозного склероза . комплексом [ 6 ]

Профилактика отторжения трансплантата

[ редактировать ]
См. Также: Отторжение органов и иммуносупрессия § Умышленно вызванное.

Главным преимуществом сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина является его низкая токсичность для почек. У пациентов после трансплантации, длительно получающих ингибиторы кальциневрина, наблюдается тенденция к развитию нарушений функции почек или даже почечной недостаточности ; этого можно избежать, используя вместо этого сиролимус. Это особенно полезно у пациентов с трансплантированной почкой при гемолитико-уремическом синдроме , поскольку при использовании ингибитора кальциневрина в трансплантированной почке существует вероятность рецидива этого заболевания. Однако 7 октября 2008 г. FDA одобрило пересмотренную маркировку безопасности сиролимуса, чтобы предупредить о риске снижения функции почек, связанного с его применением. [ 18 ] [ 19 ] В 2009 году FDA уведомило медицинских работников о том, что клиническое исследование, проведенное Wyeth, показало повышенную смертность у стабильных пациентов, перенесших трансплантацию печени, после перехода с иммуносупрессивного режима на основе ингибитора кальциневрина на сиролимус. [ 20 ] Когортное исследование 2019 года с участием почти 10 000 реципиентов трансплантатов легких в США продемонстрировало значительное улучшение долгосрочной выживаемости при использовании сиролимуса + такролимуса вместо микофенолата мофетила + такролимуса для иммуносупрессивной терапии, начиная с одного года после трансплантации. [ 21 ]

Сиролимус также можно использовать отдельно или в сочетании с ингибитором кальциневрина (таким как такролимус ) и/или микофенолата мофетилом для обеспечения схем иммуносупрессии без стероидов. нарушение заживления ран и тромбоцитопения Возможными побочными эффектами сиролимуса являются ; поэтому некоторые центры трансплантации предпочитают не использовать его сразу после операции по трансплантации, а вводить только через несколько недель или месяцев. Его оптимальная роль в иммуносупрессии еще не определена, и он остается предметом ряда текущих клинических исследований. [ 12 ]

Лимфангиолейомиоматоз

[ редактировать ]

В мае 2015 года FDA одобрило сиролимус для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ), редкого прогрессирующего заболевания легких, которое в первую очередь поражает женщин детородного возраста. Это сделало сиролимус первым препаратом, одобренным для лечения этого заболевания. [ 22 ] ЛАМ включает инфильтрацию легочной ткани гладкомышечными клетками с мутациями гена комплекса туберозного склероза ( TSC2 ). Потеря функции гена TSC2 активирует сигнальный путь mTOR , что приводит к высвобождению лимфангиогенных факторов роста . Сиролимус блокирует этот путь. [ 2 ]

Безопасность и эффективность лечения ЛАМ сиролимусом исследовались в клинических исследованиях , в которых лечение сиролимусом сравнивали с группой плацебо у 89 пациентов в течение 12 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончания лечения. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении LAM сиролимусом были язвы во рту и на губах, диарея , боль в животе, тошнота, боль в горле, прыщи, боль в груди, отеки ног, инфекции верхних дыхательных путей , головная боль, головокружение, мышечные боли и повышенный уровень холестерина . серьезные побочные эффекты, включая гиперчувствительность и отек ( отек , наблюдались У пациентов, перенесших трансплантацию почки ) . [ 22 ]

Хотя сиролимус рассматривался для лечения ЛАМ, он получил орфанного препарата, поскольку ЛАМ является редким заболеванием. статус [ 22 ]

Безопасность лечения LAM сиролимусом у людей моложе 18 лет не проверялась. [ 2 ]

Покрытие коронарного стента

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Стент с лекарственным покрытием.

Антипролиферативный эффект сиролимуса также использовался в сочетании с коронарными стентами для предотвращения рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики. Сиролимус имеет полимерное покрытие, обеспечивающее контролируемое высвобождение в течение периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований продемонстрировали более низкую частоту рестенозов у ​​пациентов, получавших стенты с сиролимусовым покрытием, по сравнению с голыми металлическими стентами, что приводило к меньшему количеству повторных процедур. Коронарный стент, выделяющий сиролимус, продавался компанией Cordis , подразделением Johnson & Johnson , под торговой маркой Cypher . [ 11 ] Однако этот тип стента может также увеличить риск тромбоза сосудов. [ 23 ]

Сосудистые мальформации

[ редактировать ]

Сиролимус применяется для лечения сосудистых мальформаций. Лечение сиролимусом может уменьшить боль и полноту сосудистых мальформаций, улучшить уровень коагуляции и замедлить рост аномальных лимфатических сосудов. [ 24 ] Сиролимус – относительно новый препарат для лечения сосудистых мальформаций. [ 25 ] В последние годы сиролимус стал новым вариантом лечения как сосудистых опухолей, так и сосудистых пороков развития, поскольку рапамицин (mTOR) является мишенью млекопитающих, способной интегрировать сигналы пути PI3K/AKT для координации правильного роста и пролиферации клеток. Следовательно, сиролимус идеально подходит для «пролиферативных» сосудистых опухолей благодаря контролю нарушений тканевого разрастания, вызванных неадекватной активацией пути PI3K/AKT/mTOR в качестве антипролиферативного агента. [ 26 ] [ 27 ]

Ангиофибромы

[ редактировать ]

Сиролимус использовался для местного лечения ангиофибром с туберозным склерозирующим комплексом (КТС). Ангиофибромы лица встречаются у 80% пациентов с КТС, и это состояние очень уродует. Ретроспективный обзор англоязычных медицинских публикаций, в которых сообщается о местном лечении сиролимусом ангиофибром лица, выявил шестнадцать отдельных исследований с положительными результатами у пациентов после применения препарата. В отчетах приняли участие в общей сложности 84 пациента, улучшение наблюдалось у 94% пациентов, особенно если лечение начиналось на ранних стадиях заболевания. Лечение сиролимусом применялось в нескольких различных формах (мазь, гель, раствор и крем) в концентрации от 0,003 до 1%. Сообщенные о побочных эффектах включали один случай периорального дерматита, один случай головной боли и четыре случая раздражения. [ 28 ]

В апреле 2022 года FDA одобрило сиролимус для лечения ангиофибромы. [ 29 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Наиболее частые побочные реакции (встречаемость ≥30%, что приводит к прекращению лечения в 5% случаев), наблюдавшиеся при применении сиролимуса в клинических исследованиях профилактики отторжения органов у лиц с трансплантированной почкой, включают: периферические отеки , гиперхолестеринемия , боль в животе, головная боль, тошнота, диарея. , боль, запор, гипертриглицеридемия , гипертония , повышение креатинина , лихорадка, инфекция мочевыводящих путей , анемия , артралгия и тромбоцитопения . [ 2 ]

