Регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза
CFTR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() ![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | CFTR , ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, MRP7, TNR-DJ760C5.1, Регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза, регулятор проводимости трансмембранной проводимости CF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Омим : 602421 ; MGI : 88388 ; Гомологен : 55465 ; GeneCards : CFR ; OMA : CFTR - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ЕС номер | 5.6.1.6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Регулятор трансмембранного проводимости трансмембранного проводимости муковисцидоза ( CFTR ) представляет собой мембранный белок и анионовый канал у позвоночных, который кодируется CFTR геном . [ 5 ] [ 6 ]
Генетик LAP-Chee Tsui и его команда определили ген CFTR в 1989 году как ген, связанный с CF ( муковисцидоз ). [ 7 ]
Ген CFTR кодирует для белка транспортера ABC -класса ионного , который проводит хлорид [ 8 ] и бикарбонатные ионы через мембраны эпителиальных клеток . Мутации гена CFTR, влияющего на функцию анионного канала, приводят к дисрегуляции транспорта эпителиальной слизистой жидкости (слизи) в легких, поджелудочной железе и других органах, что приводит к муковисцидозу . Осложнения включают утолщенную слизь в легких с частыми респираторными инфекциями и недостаточностью поджелудочной железы, вызывающая недоедание и диабет . [ 9 ] Эти состояния приводят к хронической инвалидности и снижению продолжительности жизни. У пациентов с мужчинами прогрессирующая обструкция и разрушение развивающихся со счетов VAS (сперматическое шнур) и эпидидимис, по -видимому, являются результатом аномальных внутрипросветных секреций, [ 10 ] вызывая врожденное отсутствие со счетов VAS и мужского бесплодия и обнаружил, что связан с дисбалансом жирных кислот . [ 11 ]
Ген
[ редактировать ]
Ген, который кодирует белок CFTR человека, обнаружен на хромосоме 7 , на длинной руке в положении Q31.2. [ 6 ] От пары оснований 116 907 253 до пары оснований 117 095 955. CFTR Orthologs [ 12 ] встречаются в челюстных позвоночных . [ 13 ]
Каждый человек наследует две копии гена CFTR (регулятор трансмембранного проводимости CFTR (муковисцидоз). Однако некоторые из наследственных копий были изменены. До настоящего времени ген CFTR был связан с более чем 700 различными мутациями. Человек с CF наследует две дефектные копии гена CFTR. Эти мутации могут быть гетерозиготными, что означает, что они включают две разные мутации и гомозиготные, что означает, что они включают одну и ту же мутация. [ 14 ] Delta F508 является наиболее распространенной мутацией, составляя более 70% всех мутаций. На тех, кто гомозиготный по дельте F508, обычно страдают от недостаточности поджелудочной железы. [ 15 ]
Ген CFTR использовался у животных в качестве филогенетического маркера ядерной ДНК . [ 12 ] Большие геномные последовательности этого гена использовались для изучения филогения основных групп млекопитающих , [ 16 ] и подтвердил группировку заказов плаценты в четыре основных клад: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiathia и Euarchonta Plus Glires .
Мутации
[ редактировать ], вызывающих муковисцидоз . почти 1000 мутаций Было описано [ 17 ] Наиболее распространенная мутация, Deltaf508 (ΔF508), в основном известная как обрабатывающая мутация, которая возникает в результате делеции (δ) трех нуклеотидов, что приводит к потере аминокислотного фенилаланина (F) на 508 -м положении на белке. [ 18 ] В результате белок не складывается нормально и быстрее разлагается. Подавляющее большинство мутаций редко. Распределение и частота мутаций варьируются между различными популяциями, что имеет значение для генетического скрининга и консультирования.
Открытие лекарств для терапии для решения CF у всех пациентов является сложным из-за большого количества мутаций, вызывающих заболевание. В идеале, библиотека клеточных линий и клеточные анализы, соответствующие всем мутантам, требуется для скрининга на широко активные лекарственные кандидаты. Методы клеточной инженерии, включая флуорогенные олигонуклеотидные сигнальные зонды, могут использоваться для обнаружения и изоляции клональных клеточных линий для каждого мутанта. [ 19 ]
Мутации состоят из замены, дублирования, удалений или сокращений в гене CFTR. Это может привести к белкам, которые могут не функционировать, работать менее эффективно, быстрее разлагаются или присутствуют в неадекватных числах. [ 20 ]
Было выдвинуто предположение, что мутации в гене CFTR могут предоставлять селективное преимущество гетерозиготным индивидуумам. Клетки, экспрессирующие мутантную форму белка CFTR, устойчивы к инвазии бактерией Salmonella Typhi , агентом тифа лихорадки , а мыши, несущие одну копию мутантного CFTR, устойчивы к диареи, вызванным токсином холеры. [ 21 ]
Наиболее распространенные мутации, которые вызывают муковисцидоз и недостаточность поджелудочной железы у людей, - это: [ 22 ]
Вариант название кДНК (заказано от 5 до 3 ') | Вариант Имя белка | Вариант устаревшего названия | rsid | # аллели в CFTR2 | Частота аллеля в CFTR2 | % поджелудочной железы недостаточно | Окончательное определение варианта (июль 2020 г.) |
---|---|---|---|---|---|---|---|
c.1521_1523delctt | P.PHE508DEL | F508del | RS113993960 | 99061 | 0.69744 | 98% | CF-привод |
C.1624G> T. | P.Gly542x | G542X | RS113993959 | 3610 | 0.02542 | 98% | CF-привод |
C.1652G> а | P.Gly551asp | G551d | RS75527207 | 2986 | 0.02102 | 96% | CF-привод |
