Ацетилхолиновый рецептор

никотинового рецептора ацетилхолина Структура

Рецептор ацетилхолина (сокращенно АХР ) или холинергический рецептор представляет собой интегральный мембранный белок , который реагирует на связывание ацетилхолина , нейромедиатора .

Классификация

Как и другие трансмембранные рецепторы , рецепторы ацетилхолина классифицируются в соответствии с их «фармакологией» или в соответствии с их относительным сродством и чувствительностью к различным молекулам. Хотя все рецепторы ацетилхолина по определению реагируют на ацетилхолин, они реагируют также и на другие молекулы.

Никотиновые рецепторы ацетилхолина ( nAChR , также известные как « ионотропные » рецепторы ацетилхолина) особенно чувствительны к никотину . Никотиновый рецептор ACh также представляет собой Na ⁺, К ⁺ и Ca ²⁺ ионный канал .
Мускариновые рецепторы ацетилхолина ( mAChR , также известные как « метаботропные » рецепторы ацетилхолина) особенно чувствительны к мускарину .

Никотиновые и мускариновые — два основных типа «холинергических» рецепторов.

Типы рецепторов

Молекулярная биология показала, что никотиновые и мускариновые рецепторы принадлежат к разным суперсемействам белков . Никотиновые рецепторы бывают двух типов: Nm и Nn. Нм ^{[ 1 ]} расположен в нервно-мышечном соединении, которое вызывает сокращение скелетных мышц посредством потенциала концевой пластинки (EPP). Nn вызывает деполяризацию вегетативных ганглиев, приводящую к постганглионарному импульсу. Никотиновые рецепторы вызывают выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников, а также сайт-специфическое возбуждение или торможение в головном мозге. И Nm, и Nn представляют собой Na. ⁺ и Ca ²⁺ канал связан, но Nn также связан с дополнительным K ⁺ канал.

наХР

nAChR представляют собой лиганд -управляемые ионные каналы и, как и другие члены « цис-петля » суперсемейства лиганд-управляемых ионных каналов , состоят из пяти белковых субъединиц, симметрично расположенных, как посохи вокруг бочки. Состав субъединиц сильно варьирует в разных тканях. Каждая субъединица содержит четыре участка, охватывающие мембрану и состоящие примерно из 20 аминокислот. Область II, расположенная ближе всего к просвету поры, образует выстилку пор.

Связывание ацетилхолина с N-концами каждой из двух альфа-субъединиц приводит к повороту всех спиралей M2 на 15°. ^{[ 2 ]} Цитоплазменная сторона рецептора нАХР имеет кольца с высоким отрицательным зарядом, которые определяют специфическую катионную специфичность рецептора и удаляют гидратную оболочку, часто образуемую ионами в водном растворе. В промежуточной области рецептора, внутри просвета поры, остатки валина и лейцина (Val 255 и Leu 251) определяют гидрофобную область, через которую должен пройти обезвоженный ион. ^{[ 3 ]}

нАХР обнаруживается по краям соединительных складок нервно-мышечного соединения на постсинаптической стороне; он активируется выбросом ацетилхолина через синапс. Диффузия Na ⁺ и К ⁺ через рецептор вызывает деполяризацию, потенциал концевой пластинки, который открывает потенциалзависимые натриевые каналы , что позволяет активировать потенциал действия и потенциально мышечное сокращение.

МАХР

Напротив, mAChR не являются ионными каналами, а принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком , которые активируют другие ионные каналы через каскад вторичных мессенджеров . Мускариновый холинергический рецептор активирует G-белок при связывании с внеклеточным АХ. Альфа-субъединица G-белка активирует гуанилатциклазу (ингибируя действие внутриклеточного цАМФ), тогда как бета-гамма-субъединица активирует K-каналы и, следовательно, гиперполяризует клетку. Это вызывает снижение сердечной деятельности.