Наиболее частыми побочными реакциями (встречаемость ≥20%, что приводит к прекращению лечения в 11%), наблюдавшимися при применении сиролимуса в клинических исследованиях лечения лимфангиолейомиоматоза, являются: периферические отеки, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль в груди, стоматит , назофарингит , акне, инфекция верхних дыхательных путей , головокружение и миалгия . [ 2 ]

Следующие побочные эффекты наблюдались у 3–20% лиц, принимавших сиролимус для профилактики отторжения органов после трансплантации почки: [ 2 ]

Система Побочные эффекты
Тело в целом Сепсис , лимфоцеле , опоясывающий герпес , простого герпеса. инфекция
Сердечно-сосудистая система Венозная тромбоэмболия ( эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен ), учащенное сердцебиение
Пищеварительная система Стоматит
Гематологические / лимфотические Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитический уремический синдром (ТТП/ГУС), лейкопения
Метаболический Нарушение заживления, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокалиемия , диабет.
Опорно-двигательный аппарат костей Некроз
Дыхательная система Пневмония , носовое кровотечение
Кожа Меланома , плоскоклеточный рак , базальноклеточный рак
Урогенитальный Пиелонефрит , кисты яичников , нарушения менструального цикла ( аменорея и меноррагия )

Симптомы, похожие на диабет

[ редактировать ]

Хотя ингибирование сиролимусом mTORC1 , по-видимому, обеспечивает пользу препарата, он также ингибирует mTORC2 , что приводит к диабетоподобным симптомам. [ 30 ] Сюда входит снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину. [ 30 ] Лечение Сиролимусом может дополнительно увеличить риск развития диабета 2 типа. [ 31 ] В исследованиях на мышах этих симптомов можно избежать путем использования альтернативных режимов дозирования или аналогов, таких как эверолимус или темсиролимус . [ 32 ]

Легочная токсичность

[ редактировать ]

Легочная токсичность является серьезным осложнением, связанным с терапией сиролимусом. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ чрезмерное цитирование ] особенно в случае трансплантации легких. [ 40 ] Механизм интерстициального пневмонита, вызванного сиролимусом и другими макролидными ингибиторами MTOR , неясен и может не иметь никакого отношения к пути mTOR . [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Интерстициальный пневмонит не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с основным заболеванием легких. [ 33 ] [ 44 ]

Снижение эффективности иммунной системы

[ редактировать ]

Были предупреждения об использовании сиролимуса при трансплантации, где он может увеличить смертность из-за повышенного риска инфекций. [ 2 ]

Риск рака

[ редактировать ]

Сиролимус может увеличить у человека риск заражения раком кожи в результате воздействия солнечного света или УФ-излучения, а также риск развития лимфомы . [ 2 ] В исследованиях риск рака кожи при приеме сиролимуса был ниже, чем при приеме других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и ингибиторы кальциневрина , и ниже, чем при приеме плацебо . [ 2 ] [ 45 ]

Нарушение заживления ран

[ редактировать ]

Лица, принимающие сиролимус, подвергаются повышенному риску нарушения или задержки заживления ран, особенно если их индекс массы тела превышает 30 кг/м. 2 (классифицируется как ожирение). [ 2 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Сиролимус метаболизируется ферментом и CYP3A4 является субстратом P-гликопротеина (P-gp) откачивающего насоса ; следовательно, ингибиторы любого белка могут повышать концентрации сиролимуса в плазме крови , тогда как индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрации сиролимуса в плазме крови. [ 2 ]

Фармакология

[ редактировать ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]
См. Также: ингибиторы mTOR.

В отличие от одноименного такролимуса , сиролимус не является ингибитором кальциневрина , но оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус ингибирует IL-2 и другие механизмы передачи сигнала, зависимые от цитокиновых рецепторов, посредством воздействия на mTOR и тем самым блокирует активацию Т- и В-клеток . Циклоспорин и такролимус ингибируют секрецию IL-2, ингибируя кальциневрин . [ 12 ]

Механизм действия сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK-связывающего белка 12 (FKBP12) аналогично такролимусу. В отличие от комплекса такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс сиролимус-FKBP12 ингибирует путь mTOR (мишень рапамицина для млекопитающих, рапамицин - другое название сиролимуса) путем прямого связывания с комплексом mTOR 1 (mTORC1). [ 12 ]

mTOR также называют FRAP (белок, связанный с FKBP-рапамицином), RAFT (мишень рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT были придуманы, чтобы отразить тот факт, что сиролимус сначала должен связать FKBP12, и только комплекс FKBP12-сиролимус может связывать mTOR. Однако в настоящее время mTOR является широко распространенным названием, поскольку Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований устойчивых к сиролимусу мутантов Saccharomyces cerevisiae , которые идентифицировали FKBP12, Tor1 и Tor2 как мишени сиролимуса и обеспечили надежное подтверждение того, что FKBP12-сиролимус комплекс связывается и ингибирует Tor1 и Tor2. [ 46 ] [ 12 ]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Сиролимус метаболизируется ферментом и CYP3A4 является субстратом P-гликопротеина (P-gp) откачивающего насоса . [ 2 ] Имеет линейную фармакокинетику. [ 47 ] В исследованиях с участием N=6 и N=36 субъектов пиковая концентрация достигалась через 1,3 часа +/- 0,5 часа, а конечная элиминация была медленной, с периодом полувыведения около 60 часов +/- 10 часов. [ 48 ] [ 47 ] Не было обнаружено влияния сиролимуса на концентрацию циклоспорина , который также метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4 . [ 47 ]

Биодоступность сиролимуса низкая, а всасывание сиролимуса в кровоток из кишечника широко варьируется у разных пациентов, при этом у некоторых пациентов экспозиция в восемь раз выше, чем у других, при той же дозе. Таким образом, уровни лекарств принимаются для того, чтобы убедиться, что пациенты получают правильную дозу в зависимости от их состояния. [ 12 ] [ нужен неосновной источник ] Это определяется путем взятия образца крови перед следующей дозой, что дает минимальный уровень. Однако отмечается хорошая корреляция между минимальными уровнями концентрации и воздействием препарата, известная как площадь под кривой «концентрация-время», как для сиролимуса (SRL), так и для такролимуса (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), поэтому необходимо пройти только один уровень, чтобы узнать его фармакокинетический (ФК) профиль. ФК-профили SRL и TAC не изменяются при одновременном применении. Экспозиция препарата TAC с коррекцией дозы коррелирует с SRL (r2 = 0,8), поэтому пациенты имеют одинаковую биодоступность обоих препаратов. [ 49 ] [ нужен неосновной источник ]