c.3909c> g | P.ASN1303LYS | N1303K | RS80034486 | 2246 | 0.01581 | 98% | CF-привод |
C.350G> а | P.Arg117his | R117H | RS78655421 | 1854 | 0.01305 | 23% | Различные клинические последствия |
C.3846G> а | P.TRP1282X | W1282X | RS77010898 | 1726 | 0.01215 | 99% | CF-привод |
C.489+1G> T. | Нет названия белка | 621+1g-> t | RS78756941 | 1323 | 0.00931 | 99% | CF-привод |
c.1657c> t | P.Arg553x | R553X | RS74597325 | 1323 | 0.00931 | 97% | CF-привод |
C.1585-1G> а | Нет названия белка | 1717-1G-> a | RS76713772 | 1216 | 0.00856 | 97% | CF-привод |
C.3718-2477C> T. | Нет названия белка | 3849+10KBC-> T. | RS75039782 | 1158 | 0.00815 | 33% | CF-привод |
C.2657+5G> а | Нет названия белка | 2789+5G-> a | RS80224560 | 1027 | 0.00723 | 43% | CF-привод |
C.1519_1521Delatc | п. Ile507del | I507del | RS121908745 | 651 | 0.00458 | 98% | CF-привод |
C.3484C> T. | P.Arg1162x | R1162X | RS74767530 | 651 | 0.00458 | 97% | CF-привод |
C.254G> а | P.Gly85Glu | G85E | RS75961395 | 616 | 0.00434 | 85% | CF-привод |
C.3454G> c | P.ASP1152HIS | D1152H | RS75541969 | 571 | 0.00402 | 24% | Различные клинические последствия |
C.2051_2052Delaainsg | п. Lys684Serfsx38 | 2183aa-> g | RS121908799 | 542 | 0.00382 | 96% | CF-привод |
C.3528DELC | п. LYS1177SERFSX15 | 3659delc | RS121908747 | 539 | 0.00379 | 99% | CF-привод |
c.1040g> c | P.Arg347pro | R347P | RS77932196 | 533 | 0.00375 | 68% | CF-привод |
C.1210–12T [5] | Нет названия белка | 5t | RS1805177 | 516 | 0.00363 | 28% | Различные клинические последствия |
C.2988+1G> a | Нет названия белка | 3120+1G-> a | RS75096551 | 501 | 0.00353 | 98% | CF-привод |
c.1364c> a | P.ALA455GLU | A455E | RS74551128 | 500 | 0.00352 | 34% | CF-привод |
C.3140-26A> G. | Нет названия белка | 3272-26A-> g | RS76151804 | 470 | 0.00331 | 29% | CF-привод |
c.1000c> t | P.Arg334trp | R334W | RS121909011 | 429 | 0.00302 | 40% | CF-привод |
C.1766+1G> a | Нет названия белка | 1898+1G-> a | RS121908748 | 421 | 0.00296 | 99% | CF-привод |
C.54-5940_273+10250DEL21KB | P.Ser18ARGFSX16 | Cftrdele2,3 | не найдено | 417 | 0.00294 | 100% | CF-привод |
C.1679G> C. | P.ARG560THR | R560T | RS80055610 | 343 | 0.00241 | 98% | CF-привод |
c.617t> g | п. Leu206trp | L206W | RS121908752 | 333 | 0.00234 | 20% | CF-привод |
C.2052dupa | P.GLN685THRFSX4 | 2184tysa | RS121908786 | 329 | 0.00232 | 85% | CF-привод |
C.262_263DELTT | п. Leu88ilefsx22 | 394DELTT | RS121908769 | 307 | 0.00216 | 97% | CF-привод |
C.178G> T. | P.Glu60x | E60x | RS77284892 | 296 | 0.00208 | 99% | CF-привод |
C.1477C> T. | P.Gln493x | Q493X | RS77101217 | 292 | 0.00206 | 98% | CF-привод |
C.579+1G> T. | Нет названия белка | 711+1g-> t | RS77188391 | 274 | 0.00193 | 98% | CF-привод |
C.2052Dela | п. Lys684ASNFSX38 | 2184dela | RS121908746 | 255 | 0.00180 | 98% | CF-привод |
c.200c> t | P.Pro67leu | P67L | RS368505753 | 239 | 0.00168 | 34% | CF-привод |
C.3302T> а | P.Met1101lys | M1101K | RS36210737 | 238 | 0.00168 | 69% | CF-привод |
c.1408a> g | P.Met470Val | M470V | RS213950 | 235 | 0.00165 | 46% | Не вызывающий CF |
c.3276c> a или c.3276c> g | P.Tyr1092x | Y1092X | RS121908761 | 225 | 0.00158 | 98% | CF-привод |
C.3196C> T. | P.Arg1066cys | R1066C | RS78194216 | 220 | 0.00155 | 98% | CF-привод |
C.1021_1022DUPTC | P.PHE342HISFSX28 | 1154INSTC | RS387906360 | 214 | 0.00151 | 99% | CF-привод |
C.3773dupt | п. LEU1258PHEFSX7 | 3905INST | RS121908789 | 210 | 0.00148 | 97% | CF-привод |
C.1646G> а | P.Ser549Asn | S549N | RS121908755 | 203 | 0.00143 | 84% | CF-привод |
C.1040G> а | P.Arg347his | R347H | RS77932196 | 199 | 0.00140 | 24% | CF-привод |
C.948Delt | p.phe316leufsx12 | 1078DELT | RS121908744 | 184 | 0.00130 | 99% | CF-привод |
C.1210-33_1210-6GT [12] T [4] | Нет названия белка | 5t; TG12 | не найдено | 182 | 0.00128 | 14% | Различные клинические последствия |
C.3472C> T. | P.Arg1158x | R1158X | RS79850223 | 179 | 0.00126 | 99% | CF-привод |
c.2834c> t | P.ser945leu | S945L | RS397508442 | 167 | 0.00118 | 40% | CF-привод |
C.1558G> T. | п. Val520phe | V520F | RS77646904 | 156 | 0.00110 | 98% | CF-привод |
c.443t> c | п. Ile148thr | I148t | RS35516286 | 148 | 0.00104 | 88% | Не вызывающий CF |
c.349c> t | P.Arg117cys | R117C | RS77834169 | 146 | 0.00103 | 24% | CF-привод |
DELTAF508
[ редактировать ]Deltaf508 ( ΔF508 ), полное название CFTRΔF508 или F508DEL-CFTR ( RS113993960 ), представляет собой специфическую мутацию в гене CFTR, включающую делецию трех нуклеотидов, охватывающих кодоны, которые ультрагизованы для аминокислот 507 и 508 гена CFTR на хромосоме 7, которые ультрагизованы в положениях 507 и 508 гена CFTR на хромосоме 7, которые ультрагизованы. Потеря одного кодона для аминокислотного фенилаланина (F). Человек с мутацией CFTRΔF508 будет производить аномальный белок CFTR, в котором отсутствует этот фенилаланиновый остаток и который не может правильно складываться . Большая часть этого мутированного белка не избегает эндоплазматического ретикулума для дальнейшей обработки. Небольшие количества, которые достигают плазматической мембраны, дестабилизируются, и анионовый канал редко открывается. Наличие двух копий этой мутации (одна унаследованная от каждого родителя), безусловно, является наиболее распространенной причиной муковисцидоза (CF), ответственной за почти две трети мутаций по всему миру. [ 23 ]
Эффекты
[ редактировать ]![]() | В этом разделе нужны более надежные медицинские ссылки для проверки или слишком сильно полагаются на первичные источники . ( март 2019 г. ) | ![]() |
