Ацетилхолиновый рецептор

Рецептор ацетилхолина (сокращенно ACHR ) или холинергический рецептор представляет собой интегральный мембранный белок , который реагирует на связывание ацетилхолина , нейтрантерсмиттера .

Классификация

Как и другие трансмембранные рецепторы , рецепторы ацетилхолина классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительной сходностью и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все рецепторы ацетилхолина, по определению, реагируют на ацетилхолин, они также реагируют на другие молекулы.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы ( NACHR , также известные как « ионотропные » рецепторы ацетилхолина), особенно реагируют на никотин . Никотиновый рецептор ACH также является NA ⁺К. ⁺ и ca ²⁺ ионный канал .
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы ( MACHR , также известные как « метаботропные » рецепторы ацетилхолина) особенно реагируют на мускарин .

Никотиновые и мускариновые являются двумя основными видами «холинергических» рецепторов.

Типы рецепторов

Молекулярная биология показала, что никотиновые и мускариновые рецепторы принадлежат к различным белковым суперсемействам . Никотиновые рецепторы имеют два типа: NM и NN. Н.м. ^{[ 1 ]} расположен в нервно-мышечном соединении, который вызывает сокращение скелетных мышц посредством потенциала конечной пластины (EPP). NN вызывает деполяризацию в вегетативных ганглиях, что приводит к пост -ганглионическому импульсу. Никотиновые рецепторы вызывают высвобождение катехоламина из мозгового вещества надпочечников, а также определяют специфическое возбуждение или ингибирование в мозге. Как NM, так и NN - это ⁺ и ca ²⁺ канал связан, но NN также связан с дополнительным k ⁺ канал.

нахр

Нахры представляют собой ионные лигандные каналы , и, как и другие члены состоит , суперсемейства ионного канала, управляемого лигандом из пяти белковых субъединиц, симметрично расположенных, таких как печи вокруг ствола. Состав субъединицы сильно варьируется в разных тканях. Каждая субъединица содержит четыре области, которые охватывают мембрану и состоят из приблизительно 20 аминокислот. Регион II, которая находится ближе всего к просвету пор, образует подкладку пор.

Связывание ацетилхолина с N -концами каждой из двух альфа -субъединиц приводит к вращению 15 ° всех спиралей M2. ^{[ 2 ]} Сторона цитоплазмы рецептора NACHR имеет кольца с высоким отрицательным зарядом, которые определяют специфичность катиона рецептора и удаляют оболочку гидратации, часто образуемая ионами в водном растворе. В промежуточной области рецептора в рамках просвета пор, валиновых и лейциновых остатков (VAL 255 и LEU 251) определяют гидрофобную область, посредством которой должен проходить обезвоженный ион. ^{[ 3 ]}

NACHR обнаруживается по краям соединительных складок на нервно -мышечном соединении на постсинаптической стороне; Он активируется высвобождением ацетилхолина через синапс. Диффузия NA ⁺ и k ⁺ В рецепторе вызывает деполяризацию, потенциал конечной пластины, который открывает натриевые каналы, управляемые напряжением , что позволяет использовать потенциал действия и потенциально мышечное сокращение.

махол

Напротив, махры не являются ионными каналами, а принадлежат вместо суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком , которые активируют другие ионные каналы через второй каскад мессенджера . Холинергический рецептор мускарина активирует G-белок, когда он связан с внеклеточным ACH. Альфа-субъединица G-белка активирует гуанилатциклазу (ингибируя эффекты внутриклеточного цАМФ), в то время как субъединица бета-гамма активирует K-каналы и, следовательно, гиперполяризует клетку. Это вызывает снижение сердечной активности.

Происхождение и эволюция

Рецепторы ACH связаны с рецепторами GABA , глицином и 5-HT3 , и их сходная белковая последовательность и структура генов убедительно предполагают, что они эволюционировали из общего наследственного рецептора. ^{[ 4 ]} Фактически, относительно незначительные мутации, такие как изменение 3 аминокислот во многих из этих рецепторов, могут преобразовать катионо-селективный канал в анион-селективный канал, управляемый ацетилхолином, показывая, что даже фундаментальные свойства могут относительно легко изменить эволюцию. ^{[ 5 ]}

Фармакология

Модуляторы ацетилхолиновых рецепторов могут быть классифицированы с помощью подтипов рецепторов, на которых они действуют:

ACH и его рецепторы
Лекарство	Н.м.	Нн	М1	М2	M3
ACH , карбахол , метахолин , Achei ( физиостигмин , галантамин , неостигмин , пиридостигмин )	+	+	+	+	+
Никотин , варенклин	+	+
Сукцинилхолин	+/-
Атракурий , векуроний , тубокурарин , панкуроний	-
Эпибатидин , DMPP		+
Триметафан , мекамиламин , бупропион , декстрометорфан , гексаметоник		-
Мускарин , оксотереморин , бетанехол , пилокарпин			+	+	+
Атропин , толтеродин , оксибутинин			-	-	-
Ведаклидин , талсаклидин , ксаномелина , ипратропий			+
Пирензепин , теленцепин			-
Метаоктрамин				-
Дарифенацин , 4-Дамп , солифенацин					-

Роль в здоровье и болезнях

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы могут быть заблокированы кураре , гексаметониум и токсинами, присутствующими в яду змеи и моллюсков , таких как α-бунгунгаротоксин . Препараты, такие как нервно -мышечные блокирующие агенты, обратимо связываются с никотиновыми рецепторами в нервно -мышечном соединении и обычно используются в анестезии. Никотиновые рецепторы являются основным посредником эффектов никотина . В миастении гравис рецептор в нервно -мышечном соединении нацелен на антитела , что приводит к мышечной слабости.

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы могут быть заблокированы препаратами атропином и скополамином .

Врожденный миастенический синдром (CMS) представляет собой наследственное нервно -мышечное заболевание, вызванное дефектами нескольких типов в нервно -мышечном соединении . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к аномалиям в никотиновых рецепторах ацетилхолина. Большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживаются в генах субъединиц ACHR. ^{[ 6 ]}

Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины являются мутациями в одном из четырех генов, кодирующих взрослые субъединицы рецептора ацетилхолина. Мутации ACHR часто приводят к дефициту конечной пластины. Большинство мутаций ACHR являются мутациями гена Chrne с мутациями, кодирующими для рецептора никотинового ацетилхолина альфа5, вызывает повышенную восприимчивость к зависимости. Ген CHR Большинство мутаций представляют собой аутосомно-рецессивную потерю функции мутации, и в результате существует дефицит конечной пластины ACHR. Chrne связан с изменением кинетических свойств ACHR. ^{[ 7 ]} Один тип мутации субъединицы Epsilon ACHR вводит ARG в сайт связывания на границе раздела субъединицы α/ε рецептора. Добавление катионного ARG в анионную среду сайта связывания ACHR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно введенного ARG является 30-кратное снижение агонистской аффинности, 75-кратное снижение эффективности стробирования и чрезвычайно ослабленную вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно смертельной форме CMS. ^{[ 8 ]}

Смотрите также

Мускариновый ацетилхолин рецептор M5

Адренергический рецептор

Ссылки

^ «Ссылка на image.slidesharecdn.com» .
^ Дойл Д.А. (2004). «Структурные изменения во время стробирования ионных каналов». Тенденции Neurosci . 27 (6): 298–302. doi : 10.1016/j.tins.2004.04.004 . PMID 15165732 . S2CID 36451231 .
^ Миязава А., Фудзийоши Ю., Анвин Н. (2003). «Структура и стробирующий механизм пор -рецептора ацетилхолинового рецептора». Природа . 423 (6943): 949–55. Bibcode : 2003natur.423..949m . doi : 10.1038/nature01748 . PMID 12827192 . S2CID 205209809 .
^ Ортеллс, Миссури; Lunt, GG (март 1995 г.). «Эволюционная история лиганд-управляемого ионоканального суперсемейства рецепторов» . Тенденции в нейронауках . 18 (3): 121–127. doi : 10.1016/0166-2236 (95) 93887-4 . ISSN 0166-2236 . PMID 7754520 . S2CID 18062185 .
^ Галзи, JL; Devillers-Thiéry, A.; Hussy, N.; Bertrand, S.; Changeux, JP; Бертран Д. (1992-10-08). «Мутации в домене канала нейронального никотинового рецептора преобразуют ионную селективность из катионного в анионическое» . Природа . 359 (6395): 500–505. Bibcode : 1992natur.359..500G . doi : 10.1038/359500A0 . ISSN 0028-0836 . PMID 1383829 . S2CID 4266961 .
^ Cossins, J.; Burke, G.; Maxwell, S.; Spearman, H.; Человек, с.; Kuks, J.; Винсент, А.; Palace, J.; Fuhrer, C.; Beeson, D. (2006). «Разнообразные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците ACHR из -за мутаций рэпсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. doi : 10.1093/brain/awl219 . PMID 16945936 .
^ Abicht, A.; DUSL, M.; Gallenmüller, C.; Guergueltcheva, v.; Schara, U.; Della Marina, A.; Wibbeler, E.; Almaras, S.; Михайлова, В.; Von der Hagen, M.; Huebner, A.; Chaouch, A.; Мюллер, JS; Lochmüller, H. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения секвенирования генов с геном-геном в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Человеческая мутация . 33 (10): 1474–1484. doi : 10.1002/Humu.22130 . PMID 22678886 . S2CID 30868022 .
^ Shen, x. -m.; Бренгман, JM; Edvardson, S.; Синус, SM; Engel, AG (2012). «Высококатающий быстроканальный синдром, вызванный мутацией субъединицы ACHR в сайте связывания агониста» . Неврология . 79 (5): 449–454. doi : 10.1212/wnl.0b013e31825b5bda . PMC 3405251 . PMID 22592360 .