Химия

[ редактировать ]

Сиролимус представляет собой натуральный продукт и макроциклический лактон . [ 8 ]

Биосинтез

[ редактировать ]

Биосинтез PKS ядра рапамицина осуществляется поликетидсинтазой I типа ( ) в сочетании с нерибосомальной пептидсинтетазой (NRPS). Домены, ответственные за биосинтез линейного поликетида рапамицина, организованы в три мультифермента: RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей (рисунок 1). Три мультифермента организованы таким образом, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения находятся в RapB, а последние четыре модуля для завершения биосинтеза линейного поликетида находятся в RapC. [ 50 ] Затем линейный поликетид модифицируется с помощью NRPS, RapP, который присоединяет L-пипеколат к концевому концу поликетида, а затем циклизирует молекулу, давая несвязанный продукт - прерапамицин. [ 51 ]

Рисунок 1: Доменная организация ПКС рапамицина и промежуточных продуктов биосинтеза.
Рисунок 2: Прерапамицин, несвязанный продукт ПКС и NRPS.
Рисунок 3: Последовательность этапов «адаптации», которые превращают несвязанный прерапамицин в рапамицин.
Рисунок 4: Предлагаемый механизм лизинциклодеаминазного превращения L-лизина в L-пипеколиновую кислоту.

Основной макроцикл , прерапамицин (рисунок 2), затем модифицируется (рисунок 3) дополнительными пятью ферментами, которые приводят к конечному продукту, рапамицину. Во-первых, основной макроцикл модифицируется RapI, SAM-зависимой О-метилтрансферазой (МТазой), которая O-метилирует по C39. Затем карбонил устанавливается в положении C9 с помощью RapJ, монооксигеназы цитохрома P-450 (P-450). Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует по C16. Наконец, RapN, еще один P-450, устанавливает гидроксил в положении C27, за которым сразу же следует O-метилирование с помощью Rap Q, отдельной МТазы, в положении C27 с образованием рапамицина. [ 52 ]

биосинтетические гены Идентифицированы , ответственные за синтез рапамицина. Как и ожидалось, три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ORF), обозначенные как rapA , rapB и rapC, кодируют три чрезвычайно больших и сложных мультифермента: RapA, RapB и RapC соответственно. [ 50 ] Было установлено, что ген (рис . rapL кодирует НАД+ -зависимую лизинциклоамидазу , которая превращает L- лизин в L- пипеколиновую кислоту 4) для включения на конце поликетида. [ 53 ] [ 54 ] Ген обрыв rapP , который встроен между генами PKS и трансляционно связан с rapC , кодирует дополнительный фермент , NPRS, ответственный за включение L-пипеколевой кислоты, цепи и циклизацию прерапамицина. Кроме того, гены rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO и rapQ были идентифицированы как кодирующие ферменты адаптации, которые модифицируют макроциклическое ядро ​​с образованием рапамицина (рис. 3). Наконец, было идентифицировано, что rapG и rapH кодируют ферменты, которые играют положительную регуляторную роль в получении рапамицина посредством контроля экспрессии гена рапамицина PKS. [ 55 ] Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается, когда загрузочный домен инициируется стартовой единицей, 4,5-дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которая образуется по шикиматному пути . [ 50 ] Обратите внимание, что циклогексановое кольцо исходного звена восстанавливается во время перехода к модулю 1. Затем исходное звено модифицируется серией конденсаций Кляйзена с малонильными или метилмалонильными субстратами, которые присоединяются к ациловому белку-переносчику (ACP) и удлиняют поликетид по два атома углерода каждый. После каждой последующей конденсации растущий поликетид дополнительно модифицируется в соответствии с присутствующими ферментативными доменами, восстанавливая и обезвоживая его, тем самым вводя разнообразие функциональных возможностей, наблюдаемое в рапамицине (рисунок 1). Как только линейный поликетид готов, L-пипеколевая кислота, которая синтезируется лизинциклоамидазой из L-лизина, добавляется к концевому концу поликетида с помощью NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, образуя прерапамицин, первый продукт, не содержащий ферментов. Затем макроциклическое ядро ​​модифицируется рядом пост-PKS- ферментов посредством метилирования МТазами и окисления P-450 с образованием рапамицина.

Исследовать

[ редактировать ]
Мемориальная доска, написанная на португальском языке, в память об открытии сиролимуса на острове Пасхи, недалеко от Рано Кау.

Рак

[ редактировать ]

Антипролиферативные эффекты сиролимуса могут играть роль в лечении рака. При правильной дозировке сиролимус может усилить иммунный ответ на воздействие на опухоль. [ 56 ] или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях. [ 57 ] Сиролимус, по-видимому, снижает риск рака у некоторых пациентов, перенесших трансплантацию. [ 58 ]

Было показано, что сиролимус тормозит прогрессирование дермальной саркомы Капоши у пациентов с трансплантатами почек. [ 59 ] Другие ингибиторы mTOR , такие как темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), тестируются на предмет использования при таких видах рака, как мультиформная глиобластома и лимфома мантийных клеток . Однако эти препараты имеют более высокий уровень фатальных побочных эффектов у онкологических больных, чем контрольные препараты. [ 60 ]

и сиролимусом приводит комбинированная терапия доксорубицином Было показано, что Akt -положительных лимфом к ремиссии у мышей. Передача сигналов Akt способствует выживанию клеток при Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксические эффекты химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин или циклофосфамид . Сиролимус блокирует передачу сигналов Akt, и клетки теряют устойчивость к химиотерапии. Bcl-2 -положительные лимфомы были полностью резистентны к терапии; Лимфомы, экспрессирующие eIF4E, не чувствительны к сиролимусу. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

Комплекс туберозного склероза

[ редактировать ]

Сиролимус также перспективен в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденного заболевания, которое предрасполагает людей, страдающих от доброкачественного роста опухолей в головном мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как несколько исследований убедительно связали ингибиторы mTOR с ремиссией опухолей TSC, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи в США начали назначать сиролимус (Rapamune Wyeth) и эверолимус (RAD001 Novartis) пациентам с TSC не по назначению. В Соединенных Штатах проводятся многочисленные клинические испытания с использованием обоих аналогов рапамицина с участием как детей, так и взрослых с ТСХ. [ 66 ]

Влияние на продолжительность жизни

[ редактировать ]