Происхождение и эволюция

Рецепторы АХ родственны рецепторам ГАМК , глицина и 5-НТ3 , а их сходная белковая последовательность и структура генов убедительно свидетельствуют о том, что они произошли от общего предкового рецептора. ^{[ 4 ]} Фактически, относительно незначительные мутации, такие как изменение трех аминокислот во многих из этих рецепторов, могут превратить катион-селективный канал в анион-селективный канал, управляемый ацетилхолином, показывая, что даже фундаментальные свойства могут относительно легко меняться в ходе эволюции. ^{[ 5 ]}

Фармакология

Модуляторы рецепторов ацетилхолина можно классифицировать по подтипам рецепторов, на которые они действуют:

АХ и его рецепторы
Лекарство	Нм	Нн	М1	М2	M3
АХ , Карбахол , Метахолин , АХЭИ ( физостигмин , галантамин , неостигмин , пиридостигмин )	+	+	+	+	+
Никотин , Варениклин	+	+
Сукцинилхолин	+/-
Атракурий , Векуроний , Тубокурарин , Панкуроний	-
Эпибатидин , ДМПП		+
Триметафан , Мекамиламин , Бупропион , Декстрометорфан , Гексаметоний		-
Мускарин , Оксотреморин , Бетанехол , Пилокарпин			+	+	+
Атропин , Толтеродин , Оксибутинин			-	-	-
Ведаклидин , Талсаклидин , Ксаномелин , Ипратропий			+
Пирензепин , Телензепин			-
метоктрамин				-
Дарифенацин , 4-ДАМП , Солифенацин					-

Роль в здоровье и болезни

Никотиновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться кураре , гексаметонием и токсинами, присутствующими в ядах змей и моллюсков , такими как α-бунгаротоксин . Такие препараты, как нервно-мышечные блокаторы, обратимо связываются с никотиновыми рецепторами нервно-мышечных соединений и обычно используются при анестезии. Никотиновые рецепторы являются основным медиатором воздействия никотина . При миастении рецептор в нервно-мышечном соединении подвергается воздействию антител , что приводит к мышечной слабости.

Мускариновые рецепторы ацетилхолина могут блокироваться препаратами атропин и скополамин .

Врожденный миастенический синдром (ВМС) — наследственное нервно-мышечное заболевание, обусловленное дефектами нескольких типов нервно-мышечных соединений . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к нарушениям никотиновых рецепторов ацетилхолина. Большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживаются в генах субъединиц AChR. ^{[ 6 ]}

Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины являются мутациями в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина взрослого человека. Мутации AChR часто приводят к дефициту концевой пластинки. Большинство мутаций AChR представляют собой мутации гена CHRNE , а мутации, кодирующие никотиновый ацетилхолиновый рецептор Alpha5, вызывают повышенную восприимчивость к зависимости. Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями с потерей функции, в результате чего возникает дефицит AChR концевой пластинки. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR. ^{[ 7 ]} Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR приводит к введению Arg в сайт связывания на границе раздела субъединиц α/ε рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно введенного ARG является 30-кратное снижение сродства к агонисту, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно фатальной форме CMS. ^{[ 8 ]}

См. также

Мускариновый ацетилхолиновый рецептор M5

Адренергический рецептор

Ссылки

^ «Ссылка на image.slidesharecdn.com» .
^ Дойл Д.А. (2004). «Структурные изменения при открытии ионных каналов». Тенденции нейробиологии . 27 (6): 298–302. дои : 10.1016/j.tins.2004.04.004 . ПМИД 15165732 . S2CID 36451231 .
^ Миядзава А., Фудзиёси Ю., Анвин Н. (2003). «Структура и механизм открытия поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. Бибкод : 2003Natur.423..949M . дои : 10.1038/nature01748 . ПМИД 12827192 . S2CID 205209809 .
^ Ортеллс, Миссури; Лант, Г.Г. (март 1995 г.). «Эволюционная история суперсемейства рецепторов лиганд-управляемых ионных каналов» . Тенденции в нейронауках . 18 (3): 121–127. дои : 10.1016/0166-2236(95)93887-4 . ISSN 0166-2236 . ПМИД 7754520 . S2CID 18062185 .
^ Галци, Дж.Л.; Девильерс-Тьери, А.; Хасси, Н.; Бертран, С.; Чангу, Япония; Бертран, Д. (08 октября 1992 г.). «Мутации в канальном домене нейронального никотинового рецептора преобразуют селективность ионов с катионной на анионную» . Природа . 359 (6395): 500–505. Бибкод : 1992Natur.359..500G . дои : 10.1038/359500a0 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 1383829 . S2CID 4266961 .
^ Коссинс, Дж.; Берк, Г.; Максвелл, С.; Спирман, Х.; Ман, С.; Кукс, Дж.; Винсент, А.; Палас, Дж.; Фюрер, К.; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. дои : 10.1093/brain/awl219 . ПМИД 16945936 .
^ Абихт, А.; Дусл, М.; Галленмюллер, К.; Гергельчева, В.; Шара, У.; Делла Марина, А.; Виббелер, Э.; Альмарас, С.; Михайлова В.; Фон Дер Хаген, М.; Хюбнер, А.; Чауш, А.; Мюллер, Дж.С.; Лохмюллер, Х. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения фенотипически ориентированного секвенирования генов за генами в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Человеческая мутация . 33 (10): 1474–1484. дои : 10.1002/humu.22130 . ПМИД 22678886 . S2CID 30868022 .
^ Шен, Х.-М.; Бренгман, Дж. М.; Эдвардсон, С.; Синус, СМ; Энгель, АГ (2012). «Очень фатальный синдром быстрых каналов, вызванный мутацией субъединицы AChR в сайте связывания агониста» . Неврология . 79 (5): 449–454. дои : 10.1212/WNL.0b013e31825b5bda . ПМК 3405251 . ПМИД 22592360 .