Белок CFTR в значительной степени экспрессируется в клетках поджелудочной железы, кишечного и респираторного эпителия и всех экзокринных желез. При правильном сложенном виде он переворачивается к клеточной мембране, где он становится трансмембранным белком, который образует водные каналы, позволяющие поток хлорида и ионов бикарбоната из клеток; Это также одновременно ингибирует поглощение ионов натрия другим белком канала. Обе эти функции помогают поддерживать градиент ионов , который заставляет осмос вытянуть воду из клеток. [ 24 ] Мутация ΔF508 приводит к неправильному сворачиванию CFTR и его возможному деградации в ER . У организмов с двумя дополнениями мутации белок почти полностью отсутствует в клеточной мембране, и эти критические функции транспорта ионов не выполняются. [ 25 ]
Наличие гомозиготной пары генов с мутацией ΔF508 предотвращает предположение, что белок CFTR предполагает его нормальное положение в клеточной мембране. Это вызывает увеличение задержки воды в клетках, соответствующее обезвоживанию внеклеточного пространства, и связанного каскада воздействия на различные части тела. Эти эффекты включают в себя: более толстые слизистые мембраны в эпителии страдающих органов; Обструкция узких дыхательных дыхательных путей в результате более толстой слизи и ингибирования свободного перемещения слизистой реснички; врожденное отсутствие со счетов VAS из -за увеличения толщины слизи во время развития плода; Недостаточность поджелудочной железы из -за блокировки протока поджелудочной железы со слизью; и повышенный риск респираторной инфекции из-за накопления толстой, богатой питательными веществами слизь, где процветают бактерии. Это симптомы муковисцидоза , генетическое заболевание; Однако ΔF508 - не единственная мутация, которая вызывает это расстройство. [ 26 ]
Быть гетерозиготным носителем (имеющим одну копию ΔF508) приводит к снижению потери воды во время диареи , поскольку неисправные или отсутствующие белки CFTR не могут поддерживать стабильные ионные градиенты в клеточных мембранах. Типичный нуклеотид-связывающий обоих CL − и с + Ионы внутри влияют на клетки, создавая гипотонический раствор вне клеток и вызывая диффундировать воду в клетки путем осмоса. Несколько исследований показывают, что гетерозиготные носители подвергаются повышенному риску различных симптомов. Например, было показано, что гетерозиготность при муковисцидозе связана с повышенной реактивностью дыхательных путей, и гетерозиготы могут подвергаться риску плохой легочной функции. Было показано, что гетерозиготы с хрипом подвергаются более высокому риску плохой легочной функции или развития и прогрессирования хронического обструктивного заболевания легких . Один ген для муковисцидоза достаточно для получения легких аномалий легких даже при отсутствии инфекции. [ 27 ]
Механизм
[ редактировать ]Ген CFTR расположен на длинной руке хромосомы 7, в положении Q31.2 и в конечном итоге кодирует последовательность 1480 аминокислот. Обычно три ДНК пары оснований ATC (в сочетании с меткой на противоположной цепи) в 507 -й положении гена образуют матрицу для кодона мРНК AUC для изолецина , в то время как три пары оснований ДНК (в сочетании с AAA) в соседнем 508 -м положении Сформируйте шаблон для кодона UUU для фенилаланина . [ 28 ] Мутация ΔF508 представляет собой делецию пары CG из позиции 507 вместе с первыми двумя парами TA из позиции 508, оставляя последовательность ДНК ATT (в сочетании с TAA) в положении 507, которая транскрибируется в кодон мРНК AUU. Поскольку AUU также кодирует изолецин, аминокислота позиции 507 не меняется, а чистый эффект мутации эквивалентен делеции («Δ») последовательности, приводящей к кодону для фенилаланина в положении 508. [ 29 ]
Распространенность
[ редактировать ]ΔF508 присутствует как минимум на одной копии хромосомы 7 примерно у одного из 30 кавказцев . Присутствие мутации в обеих копиях вызывает аутосомно -рецессивное заболевание. Ученые подсчитали, что первоначальная мутация произошла более 52 000 лет назад в Северной Европе, хотя также известно , что пациенты с муковисцидозом других этнических групп также содержат мутацию. Возраст молодого аллеля может быть следствием прошлого отбора. Одна из гипотез относительно того, почему в противном случае вредная мутация поддерживалась естественным отбором, заключается в том, что одна копия может представлять положительный эффект, уменьшая потерю воды во время холеры , хотя введение патогенных холеров вибриона в Европу не происходило до конца 18 -го века. [ 30 ] Другая теория утверждает, что носители CF (гетерозиготы для ΔF508) более устойчивы к брюшной лихорадке , поскольку было показано, что CFTR действует как рецептор бактерий сальмонеллы тайфи для въезда в эпителиальные клетки кишечника. [ 31 ]
Гетерозиготы муковисцидоза ΔF508 могут быть чрезмерно представлены среди людей с астмой и могут иметь более низкую функцию легких, чем не носители. [ 32 ] [ 33 ] Носители одной мутации CF имеют более высокую распространенность хронического риносинусита , чем население в целом. [ 34 ] Приблизительно 50% случаев муковисцидоза в Европе связаны с гомозиготными мутациями ΔF508 (это широко варьируется в зависимости от региона), [ 35 ] в то время как частота аллеля ΔF508 составляет около 70%. [ 36 ] Остальные случаи вызваны более чем 1500 другими мутациями, включая R117H, 1717-1G> A и 2789+56G> A. Эти мутации в сочетании друг с другом или даже одной копией ΔF508 могут вызвать симптомы CF. Генотип не сильно коррелирует с тяжестью CF, хотя специфические симптомы были связаны с определенными мутациями.