Важная роль mTOR , в частности mTORC1, в старении была впервые показана в 2003 году в исследовании червей; Было показано, что сиролимус подавляет и замедляет старение червей, дрожжей и мух, а затем улучшает состояние мышиных моделей различных заболеваний старения. [ 67 ] [ 68 ] Впервые было показано, что сиролимус продлевает продолжительность жизни мышей дикого типа в исследовании, опубликованном исследователями NIH в 2009 году; исследования были повторены на мышах разного генетического происхождения. [ 68 ] Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что графики дозирования сиролимуса в позднем возрасте увеличивают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола, при этом ограниченное воздействие рапамицина увеличивает продолжительность жизни самцов, но не самок, что дает доказательства половых различий в реакции на сиролимус. [ 69 ] [ 70 ] Результаты дополнительно подтверждаются данными о том, что генетически модифицированные мыши с нарушенной передачей сигналов mTORC1 живут дольше. [ 68 ]

Сиролимус имеет потенциал для широкого использования в качестве препарата, способствующего долголетию, причем данные указывают на его способность предотвращать возрастное ухудшение когнитивного и физического здоровья. В 2014 году исследователи из Novartis показали, что родственное соединение, эверолимус , усиливает иммунный ответ пожилых пациентов при приеме прерывистой дозы. [ 71 ] Это привело к тому, что многие представители антивозрастного сообщества начали экспериментировать с этим соединением. [ 72 ] Однако из-за различных биохимических свойств сиролимуса дозировка потенциально сильно отличается от дозировки эверолимуса. В конечном счете, из-за известных побочных эффектов сиролимуса, а также недостаточности доказательств оптимальной дозировки, необходимы дополнительные исследования, прежде чем сиролимус можно будет широко назначать с этой целью. [ 68 ] [ 73 ]

Сиролимус оказывает комплексное воздействие на иммунную систему: уровень IL-12 повышается, а уровень IL-10 снижается, что предполагает иммуностимулирующий ответ, а TNF и IL-6 снижаются, что предполагает иммуносупрессивный ответ. Продолжительность ингибирования и точная степень ингибирования mTORC1 и mTORC2 играют роль, но еще не до конца изучены. [ 74 ]

Местное применение

[ редактировать ]

Исследователи показали, что при применении в качестве препарата для местного применения рапамицин может регенерировать коллаген и обращать вспять клинические признаки старения у пожилых пациентов. [ 75 ] Концентрации намного ниже, чем те, которые используются для лечения ангиофибром.

SARS-CoV-2

[ редактировать ]

Рапамицин был предложен в качестве лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 , поскольку его иммуносупрессивное действие может предотвратить или уменьшить цитокиновый шторм, наблюдаемый в очень серьезных случаях COVID-19. [ 76 ] Более того, ингибирование пролиферации клеток рапамицином может снизить репликацию вируса . [ 76 ]

Атеросклероз

[ редактировать ]

Рапамицин может ускорить деградацию окисленного холестерина ЛПНП в эндотелиальных клетках , тем самым снижая риск атеросклероза. [ 77 ] Окисленный холестерин ЛПНП вносит основной вклад в развитие атеросклероза. [ 78 ]

Волчанка

[ редактировать ]

По состоянию на 2016 год исследования на клетках, животных и людях показали, что активация mTOR является процессом, лежащим в основе системной красной волчанки, и что ингибирование mTOR рапамицином может быть лечением, модифицирующим заболевание. [ 79 ] По состоянию на 2016 год рапамицин проходил небольшие клинические испытания на людях, больных волчанкой. [ 79 ]

Лимфатическая мальформация

[ редактировать ]

Лимфатическая мальформация , или кистозная гигрома, представляет собой аномальный рост лимфатических сосудов, который обычно поражает детей в области головы и шеи. Лечение часто заключается в удалении ткани, но частота рецидивов высока. Сиролимус продемонстрировал свою эффективность в облегчении симптомов и уменьшении размера порока развития. [ 80 ]

Болезнь «трансплантат против хозяина»

[ редактировать ]

Благодаря своей иммунодепрессивной активности рапамицин был оценен как средство профилактики или лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Хотя в клинических исследованиях были получены противоположные результаты, [ 81 ] доклинические исследования показали, что рапамицин может смягчать РТПХ за счет увеличения пролиферации регуляторных Т-клеток, ингибирования цитотоксических Т-клеток и снижения дифференцировки эффекторных Т-клеток. [ 82 ] [ 83 ]

Приложения в биологических исследованиях

[ редактировать ]

Рапамицин используется в биологических исследованиях в качестве агента химически индуцированной димеризации . [ 84 ] В этой заявке рапамицин добавляют к клеткам, экспрессирующим две слитые конструкции, одна из которых содержит рапамицин-связывающий домен FRB из mTOR, а другая содержит домен FKBP. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, которые сближаются, когда рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, рапамицин можно использовать для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков.

Ветеринарное использование

[ редактировать ]