Внешние ссылки

Рецептор ацетилхолина : PMAP Карта протеолиза -анимация
Ацетилхолин+рецепторы в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
Ацетилхолиновый рецептор : молекула месяца Дэвида Гудселла
Ацетилхолиновые рецепторы: мускариновые и никотиновые от Flavio Guzman
ANS-рецепторы-обзор

[1] «Ссылка на image.slidesharecdn.com» .

[pmid15165732-2] Дойл Д.А. (2004). «Структурные изменения во время стробирования ионных каналов». Тенденции Neurosci . 27 (6): 298–302. doi : 10.1016/j.tins.2004.04.004 . PMID 15165732 . S2CID 36451231 .

[pmid12827192-3] Миязава А., Фудзийоши Ю., Анвин Н. (2003). «Структура и стробирующий механизм пор -рецептора ацетилхолинового рецептора». Природа . 423 (6943): 949–55. Bibcode : 2003natur.423..949m . doi : 10.1038/nature01748 . PMID 12827192 . S2CID 205209809 .

[4] Ортеллс, Миссури; Lunt, GG (март 1995 г.). «Эволюционная история лиганд-управляемого ионоканального суперсемейства рецепторов» . Тенденции в нейронауках . 18 (3): 121–127. doi : 10.1016/0166-2236 (95) 93887-4 . ISSN 0166-2236 . PMID 7754520 . S2CID 18062185 .

[5] Галзи, JL; Devillers-Thiéry, A.; Hussy, N.; Bertrand, S.; Changeux, JP; Бертран Д. (1992-10-08). «Мутации в домене канала нейронального никотинового рецептора преобразуют ионную селективность из катионного в анионическое» . Природа . 359 (6395): 500–505. Bibcode : 1992natur.359..500G . doi : 10.1038/359500A0 . ISSN 0028-0836 . PMID 1383829 . S2CID 4266961 .

[Cossins-6] Cossins, J.; Burke, G.; Maxwell, S.; Spearman, H.; Человек, с.; Kuks, J.; Винсент, А.; Palace, J.; Fuhrer, C.; Beeson, D. (2006). «Разнообразные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците ACHR из -за мутаций рэпсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. doi : 10.1093/brain/awl219 . PMID 16945936 .

[7] Abicht, A.; DUSL, M.; Gallenmüller, C.; Guergueltcheva, v.; Schara, U.; Della Marina, A.; Wibbeler, E.; Almaras, S.; Михайлова, В.; Von der Hagen, M.; Huebner, A.; Chaouch, A.; Мюллер, JS; Lochmüller, H. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения секвенирования генов с геном-геном в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Человеческая мутация . 33 (10): 1474–1484. doi : 10.1002/Humu.22130 . PMID 22678886 . S2CID 30868022 .

[8] Shen, x. -m.; Бренгман, JM; Edvardson, S.; Синус, SM; Engel, AG (2012). «Высококатающий быстроканальный синдром, вызванный мутацией субъединицы ACHR в сайте связывания агониста» . Неврология . 79 (5): 449–454. doi : 10.1212/wnl.0b013e31825b5bda . PMC 3405251 . PMID 22592360 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]