Структура
[ редактировать ]
Ген CFTR составляет около 189 т.п.н. длиной, с 27 экзонами и 26 интронами . [ 37 ] CFTR представляет собой гликопротеин и обнаружен на поверхности многих эпителиальных клеток в организме. [ 38 ] CFTR состоит из 5 доменов, которые включают 2 трансмембранных или мембранных доменов, 2 нуклеотидсвязывающих домена и регуляторного домена. [ 39 ] Каждый из трансмембранных доменов связан с нуклеотидным доменом (NBD) в цитоплазме. Первый NBD связан со вторым трансмембранным доменом регуляторным доменом «R», который является уникальной особенностью CFTR, не присутствующей в других транспортерах ABC , который несет 19 предсказанных сайтов для протеинкиназы A (PKA). Сообщалось, что шесть из них фосфорилированы in vivo. [ 40 ] Ионовый канал открывается только тогда, когда его R-домен был фосфорилирован PKA, а АТФ связан в NBD. Фосфорилирование вытесняет неупорядоченный домен R из положений, предотвращающих димеризацию и открытие NBD. [ 41 ] [ 42 ] Амино -концерн является частью мотива Лассо, который прикрепляет к клеточной мембране. [ 40 ] Карбоксильный терминал белка прикрепляется к цитоскелету с помощью PDZ -домена. [ 43 ] Структура составляет Shas (pdbitsi) показывает гомопентамерную сборку мутированного NBD1, первого нуклеотидного связывающего домена (NBD1) транспортера
Местоположение и функция
[ редактировать ]
Ген CFTR состоит из 27 экзонов, которые кодируют его ген -макияж и обнаружены на длинной (Q) руке хромосомы 7 в локусе 31.2. Экзоны - это фрагменты ДНК, которые обеспечивают код для структуры белка. [ 38 ] CFTR функционирует как фосфорилирование и АТФ -управляемый (например , анионовый канал , увеличивая проводимость для определенных анионов CL − ) течь вниз по их электрохимическому градиенту . АТФ-управляемые конформационные изменения в CFTR открывают и закрывают затворы, чтобы позволить трансмембранному потоку анионов вниз по их электрохимическому градиенту . [ 5 ] Это в отличие от других белков ABC , в которых АТФ-управляемые конформационные изменения топливят подложки подложки через клеточные мембраны. По сути, CFTR - это ионный канал, который эволюционировал как «сломанный» транспортер ABC , который протекает в открытой конформации .
CFTR состоят из пяти доменов, включая два транс-мембранных домена, каждый из которых связан с нуклеотидсвязывающим доменом. CFTR также содержит еще один домен, называемый регуляторным доменом. Другие члены суперсемейства ABC Transporter участвуют в поглощении питательных веществ у прокариот или в экспорте различных субстратов у эукариот. Переносчики ABC развивались для трансдуации свободной энергии гидролиза АТФ к подъему движения субстратов через клеточную мембрану. У них есть две основные конформации: одна, где сайт связывания груза обращен к цитозолу или внутреннему лицом (свободный АТФ), и тот, где он находится наружу (связанного с АТФ). АТФ связывается с каждым нуклеотидсвязывающим доменом, что приводит к последующей димеризации NBD, что приводит к перестройке трансмембранных спиралей. Это изменяет доступность сайта связывания груза из положения, обращенной внутрь, в внешнюю сторону. Связывание АТФ и следующий гидролиз, управляет альтернативным воздействием сайта связывания груза, обеспечивая однонаправленный транспорт груза против электрохимический градиент . В CFTR чередование между внутренней конформацией, обращенной на внешнюю часть, приводит к стробированию каналов. В частности, димеризация NBD (предпочтительна связыванием АТФ) связана с переходом к конформации, обращенной наружу, в которой формируется открытый трансмембранная путь для анионов. [ 44 ] Последующий гидролиз (на каноническом активном участке, площадке 2, включая мотивы ходунков NBD2) дестабилизирует димер NBD и одобряет возвращение к конформации, ориентированной на внутреннюю, в которой путь проникновения аниона закрыт. [ 5 ]
CFTR обнаружен в эпителиальных клетках многих органов, включая легкие , печень , поджелудочную железу , пищеварительный тракт и самку [ 45 ] и мужские репродуктивные тракты. [ 46 ] [ 47 ]
В дыхательных путях легких CFTR наиболее высоко экспрессируется редкими специализированными клетками, называемыми ионоцитами легких . [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] В коже CFTR сильно экспрессируется в сальных и эккринных потных железах. [ 51 ] В экциновых железах CFTR расположена на апикальной мембране эпителиальных клеток, которые составляют проток этих потовых желез. [ 51 ]
Обычно белок позволяет перемещать хлорид , бикарбонат и тиоцианат [ 52 ] Ионы (с отрицательным зарядом) из эпителиальной клетки в поверхностную жидкость и слизь . Положительно заряженные ионы натрия следуют пассивно, увеличивая общую концентрацию электролита в слизи, что приводит к движению воды из клетки через осмос .
В эпителиальных клетках с подвижными ресничками, выстилающими бронх и яйцеклетку, CFTR расположен на апикальной клеточной мембране, но не на ресничек. [ 45 ] Напротив, ENAC (эпителиальный натриевый канал) расположен вдоль всей длины ресничек. [ 45 ]
В потных железах дефектный CFTR приводит к снижению транспорта хлорида натрия и тиоцианата натрия [ 53 ] в реорпционном воздуховоде и, следовательно, более соленый пот. Это является основой клинически важного потающего теста на муковисцидоз, который часто используется диагностически с генетическим скринингом. [ 54 ]
Клинические последствия
[ редактировать ]Различные мутации CFTR могут привести к различной степени тяжести муковисцидоза. Общие симптомы включают хронические инфекции легких, недостаточность поджелудочной железы и высокие уровни хлорида пота. Мутационные методы лечения, такие как модуляторы CFTR, были разработаны для решения этих специфических генетических дефектов. [ 55 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза взаимодействует :
Это ингибируется антидиарроей препарат Crofelemer .