Ряд клинических ветеринарных больниц участвуют в долгосрочном клиническом исследовании изучению влияния рапамицина на продолжительность жизни собак по . [ 85 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н «Рапамун-сиролимус раствор. Рапамун-сиролимус таблетка, покрытая сахарной оболочкой» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 27 ноября 2021 года . Проверено 26 ноября 2021 г.
  3. ^ Jump up to: а б с д «Фиарросиролимус для инъекций, порошок лиофилизированный для приготовления суспензии» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 19 декабря 2021 года . Проверено 19 декабря 2021 г.
  4. ^ «Гифтор-сиролимус гель» . ДейлиМед . 28 января 2021 года. Архивировано из оригинала 24 марта 2022 года . Проверено 23 марта 2022 г.
  5. ^ Jump up to: а б «Рапамунэ ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2021 г. Проверено 26 ноября 2021 г.
  6. ^ Jump up to: а б с «Хифтор ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 9 июня 2023 г. Проверено 12 июня 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ Бак МЛ (2006). «Иммуносупрессия сиролимусом после трансплантации твердых органов у детей» . Детская фармакотерапия . 12 (2). Архивировано из оригинала 18 апреля 2020 года . Проверено 4 апреля 2022 г.
  8. ^ Jump up to: а б с «Рапамицин» . Пабхим соединение . Национальный центр биотехнологической информации. Архивировано из оригинала 16 августа 2016 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  9. ^ Симамора П., Альварес Х.М., Ялковский С.Х. (февраль 2001 г.). «Солюбилизация рапамицина». Международный фармацевтический журнал . 213 (1–2): 25–29. дои : 10.1016/s0378-5173(00)00617-7 . ПМИД   11165091 .
  10. ^ Jump up to: а б Везина С., Кудельски А., Сегал С.Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия стрептомицетов-продуцентов и выделение активного начала» . Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. дои : 10.7164/антибиотики.28.721 . ПМИД   1102508 .
  11. ^ Jump up to: а б «Коронарный стент, выделяющий Сайфер-Сиролимус» . Сайфер Стент . Архивировано из оригинала 27 апреля 2003 года . Проверено 1 апреля 2008 г.
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж Мукерджи С., Мукерджи У (1 января 2009 г.). «Всесторонний обзор иммуносупрессии, используемой при трансплантации печени» . Журнал трансплантологии . 2009 : 701464. doi : 10.1155/2009/701464 . ПМК   2809333 . ПМИД   20130772 .
  13. ^ Кари С., Уолтерс П., Лехтенберг С. (21 мая 2021 г.). «Грязный наркотик и кадка с мороженым» . Радиолаборатория . Архивировано из оригинала 25 июля 2021 года . Проверено 25 июля 2021 г.
  14. ^ Сето Б (ноябрь 2012 г.). «Рапамицин и mTOR: счастливое открытие и последствия для рака молочной железы» . Клиническая и трансляционная медицина . 1 (1): 29. дои : 10.1186/2001-1326-1-29 . ПМК   3561035 . ПМИД   23369283 .
  15. ^ Причард Д.И. (май 2005 г.). «Поиск химической преемственности циклоспорина от паразитов и патогенов человека». Открытие наркотиков сегодня . 10 (10): 688–691. дои : 10.1016/S1359-6446(05)03395-7 . ПМИД   15896681 .
  16. ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Рапамун (Сиролимус) NDA № 021083» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Архивировано из оригинала 1 февраля 2022 года . Проверено 1 февраля 2022 г.
  17. ^ «Aadi Bioscience объявляет об одобрении FDA своего первого продукта Fyarro для пациентов с местно-распространенной неоперабельной или метастатической злокачественной периваскулярной эпителиоидноклеточной опухолью (ПЭКома)» . Aadi Bioscience, Inc. (пресс-релиз). 23 ноября 2021 года. Архивировано из оригинала 27 ноября 2021 года . Проверено 26 ноября 2021 г.
  18. ^ Ли Джей-Джей, Кори Э.Дж. (3 апреля 2013 г.). Открытие лекарств: практика, процессы и перспективы . Джон Уайли и сыновья. ISBN  978-1-118-35446-9 . Архивировано из оригинала 19 августа 2020 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  19. ^ Копровски Г. (7 февраля 2012 г.). Нанотехнологии в медицине: новые применения . Импульс Пресс. ISBN  978-1-60650-250-1 . Архивировано из оригинала 30 сентября 2020 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  20. ^ «Сиролимус (продается как Рапамун) Безопасность» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 11 июня 2009 г. Архивировано из оригинала 16 сентября 2016 г. Проверено 1 августа 2016 г.
  21. ^ Виджесинья М., Хиршон Дж.М., Террин М., Магдер Л., Браун С., Стаффорд К. и др. (август 2019 г.). «Выживаемость, связанная с применением сиролимуса плюс такролимуса без индукционной терапии, по сравнению со стандартной иммуносупрессией после трансплантации легких» . Открытая сеть JAMA . 2 (8): e1910297. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2019.10297 . ПМК   6716294 . ПМИД   31461151 .
  22. ^ Jump up to: а б с Пахон Э (28 мая 2015 г.). «FDA одобрило Рапамун для лечения ЛАМ, очень редкого заболевания легких» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Архивировано из оригинала 14 августа 2016 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  23. ^ Шучман М. (ноябрь 2006 г.). «Обмен рестеноза на тромбоз? Новые вопросы о стентах с лекарственным покрытием». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (19): 1949–1952. дои : 10.1056/NEJMp068234 . ПМИД   17093244 .
  24. ^ «Венозная мальформация: лечение» . Бостонская детская больница . Архивировано из оригинала 17 января 2021 года . Проверено 22 апреля 2020 г.
  25. ^ Декеленир В., Серонт Э., Ван Дамм А., Бун Л.М., Виккула М. (апрель 2020 г.). «Тераностические достижения в области сосудистых мальформаций» . Журнал исследовательской дерматологии . 140 (4): 756–763. дои : 10.1016/j.jid.2019.10.001 . ПМИД   32200879 .
  26. ^ Ли Б.Б. (январь 2020 г.). «Сиролимус в лечении сосудистых аномалий» . Журнал сосудистой хирургии . 71 (1): 328. doi : 10.1016/j.jvs.2019.08.246 . ПМИД   31864650 .