Внешние ссылки

Рецептор ацетилхолина : PMAP Карта протеолиза - анимация
Ацетилхолин + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Рецептор ацетилхолина : молекула месяца Дэвид Гудселл
Рецепторы ацетилхолина: мускариновые и никотиновые Флавио Гузман
Рецепторы АНС – обзор

[1] «Ссылка на image.slidesharecdn.com» .

[pmid15165732-2] Дойл Д.А. (2004). «Структурные изменения при открытии ионных каналов». Тенденции нейробиологии . 27 (6): 298–302. дои : 10.1016/j.tins.2004.04.004 . ПМИД 15165732 . S2CID 36451231 .

[pmid12827192-3] Миядзава А., Фудзиёси Ю., Анвин Н. (2003). «Структура и механизм открытия поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. Бибкод : 2003Natur.423..949M . дои : 10.1038/nature01748 . ПМИД 12827192 . S2CID 205209809 .

[4] Ортеллс, Миссури; Лант, Г.Г. (март 1995 г.). «Эволюционная история суперсемейства рецепторов лиганд-управляемых ионных каналов» . Тенденции в нейронауках . 18 (3): 121–127. дои : 10.1016/0166-2236(95)93887-4 . ISSN 0166-2236 . ПМИД 7754520 . S2CID 18062185 .

[5] Галци, Дж.Л.; Девильерс-Тьери, А.; Хасси, Н.; Бертран, С.; Чангу, Япония; Бертран, Д. (08 октября 1992 г.). «Мутации в канальном домене нейронального никотинового рецептора преобразуют селективность ионов с катионной на анионную» . Природа . 359 (6395): 500–505. Бибкод : 1992Natur.359..500G . дои : 10.1038/359500a0 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 1383829 . S2CID 4266961 .

[Cossins-6] Коссинс, Дж.; Берк, Г.; Максвелл, С.; Спирман, Х.; Ман, С.; Кукс, Дж.; Винсент, А.; Палас, Дж.; Фюрер, К.; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. дои : 10.1093/brain/awl219 . ПМИД 16945936 .

[7] Абихт, А.; Дусл, М.; Галленмюллер, К.; Гергельчева, В.; Шара, У.; Делла Марина, А.; Виббелер, Э.; Альмарас, С.; Михайлова В.; Фон Дер Хаген, М.; Хюбнер, А.; Чауш, А.; Мюллер, Дж.С.; Лохмюллер, Х. (2012). «Врожденные миастенические синдромы: достижения и ограничения фенотипически ориентированного секвенирования генов за генами в диагностической практике: исследование 680 пациентов». Человеческая мутация . 33 (10): 1474–1484. дои : 10.1002/humu.22130 . ПМИД 22678886 . S2CID 30868022 .

[8] Шен, Х.-М.; Бренгман, Дж. М.; Эдвардсон, С.; Синус, СМ; Энгель, АГ (2012). «Очень фатальный синдром быстрых каналов, вызванный мутацией субъединицы AChR в сайте связывания агониста» . Неврология . 79 (5): 449–454. дои : 10.1212/WNL.0b013e31825b5bda . ПМК 3405251 . ПМИД 22592360 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]