Связанные условия
[ редактировать ]- Врожденное двустороннее отсутствие оштрафов VAS : мужчин с врожденным двусторонним отсутствием VAS -оторванных частей чаще всего имеют легкую мутацию (изменение, которое позволяет частичная функция гена) в одной копии гена CFTR и мукотистской мутации, вызывающего фиброз, в другом Копия CFTR.
- Муковисцидоз : было обнаружено более 1800 мутаций в гене CFTR [ 69 ] Но большинство из них не были связаны с муковисцидозом. [ 70 ] Большинство из этих мутаций либо заменяют одну аминокислоту (строительный блок белков) на другую аминокислоту в белке CFTR, либо удаляют небольшое количество ДНК в гене CFTR. Наиболее распространенная мутация, называемая ΔF508, представляет собой делецию (δ) одной аминокислоты (фенилаланина) в положении 508 в белке CFTR. Этот измененный белок никогда не достигает клеточной мембраны, потому что он разлагается вскоре после его создания. Все мутации, вызывающие заболевание в гене CFTR, предотвращают должным образом канал, что приводит к блокировке движения соли и воды в клетки и за его пределами. В результате этой блокировки клетки, которые выравнивают проходы легких, поджелудочной железы и других органов, производят аномально толстую липкую слизистую слизи. Эта слизь препятствует дыхательным путям и железам, вызывая характерные признаки и симптомы муковисцидоза. Кроме того, только тонкая слизь может быть удалена ресничками ; Толстая слизь не может, поэтому он ловит бактерии, которые вызывают хронические инфекции.
- Холера : АДФ-рибозилирование, вызванное токсином холеры, приводит к увеличению производства циклического AMP , что, в свою очередь, открывает канал CFTR, что приводит к чрезмерной секреции CL − Полем НА + и h 2 o Следуйте за Cl − в тонкую кишку, что приводит к обезвоживанию и потере электролитов. [ 71 ]
Лекарственная цель
[ редактировать ]CFTR является целью препарата в усилиях по поиску лечения связанных состояний. Ivacaftor (торговое название Kalydeco, разработанное как VX-770) является препаратом, одобренным FDA в 2012 году для людей с муковисцидозом , которые имеют специфические мутации CFTR. [ 72 ] [ 73 ] Ivacaftor был разработан Vertex Pharmaceuticals в сочетании с фондом муковисцидоза и является первым препаратом, который лечит основную причину, а не симптомы заболевания. [ 74 ] Называется «самый важный новый препарат 2012 года», [ 75 ] и "удивительный наркотик" [ 76 ] Это один из самых дорогих лекарств, стоимостью более 300 000 долларов США в год, что привело к критике вершины за высокую стоимость.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000001626 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000041301 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный в Csanády L, Vergani P, Gadsby DC (январь 2019). «Структура, стробирование и регуляция анионного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 99 (1): 707–738. doi : 10.1152/physrev.00007.2018 . PMID 30516439 .
- ^ Jump up to: а беременный Rommens JM , Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm Ml, Melmer G, Dean M, et al. (Сентябрь 1989). «Идентификация гена муковисцидоза: ходьба и прыжки хромосом». Наука . 245 (4922): 1059–1065. Bibcode : 1989sci ... 245.1059r . doi : 10.1126/science.2772657 . PMID 2772657 .
- ^ «Ген регулятора трансмембранного проводимости муковисцидоза (CFTR) | Энциклопедия проекта эмбриона» . Эмбрион.asu.edu . Получено 2022-09-26 .
- ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. (Сентябрь 1989). «Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Наука . 245 (4922): 1066–1073. Bibcode : 1989Sci ... 245.1066R . doi : 10.1126/science.2475911 . PMID 2475911 . S2CID 84566748 .
- ^ Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. (Сентябрь 1989). «Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Наука . 245 (4922): 1066–1073. doi : 10.1016/0168-9525 (89) 90155-8 . PMID 2475911 .
- ^ Marcorelles P, Gillet D, Friocourt G, Ledé F, Samaison L, Huguen G, et al. (Март 2012 г.). «Муковистский фиброз трансмембранного регулятора экспрессии белка в мужской экскреторной системе протоков во время развития». Человеческая патология . 43 (3): 390–397. doi : 10.1016/j.humpath.2011.04.031 . PMID 21840567 .
- ^ Брегман Т., Фрид Е (июнь 2011 г.). «Лечение тетрагидроканнабинолом (THC) предотвращает бесплодие у мышей мукотистого фиброза мужского пола». Журнал базовой и клинической физиологии и фармакологии . 22 (1–2): 29–32. doi : 10.1515/jbcpp.2011.004 . PMID 22865360 . S2CID 19335113 .
- ^ Jump up to: а беременный «Ортомам филогенетический маркер: кодирующая последовательность CFTR» . Архивировано с оригинала 2016-03-02 . Получено 2010-03-12 .
- ^ Дэвис Р., Конрой С.Дж., Дэвис В.Л., Поттер И.К., Трезиз А.Е. (19–23 июня 2005 г.). «Эволюция и регуляция гена муковисцидоза» (конференц -документ) . Конференция молекулярной биологии и эволюции (MBE05) . Получено 28 июля 2014 года .
- ^ Уэльс М.Дж., Смит А.Е. (июль 1993 г.). «Молекулярные механизмы дисфункции хлорид -канала CFTR при муковисцидозе». Клетка . 73 (7): 1251–1254. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90353-r . PMID 7686820 .
- ^ «Генетика и CF» . Центр муковисцидоза в Стэнфорде (в Самоа) . Получено 2022-10-23 .
- ^ Prasad AB, Allard MW, Green Ed (сентябрь 2008 г.). «Подтверждение филогения млекопитающих с использованием больших наборов данных сравнительных последовательностей» . Молекулярная биология и эволюция . 25 (9): 1795–1808. doi : 10.1093/molbev/msn104 . PMC 2515873 . PMID 18453548 .