  27. ^ Триана П., Доре М., Сересо В.Н., Сервантес М., Санчес А.В., Ферреро М.М. и др. (февраль 2017 г.). «Сиролимус в лечении сосудистых аномалий» . Европейский журнал детской хирургии . 27 (1): 86–90. дои : 10.1055/s-0036-1593383 . ПМИД   27723921 .
  28. ^ Балестри Р., Нери И., Патрици А., Анджилери Л., Риччи Л., Маньяно М. (январь 2015 г.). «Анализ современных данных по использованию топического рапамицина в лечении ангиофибром лица при туберозном склерозе». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 29 (1): 14–20. дои : 10.1111/jdv.12665 . ПМИД   25174683 . S2CID   9967001 .
  29. ^ «FDA одобрило местное лечение ангиофибромы лица от Nobelpharma» . Новости FDA . 7 апреля 2022 года. Архивировано из оригинала 1 июня 2022 года . Проверено 24 мая 2022 г.
  30. ^ Jump up to: а б Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П., Гонсалвес М.Д., Сайто М., Стивенс Д.М. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК   3324089 . ПМИД   22461615 .
  31. ^ Джонстон О., Роуз К.Л., Вебстер AC, Гилл Дж.С. (июль 2008 г.). «Сиролимус связан с впервые возникшим диабетом у реципиентов почечного трансплантата» . Журнал Американского общества нефрологов . 19 (7): 1411–1418. дои : 10.1681/ASN.2007111202 . ПМК   2440303 . ПМИД   18385422 .
  32. ^ Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л., Сайед Ф.А., Каммингс Н.Е., Брар Х.К. и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405 . ПМК   4717280 . ПМИД   26463117 .
  33. ^ Jump up to: а б Чхаджед П.Н., Дикенманн М., Бубендорф Л., Майр М., Штайгер Дж., Тамм М. (2006). «Характеристики легочных осложнений, связанных с сиролимусом». Дыхание; Международный обзор торакальных заболеваний . 73 (3): 367–374. дои : 10.1159/000087945 . ПМИД   16127266 . S2CID   24408680 .
  34. ^ Морелон Э., Стерн М., Исраэль-Бит Д., Корреас Дж.М., Дэнел С., Мамзер-Брунель М.Ф. и др. (сентябрь 2001 г.). «Характеристика сиролимус-ассоциированного интерстициального пневмонита у пациентов с трансплантатом почки» . Трансплантация . 72 (5): 787–790. дои : 10.1097/00007890-200109150-00008 . ПМИД   11571438 . S2CID   12116798 .
  35. ^ Филиппине Э.Дж., Карсон Дж.М., Бекфорд Р.А., Джаффе Б.С., Ньюман Э., Авсаре Б.К. и др. (сентябрь 2011 г.). «Сиролимус-индуцированный пневмонит, осложненный пентамидин-индуцированным фосфолипидозом у реципиента почечного трансплантата: описание случая» . Процедура трансплантации . 43 (7): 2792–2797. doi : 10.1016/j.transproceed.2011.06.060 . ПМИД   21911165 . Архивировано из оригинала 7 августа 2020 года . Проверено 24 сентября 2019 г.
  36. ^ Фам ПТ, Фам ПК, Данович ГМ, Росс Дж., Грич Х.А., Кендрик Э.А. и др. (апрель 2004 г.). «Легочная токсичность, связанная с сиролимусом» . Трансплантация . 77 (8): 1215–1220. дои : 10.1097/01.TP.0000118413.92211.B6 . ПМИД   15114088 . S2CID   24496443 .
  37. ^ Мингос М.А., Кейн Г.К. (декабрь 2005 г.). «Интерстициальный пневмонит, вызванный сиролимусом, у пациента, перенесшего трансплантацию почки» (PDF) . Респираторная помощь . 50 (12): 1659–1661. ПМИД   16318648 . Архивировано (PDF) из оригинала 5 июня 2022 года . Проверено 4 апреля 2022 г.
  38. ^ Дас Б.Б., Шумейкер Л., Субраманиан С., Джонсруд К., Ректо М., Остин Э.Х. (март 2007 г.). «Острая легочная токсичность сиролимуса у младенца, реципиента трансплантата сердца: отчет о случае и обзор литературы». Журнал трансплантации сердца и легких . 26 (3): 296–298. дои : 10.1016/j.healun.2006.12.004 . ПМИД   17346635 .
  39. ^ Дельгадо Х.Ф., Торрес Х., Хосе Руис-Кано М., Санчес В., Эскрибано П., Борруэль С. и др. (сентябрь 2006 г.). «Сиролимус-ассоциированный интерстициальный пневмонит у 3 реципиентов трансплантата сердца». Журнал трансплантации сердца и легких . 25 (9): 1171–1174. дои : 10.1016/j.healun.2006.05.013 . ПМИД   16962483 .
  40. ^ Маквильямс Т.Дж., Левви Б.Дж., Рассел П.А., Милн Д.Г., Снелл Дж.И. (февраль 2003 г.). «Интерстициальный пневмонит, связанный с сиролимусом: дилемма трансплантации легких». Журнал трансплантации сердца и легких . 22 (2): 210–213. дои : 10.1016/S1053-2498(02)00564-8 . ПМИД   12581772 .
  41. ^ Апарисио Г., Кальво М.Б., Медина В., Фернандес О., Хименес П., Лема М. и др. (август 2009 г.). «Комплексная патология легких, вызванная ингибиторами mTOR». Клиническая и трансляционная онкология . 11 (8): 499–510. дои : 10.1007/s12094-009-0394-y . hdl : 2183/19864 . ПМИД   19661024 . S2CID   39914334 .
  42. ^ Пэрис А., Гупиль Ф., Кернаоне Э., Фуле-Рож А., Молинье О., Ганьяду Ф. и др. (январь 2012 г.). «[Лекарственный пневмонит, вызванный сиролимусом: взаимодействие с аторвастатином?]». Revue des Maladies Respiratoires (на французском языке). 29 (1): 64–69. дои : 10.1016/j.rmr.2010.03.026 . ПМИД   22240222 .
  43. ^ Марото Дж.П., Худес Г., Датчер Дж.П., Логан Т.Ф., Уайт К.С., Крыговский М. и др. (май 2011 г.). «Лекарственный пневмонит у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получающих темсиролимус» . Журнал клинической онкологии . 29 (13): 1750–1756. дои : 10.1200/JCO.2010.29.2235 . ПМИД   21444868 .
  44. ^ Эррасти П., Искьердо Д., Мартин П., Эррасти М., Слон Ф., Ромеро А. и др. (октябрь 2010 г.). «Пневмонит, связанный с мишенью ингибиторов рапамицина на млекопитающих у реципиентов почечного трансплантата: опыт одного центра». Процедура трансплантации . 42 (8): 3053–3054. doi : 10.1016/j.transproceed.2010.07.066 . ПМИД   20970608 .
  45. ^ Эврар С., Морелон Е., Ростэн Л., Гоффин Е., Брокар А., Тромм I и др. (июль 2012 г.). «Сиролимус и вторичная профилактика рака кожи при трансплантации почки» . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (4): 329–339. дои : 10.1056/NEJMoa1204166 . hdl : 2445/178597 . ПМИД   22830463 .
  46. ^ Хейтман Дж., Мовва Н.Р., Холл Миннесота (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–909. Бибкод : 1991Sci...253..905H . дои : 10.1126/science.1715094 . ПМИД   1715094 . S2CID   9937225 .