- ^ «Клинический и функциональный трансляция CFTR (CFTR2): история списка вариантов CFTR2» . Фонд США CF, Университет Джона Хопкинса, Центр муковисцидоза в больнице для больных детей в Торонто . Получено 2 августа 2017 года . [ Постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Guimbellot J, Sharma J, Rowe SM (ноябрь 2017 г.). «На пути к инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы» . Педиатрическая пульмонология . 52 (S48): S4 - S14. doi : 10.1002/ppul.23773 . PMC 6208153 . PMID 28881097 .
- ^ Шекдар К., Лангер Дж., Венкатачалан С., Шмид Л., Анобиле Дж., Шах П. и др. (Май 2021 г.). «Метод клеточной инженерии с использованием флуорогенных олигонуклеотидных сигнальных зондов и проточной цитометрии» . Биотехнологические письма . 43 (5): 949–958. doi : 10.1007/s10529-021-03101-5 . PMC 7937778 . PMID 33683511 .
- ^ Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ (май 2005 г.). "Муковисцидоз". Новая Англия Журнал медицины . 352 (19): 1992–2001. doi : 10.1056/nejmra043184 . PMID 15888700 .
- ^ Кавич С.М., Фрейм Э.Дж., Сегал А.С. (1999). «Тематические исследования по холере: уроки по истории болезни и науки» . Йельский журнал биологии и медицины . 72 (6): 393–408. PMC 2579035 . PMID 11138935 .
- ^ "CFTR2" . Получено 2021-07-08 .
- ^ Bobadilla JL, Macek M, Fine JP, Farrell PM (июнь 2002 г.). «Муковисцидоз: мировой анализ мутаций CFTR-корреляция с данными о заболеваемости и применением для скрининга» . Человеческая мутация . 19 (6): 575–606. doi : 10.1002/Humu.10041 . PMID 12007216 .
- ^ Verkman AS, Song Y, Thiagarajah Jr (январь 2003 г.). «Роль поверхностной жидкости дыхательных путей и подслизистых желез при заболевании легких муковисцидоза». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 284 (1): C2-15. doi : 10.1152/ajpcell.00417.2002 . PMID 12475759 .
- ^ «Направления исследований муковисцидоза» . Национальный институт диабета и пищеварительных заболеваний и почек (NIDDK).
- ^ Boyle MP, de Boeck K (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». Lancet. Респираторная медицина . 1 (2): 158–163. doi : 10.1016/s2213-2600 (12) 70057-7 . PMID 24429096 .
- ^ Maurya N, Awasthi S, Dixit P (апрель 2012 г.). «Ассоциация мутации гена CFTR с бронхиальной астмой» (PDF) . Индийский журнал медицинских исследований . 135 (4): 469–478. PMC 3385229 . PMID 22664493 . Архивировано из оригинала (PDF) 2020-03-12 . Получено 2019-03-16 .
- ^ Отчет CCDS для консенсусных CDS: отчет для CCDS5773.1 (текущая версия) NCBI
- ^ Bartoszewski RA, Jablonsky M, Bartoszewska S, Stevenson L, Dai Q, Kappes J, et al. (Сентябрь 2010). «Синонимичный отдельный нуклеотидный полиморфизм в CFTR Deltaf508 изменяет вторичную структуру мРНК и экспрессию мутантного белка» . Журнал биологической химии . 285 (37): 28741–28748. doi : 10.1074/jbc.m110.154575 . PMC 2937902 . PMID 20628052 .
- ^ "Re: Есть ли связь между муковисцидозом и холерой?" Полем
- ^ Pier GB, Grout M, Zaidi T, Meluleni G, Mueschenborn SS, Banting G, et al. (Май 1998). «Salmonella Typhi использует CFTR для ввода эпителиальных клеток кишечника». Природа . 393 (6680): 79–82. Bibcode : 1998natur.393 ... 79p . doi : 10.1038/30006 . PMID 9590693 . S2CID 5894247 .
- ^ Dahl M, Nordestgaard BG, Lange P, Tybjaerg-Hansen A (май 2001 г.). «Пятнадцатилетняя наблюдение за легочной функцией у людей, гетерозиготных по делеции муковисцидоза фенилаланина-508» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 107 (5): 818–823. doi : 10.1067/mai.2001.114117 . PMID 11344348 .
- ^ Дал М., Тибджаерг-Хансен А., Ланге П., Нордесгаард Б.Г. (июнь 1998 г.). «Гетерозиготность Deltaf508 при муковисцидозе и восприимчивость к астме». Лансет . 351 (9120): 1911–1913. doi : 10.1016/s0140-6736 (97) 11419-2 . PMID 9654257 . S2CID 22970136 .
- ^ Wang X, Kim J, McWilliams R, Cutting GR (март 2005 г.). «Повышенная распространенность хронического ринозинусита при носителях мутации муковисцидоза» . Архив отоларингологии - хирургии и шеи . 131 (3): 237–240. doi : 10.1001/Archotol.131.3.237 . PMID 15781764 .
- ^ Ежегодный отчет ECFS: что это значит для британского архивирования 2018-05-01 в машины. трасте в машинный фиброз
- ^ Morral N, Bertratchet J, Summer X, Nuts V, Houses T, Gimenz J и Al. (Июнь 1994 г.). Мутация (Delta F508) в европейских популяциях. природа Генетическая 7 (2): 169–175. два 10.1038/ng0694-169: 7920636PMID 38005421S2CID
- ^ База данных мутации муковисцидоза. «Геномная последовательность ДНК» . Архивировано с оригинала 2016-08-22 . Получено 2013-04-06 .
- ^ Jump up to: а беременный "CFTR" . Джонс Хопкинс Центр муковисцидоза . Получено 2022-10-09 .
- ^ Sheppard DN, Welsh MJ (январь 1999 г.). «Структура и функция хлоридного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 79 (1 Suppl): S23 - S45. doi : 10.1152/physrev.1999.79.1.s23 . PMID 9922375 .
- ^ Jump up to: а беременный Zhang Z, Liu F, Chen J (декабрь 2018 г.). «Молекулярная структура АТФ-связанного фосфорилированного человеческого CFTR» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (50): 12757–12762. Bibcode : 2018pnas..11512757Z . doi : 10.1073/pnas.1815287115 . PMC 6294961 . PMID 30459277 .
- ^ Zhang Z, Liu F, Chen J (июль 2017 г.). «Конформационные изменения CFTR при фосфорилировании и связывании АТФ» . Клетка . 170 (3): 483–491.e8. doi : 10.1016/j.cell.2017.06.041 . PMID 28735752 . S2CID 5361509 .
- ^ Sheppard DN, Welsh MJ (январь 1999 г.). «Структура и функция хлоридного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 79 (1 Suppl): S23 - S45. doi : 10.1152/physrev.1999.79.1.s23 . PMID 9922375 .
- ^ Jump up to: а беременный Short DB, Totter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC, et al. (Июль 1998 г.). «Апикальный белок PDZ закрепляет регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза к цитоскелету» . Журнал биологической химии . 273 (31): 19797–19801. doi : 10.1074/jbc.273.31.19797 . PMID 9677412 .
- ^ Vergani P, Lockless SW, Nairn AC, Gadsby DC (2005). «Открытие канала CFTR с помощью ATP-управляемой жесткой димеризации его нуклеотид-связывающих доменов» . Природа . 433 (7028): 876–80. Bibcode : 2005natur.433..876V . doi : 10.1038/nature03313 . PMC 2756053 . PMID 15729345 . S2CID 4383918 .
- ^ Jump up to: а беременный в Enuka Y, Hanukoglu I, Edelheit O, Vaknine H, Hanukoglu A (март 2012 г.). «Эпителиальные натриевые каналы (ENAC) равномерно распределены по подвижным ресничкам в яйцеводке и дыхательных дыхательных путях». Гистохимия и клеточная биология . 137 (3): 339–353. doi : 10.1007/s00418-011-0904-1 . PMID 22207244 . S2CID 15178940 .
- ^ Sharma S, Hanukoglu A, Hanukoglu I (апрель 2018 г.). «Локализация эпителиального натриевого канала (ENAC) и CFTR в зародышевом эпителии яичка, клеток Сертоли и сперматозоидов». Журнал молекулярной гистологии . 49 (2): 195–208. doi : 10.1007/s10735-018-9759-2 . PMID 29453757 . S2CID 3761720 .
- ^ Шарма С., Ханукоглу I (апрель 2019 г.). «Картирование сайтов локализации эпителиального натриевого канала (ENAC) и CFTR в сегментах эпидидимиса млекопитающих». Журнал молекулярной гистологии . 50 (2): 141–154. doi : 10.1007/s10735-019-09813-3 . PMID 30659401 . S2CID 58026884 .
- ^ «Исследование CF обнаруживает новые клетки, называемые ионоцитами, несущими высокие уровни гена CFTR» . Новости муковисцидоза сегодня . 3 августа 2018 года.
- ^ Linsky V, Lin B, Birket Se, Al. (Август 2018). CFTR-Expression Ionarch Природа 560 (7718): 319–3 Bibcode : 2018 Natural . doi : 10.1038/ s41586-0393-7 PMC 6295155 . PMID 30069044 .
- ^ Plasschaert LW, Жилионис Р., Чу-Уинг Р., Савова В., Кнер Дж., Рома Г. и др. (Август 2018). «Одноклеточный атлас эпителия дыхательных путей выявляет богатый CFTR-легочный ионоцит» . Природа . 560 (7718): 377–381. Bibcode : 2018natur.560..377p . doi : 10.1038/s41586-018-0394-6 . PMC 6108322 . PMID 30069046 .
- ^ Jump up to: а беременный Hanukoglu I, Boggula VR, Vaknine H, Sharma S, Kleyman T, Hanukoglu A (июнь 2017 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENAC) и CFTR в эпидермисе человека и эпидермальных придатках» . Гистохимия и клеточная биология . 147 (6): 733–748. doi : 10.1007/s00418-016-1535-3 . PMID 28130590 . S2CID 8504408 .
- ^ Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM, et al. (Январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей хозяина дефектная при муковисцидозе» . Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 175 (2): 174–183. doi : 10.1164/rccm.200607-1029oc . PMC 2720149 . PMID 17082494 .
- ^ Xu Y, Szép S, Lu Z (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (48): 20515–20519. BIBCODE : 2009PNAS..10620515X . doi : 10.1073/pnas.0911412106 . PMC 2777967 . PMID 19918082 .
- ^ Yonei Y, Tanaka M, Ozawa Y, Miyazaki K, Tsukada N, Inada S, et al. (Апрель 1992). «Первичная гепатоцеллюлярная карцинома с тяжелой гипогликемией: вовлечение инсулиноподобных факторов роста». Печень . 12 (2): 90–93. doi : 10.1111/j.1600-0676.1992.tb00563.x . PMID 1320177 .
- ^ Boyle MP, de Boeck K (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». Lancet. Респираторная медицина . 1 (2): 158–163. doi : 10.1016/s2213-2600 (12) 70057-7 . PMID 24429096 .
- ^ Zhang H, Peters KW, Sun F, Marino CR, Lang J, Burgoyne Rd, et al. (Август 2002). «Цистеиновой струнный белок взаимодействует и модулирует созревание регулятора трансмембранного проводимости муковисцидоза» . Журнал биологической химии . 277 (32): 28948–28958. doi : 10.1074/jbc.m111706200 . PMID 12039948 .
- ^ Cheng J, Moyer BD, Milewski M, Loffing J, Ikeda M, Mickle JE, et al. (Февраль 2002 г.). «Белок домена PDZ-домена PDZ модулирует трансмембранное регуляторный регулятор муковисцидоза» . Журнал биологической химии . 277 (5): 3520–3529. doi : 10.1074/jbc.m110177200 . PMID 11707463 .
- ^ Jump up to: а беременный Gentzsch M, Cui L, Mengos A, Chang XB, Chen JH, Riordan Jr (февраль 2003 г.). «PDZ-связывающий хлорид-канал CLC-3B локализуется в Golgi и ассоциируется с муковисцидозом трансмембранного проводимости регулятора-вмешивания PDZ-белков» . Журнал биологической химии . 278 (8): 6440–6449. doi : 10.1074/jbc.m211050200 . PMID 12471024 .
- ^ Wang S, Yue H, Derin RB, Guggino WB, Li M (сентябрь 2000 г.). «Достоверник, способствовал взаимодействию CFTR-CFTR, молекулярный механизм для усиления активности хлоридного канала» . Клетка . 103 (1): 169–179. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 00096-9 . PMID 11051556 . S2CID 16697781 .