  47. ^ Jump up to: а б с Феррон Г.М., Мишина Е.В., Циммерман Дж.Дж., Юско В.Дж. (апрель 1997 г.). «Популяционная фармакокинетика сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию почки». Клиническая фармакология и терапия . 61 (4): 416–428. дои : 10.1016/S0009-9236(97)90192-2 . ПМИД   9129559 .
  48. ^ Люнг Л.Ю., Лим Х.К., Абелл М.В., Циммерман Дж.Дж. (февраль 2006 г.). «Фармакокинетика и метаболическое распределение сиролимуса у здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема». Терапевтический лекарственный мониторинг . 28 (1): 51–61. дои : 10.1097/01.ftd.0000179838.33020.34 . ПМИД   16418694 .
  49. ^ Макалистер В.К., Махалати К., Пелтекян К.М., Фрейзер А., Макдональд А.С. (июнь 2002 г.). «Клиническое фармакокинетическое исследование комбинированной иммуносупрессии такролимуса и сиролимуса по сравнению с одновременным и раздельным введением». Терапевтический лекарственный мониторинг . 24 (3): 346–350. дои : 10.1097/00007691-200206000-00004 . ПМИД   12021624 . S2CID   34950948 .
  50. ^ Jump up to: а б с Швеке Т., Апарисио Дж. Ф., Молнар И., Кениг А., Хоу Л. Е., Хейдок С. Ф. и др. (август 1995 г.). «Кластер биосинтетических генов поликетидного иммунодепрессанта рапамицина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (17): 7839–7843. Бибкод : 1995PNAS...92.7839S . дои : 10.1073/pnas.92.17.7839 . ПМК   41241 . ПМИД   7644502 .
  51. ^ Грегори М.А., Гайссер С., Лилль Р.Э., Хонг Х., Шеридан Р.М., Уилкинсон Б. и др. (май 2004 г.). «Выделение и характеристика прерапамицина, первого макроциклического промежуточного продукта в биосинтезе иммунодепрессанта рапамицина S. hygroscopeus». Ангеванде Хеми . 43 (19): 2551–2553. дои : 10.1002/anie.200453764 . ПМИД   15127450 .
  52. ^ Грегори М.А., Хонг Х., Лилль Р.Э., Гайссер С., Петкович Х., Лоу Л. и др. (октябрь 2006 г.). «Биосинтез рапамицина: выяснение функции генного продукта». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (19): 3565–3568. дои : 10.1039/b608813a . ПМИД   16990929 .
  53. ^ Грациани Э.И. (май 2009 г.). «Последние достижения в химии, биосинтезе и фармакологии аналогов рапамицина». Отчеты о натуральных продуктах . 26 (5): 602–609. дои : 10.1039/b804602f . ПМИД   19387497 .
  54. ^ Гатто Дж.Дж., Бойн М.Т., Келлехер Н.Л., Уолш Коннектикут (март 2006 г.). «Биосинтез пипеколевой кислоты с помощью RapL, лизинциклодеаминазы, кодируемой кластером генов рапамицина». Журнал Американского химического общества . 128 (11): 3838–3847. дои : 10.1021/ja0587603 . ПМИД   16536560 .
  55. ^ Апарисио Дж.Ф., Молнар И., Швеке Т., Кениг А., Хейдок С.Ф., Хоу Л.Е. и др. (февраль 1996 г.). «Организация кластера биосинтетических генов рапамицина у Streptomyces hygroscopeus: анализ ферментативных доменов модульной поликетидсинтазы». Джин . 169 (1): 9–16. дои : 10.1016/0378-1119(95)00800-4 . ПМИД   8635756 .
  56. ^ Ли К., Рао Р., Ваззана Дж., Годегебууре П., Одунси К., Гилландерс В. и др. (апрель 2012 г.). «Регулирование мишени рапамицина у млекопитающих для настройки индуцированного вакцинацией ответа CD8 (+) Т-клеток на опухолевый иммунитет» . Журнал иммунологии . 188 (7): 3080–3087. doi : 10.4049/jimmunol.1103365 . ПМК   3311730 . ПМИД   22379028 .
  57. ^ Истон Дж. Б., Хоутон П. Дж. (октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген . 25 (48): 6436–6446. дои : 10.1038/sj.onc.1209886 . ПМИД   17041628 . S2CID   19250234 .
  58. ^ Закон БК (октябрь 2005 г.). «Рапамицин: противораковый иммунодепрессант?». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 56 (1): 47–60. дои : 10.1016/j.critrevonc.2004.09.009 . ПМИД   16039868 .
  59. ^ «Новая роль сиролимуса: регрессия саркомы Капоши у реципиентов трансплантата почки» . Природная клиническая практика Урология . 2 (5): 211. Май 2005 г. doi : 10.1038/ncponc0156x . ISSN   1743-4289 . S2CID   198175394 .
  60. ^ Bankhead C (17 февраля 2013 г.). «Смертельные НЯ выше при приеме препаратов mTOR при раке» . Медицинская страница сегодня . Архивировано из оригинала 28 февраля 2021 года . Проверено 19 февраля 2013 г.
  61. ^ Сунь С.Ю., Розенберг Л.М., Ван Х., Чжоу З., Юэ П., Фу Х. и др. (август 2005 г.). «Активация путей выживания Akt и eIF4E с помощью рапамицин-опосредованной мишени ингибирования рапамицина у млекопитающих». Исследования рака . 65 (16): 7052–7058. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0917 . ПМИД   16103051 .
  62. ^ Чан С. (октябрь 2004 г.). «Нацеливание рапамицина (mTOR) на млекопитающих: новый подход к лечению рака» . Британский журнал рака . 91 (8): 1420–1424. дои : 10.1038/sj.bjc.6602162 . ПМК   2409926 . ПМИД   15365568 .
  63. ^ Вендел Х.Г., Де Станчина Э., Фридман Дж.С., Малина А., Рэй С., Коган С. и др. (март 2004 г.). «Передача сигналов выживания с помощью Akt и eIF4E при онкогенезе и терапии рака». Природа . 428 (6980): 332–337. Бибкод : 2004Natur.428..332W . дои : 10.1038/nature02369 . ПМИД   15029198 . S2CID   4426215 .
  64. ^ «Комбинированная терапия приводит рак к ремиссии» . Лаборатория Колд-Спринг-Харбор . 17 марта 2004 г. Архивировано из оригинала 1 июня 2022 г. Проверено 23 марта 2022 г.
  65. ^ Новак К. (май 2004 г.). «Терапевтика: средства достижения цели» . Обзоры природы Рак . 4 (5): 332. дои : 10.1038/nrc1349 . S2CID   45906785 .
  66. ^ Ли М, Чжоу Ю, Чен С, Ян Т, Чжоу С, Чен С и др. (февраль 2019 г.). «Эффективность и безопасность ингибиторов mTOR (рапамицин и его аналоги) при комплексе туберозного склероза: метаанализ» . Сиротский журнал редких заболеваний . 14 (1): 39. дои : 10.1186/s13023-019-1012-x . ПМК   6373010 . ПМИД   30760308 .
  67. ^ Лоутон Г. «Что такое рапамицин?» . Новый учёный . Архивировано из оригинала 25 июля 2021 года . Проверено 25 июля 2021 г.
  68. ^ Jump up to: а б с д Арриола Апело С.И., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Рапамицин: ингибитор старения, полученный из почвы острова Пасхи» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 71 (7): 841–849. дои : 10.1093/gerona/glw090 . ПМЦ   4906330 . ПМИД   27208895 . Разнообразный и серьезный набор негативных побочных эффектов, вероятно, препятствует широкомасштабному использованию рапамицина и его аналогов в качестве средства продления жизни.
  69. ^ Стронг Р., Миллер Р.А., Бог М., Фернандес Э., Джаворс М.А., Либерт С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Увеличение продолжительности жизни мышей, опосредованное рапамицином: режимы дозировки в пожилом возрасте с эффектом, зависящим от пола» . Стареющая клетка . 19 (11): e13269. дои : 10.1111/acel.13269 . ПМК   7681050 . ПМИД   33145977 .
  70. ^ «Схемы приема рапамицина для позднего периода жизни увеличивают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола» . Никотинамидмононуклеотид (НМН) . 11 ноября 2020 года. Архивировано из оригинала 28 февраля 2021 года . Проверено 23 марта 2022 г.
  71. ^ Манник Дж.Б., Дель Джудис Дж., Латтанци М., Валианте Н.М., Престгаард Дж., Хуанг Б. и др. (декабрь 2014 г.). «Ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей». Наука трансляционной медицины . 6 (268): 268ра179. doi : 10.1126/scitranslmed.3009892 . ПМИД   25540326 . S2CID   206685475 .
  72. ^ Джанин А (май 2023 г.). «Может ли препарат для трансплантации почки спасти вас от старения?» . Уолл Стрит Джорнал . Архивировано из оригинала 8 мая 2023 года . Проверено 9 мая 2023 г.
  73. ^ Джонсон С.К., Рабинович П.С., Каберляйн М. (январь 2013 г.). «mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний» . Природа . 493 (7432): 338–345. Бибкод : 2013Natur.493..338J . дои : 10.1038/nature11861 . ПМЦ   3687363 . ПМИД   23325216 .
  74. ^ Вайххарт Т., Хенгстшлегер М., Линке М. (октябрь 2015 г.). «Регуляция функции врожденных иммунных клеток с помощью mTOR» . Обзоры природы. Иммунология . 15 (10): 599–614. дои : 10.1038/nri3901 . ПМК   6095456 . ПМИД   26403194 .
  75. ^ Чунг К.Л., Лоуренс И., Хоффман М., Элгинди Д., Надхан К., Потнис М. и др. (декабрь 2019 г.). «Местное применение рапамицина снижает маркеры старения и старения кожи человека: исследовательское проспективное рандомизированное исследование» . Геронаука . 41 (6): 861–869. дои : 10.1007/s11357-019-00113-y . ПМК   6925069 . ПМИД   31761958 .
  76. ^ Jump up to: а б Хусейн А., Байраредди С.Н. (ноябрь 2020 г.). «Рапамицин как потенциальный кандидат на повторное использование препарата для лечения COVID-19» . Химико-биологические взаимодействия . 331 : 109282. Бибкод : 2020CBI...33109282H . дои : 10.1016/j.cbi.2020.109282 . ПМЦ   7536130 . ПМИД   33031791 .
  77. ^ Лю Ю, Ян Ф, Цзоу С, Цюй Л (2019). «Рапамицин: иммунодепрессант бактериального происхождения, обладающий антиатеросклеротическим действием, и его клиническое применение» . Границы в фармакологии . 9 : 1520. дои : 10.3389/fphar.2018.01520 . ПМК   6330346 . ПМИД   30666207 .
  78. ^ Стокер Р., Кини Дж. Ф. (октябрь 2004 г.). «Роль окислительных модификаций при атеросклерозе». Физиологические обзоры . 84 (4): 1381–1478. doi : 10.1152/physrev.00047.2003 . ПМИД   15383655 .
  79. ^ Jump up to: а б Оукс З., Винанс Т., Хуанг Н., Банки К., Перл А. (декабрь 2016 г.). «Активация механистической мишени рапамицина при СКВ: взрывной рост доказательств за последние пять лет» . Текущие отчеты по ревматологии . 18 (12): 73. дои : 10.1007/s11926-016-0622-8 . ПМЦ   5314949 . ПМИД   27812954 .
  80. ^ Виганд С., Дитц А., Вихманн Г. (август 2022 г.). «Эффективность сиролимуса у детей с лимфатическими пороками развития головы и шеи» . Европейский архив оториноларингологии . 279 (8): 3801–3810. дои : 10.1007/s00405-022-07378-8 . ПМЦ   9249683 . ПМИД   35526176 .
  81. ^ Лутц М., Мильке С. (ноябрь 2016 г.). «Новые перспективы использования ингибиторов mTOR при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и реакции трансплантат против хозяина» . Британский журнал клинической фармакологии . 82 (5): 1171–1179. дои : 10.1111/bcp.13022 . ПМК   5061796 . ПМИД   27245261 .
  82. ^ Блазар Б.Р., Тейлор П.А., Паноскальцис-Мортари А., Валлера Д.А. (июнь 1998 г.). «Рапамицин ингибирует образование Т-клеток, вызывающих реакцию «трансплантат против хозяина» и «трансплантат против лейкоза», препятствуя выработке цитотоксических цитокинов Th1 или Th1» . Журнал иммунологии . 160 (11): 5355–5365. дои : 10.4049/jimmunol.160.11.5355 . ПМИД   9605135 . S2CID   31313976 .
  83. ^ Ehx G, Ritacco C, Hannon M, Dubois S, Delens L, Willems E и др. (август 2021 г.). «Комплексный анализ иммуномодулирующего действия рапамицина на Т-клетки человека при профилактике реакции трансплантат против хозяина» . Американский журнал трансплантологии . 21 (8): 2662–2674. дои : 10.1111/ajt.16505 . hdl : 2268/256132 . ПМИД   33512760 . S2CID   231766741 .
  84. ^ Ривера В.М., Клаксон Т., Натесан С., Поллок Р., Амара Дж.Ф., Кинан Т. и др. (сентябрь 1996 г.). «Гуманизированная система фармакологического контроля экспрессии генов». Природная медицина . 2 (9): 1028–1032. дои : 10.1038/nm0996-1028 . ПМИД   8782462 . S2CID   30469863 .
  85. ^

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Викискладе есть медиафайлы по теме Сиролимуса .
  • Номер клинического исследования NCT02494570 «Исследование фазы 2 ABI-009 у пациентов с распространенной злокачественной ПЭКОМой (AMPECT)» на сайте ClinicalTrials.gov.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sirolimus&oldid=1237551508"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 09b8dd310d6cc23142ed83b2df8f7ff2__1722322560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/09/f2/09b8dd310d6cc23142ed83b2df8f7ff2.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Sirolimus - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)