- ^ Лидтке С.М., Юн Ч., Кайл Н., Ван Д. (июнь 2002 г.). «Протеинкиназа C EPSILON-зависимая регуляция трансмембранного регулятора муковисцидоза включает связывание с рецептором с активированной CINASE (RACK1) и связывания RACK1 с регуляторным фактором обмена Na+/H+» . Журнал биологической химии . 277 (25): 22925–22933. doi : 10.1074/jbc.m201917200 . PMID 11956211 .
- ^ Jump up to: а беременный Park M, Ko SB, Choi Jy, Muallem G, Thomas PJ, Punkkin A, et al. (Декабрь 2002 г.). «Регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза взаимодействует и регулирует активность hco3-allvage transporter na+-Hco3-котранспортной изоформы 3» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50503–50509. doi : 10.1074/jbc.m201862200 . PMID 12403779 .
- ^ Jump up to: а беременный Cormet-Boyaka E, Di A, Chang Sy, Naren AP, Tousson A, Nelson DJ, et al. (Сентябрь 2002 г.). «Каналы хлорида CFTR регулируются комплексом SNAP-23/синтаксином 1А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12477–12482. Bibcode : 2002pnas ... 9912477c . doi : 10.1073/pnas.192203899 . PMC 129470 . PMID 12209004 .
- ^ Hegedüs T, Sessler T, Scott R, Thelin W, Bakos E, Váradi A, et al. (Март 2003 г.). «С-концевое фосфорилирование MRP2 модулирует его взаимодействие с белками PDZ». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 302 (3): 454–461. doi : 10.1016/s0006-291x (03) 00196-7 . PMID 12615054 .
- ^ Wang S, Raab RW, Schatz PJ, Guggino WB, Li M (май 1998). «Пептид-связывающий консенсус домена NHE-RF-PDZ1 соответствует C-концевой последовательности регулятора проводимости трансмембранного проводимости муковисцидоза (CFTR)» . Письма Febs . 427 (1): 103–108. doi : 10.1016/s0014-5793 (98) 00402-5 . PMID 9613608 . S2CID 20803242 .
- ^ Мойер Б.Д., Дюхайм М., Шоу С., Дентон Дж., Рейнольдс Д., Карлсон К.Х. и др. (Сентябрь 2000). «ПДЗ-взаимодействующий домен регулятора трансмембранного проводимости муковисцидоза необходим для функциональной экспрессии в апикальной плазматической мембране» . Журнал биологической химии . 275 (35): 27069–27074. doi : 10.1074/jbc.m004951200 . PMID 10852925 .
- ^ Hall RA, Ostedgaard LS, Premont RT, Blitzer JT, Rahman N, Welsh MJ, et al. (Июль 1998 г.). «С-концевой мотив, обнаруженный в бета2-адренергическом рецепторе, рецепторе P2Y1 и регуляторе трансмембранного проводимости кистозного фиброза, определяет связывание с семейством регуляторных факторов обмена Na+/H+ белков PDZ PDZ-белков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (15): 8496–8501. Bibcode : 1998pnas ... 95.8496H . doi : 10.1073/pnas.95.15.8496 . PMC 21104 . PMID 9671706 .
- ^ Sun F, Hug MJ, Lewarchik CM, Yun CH, Bradbury NA, Frizzell RA (сентябрь 2000 г.). «E3KARP опосредует связь эзрина и протеинкиназы А с регулятором трансмембранного проводимости муковисцидоза в клетках дыхательных путей» . Журнал биологической химии . 275 (38): 29539–29546. doi : 10.1074/jbc.m004961200 . PMID 10893422 .
- ^ Naren AP, Nelson DJ, Xie W, Jovov B, Pevsner J, Bennett Mk, et al. (Ноябрь 1997). «Регуляция хлоридных каналов CFTR с помощью изоформ синтаксина и Munc18». Природа . 390 (6657): 302–305. Bibcode : 1997natur.390..302n . doi : 10.1038/36882 . PMID 9384384 . S2CID 4395005 .
- ^ Egan Me (март 2016 г.). «Генетика муковисцидоза: клинические последствия». Клиники в медицине грудной клетки . 37 (1): 9–16. doi : 10.1016/j.ccm.2015.11.002 . PMID 26857764 .
- ^ Де Бек К, Амарал, доктор медицинских наук (август 2016 г.). «Прогресс в терапии при муковисцидозе». Lancet. Респираторная медицина . 4 (8): 662–674. doi : 10.1016/s2213-2600 (16) 00023-0 . PMID 27053340 .
- ^ Тиагараджа -младший, Веркман как (сентябрь 2012 г.). «Ингибиторы CFTR для лечения диаретического заболевания» . Клиническая фармакология и терапия . 92 (3): 287–290. doi : 10.1038/clpt.2012.114 . PMC 3643514 . PMID 22850599 .
- ^ Джонс А.М., Хелм Дж. М. (октябрь 2009 г.). «Новые методы лечения при муковисцидозе». Наркотики . 69 (14): 1903–1910. doi : 10.2165/11318500-000000000-00000 . PMID 19747007 . S2CID 23344660 .
- ^ McPhail GL, Clancy JP (апрель 2013 г.). «Ivacaftor: первая терапия, действующая на первичную причину муковисцидоза». Наркотики сегодняшнего дня . 49 (4): 253–260. doi : 10.1358/dot.2013.49.4.1940984 . PMID 23616952 .
- ^ «Фаза 3 исследования VX-770 показывает заметное улучшение функции легких среди людей с муковисцидозом с мутацией G551D» . Пресс-релиз . Фонд муковисцидоза. 2011-02-23.
- ^ Herper M (27 декабря 2012 г.). «Самый важный новый препарат 2012 года» . Форбс .
- ^ Nocera J (18 июля 2014 г.). «Препарат на 300 000 долларов» . New York Times .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Kulczycki LL, Kostuch M, Bellanti JA (январь 2003 г.). «Клиническая перспектива муковисцидоза и новых генетических результатов: взаимосвязь мутаций CFTR с генотипами-фенотипами проявлений». Американский журнал медицинской генетики. Часть а . 116a (3): 262–267. doi : 10.1002/ajmg.a.10886 . PMID 12503104 . S2CID 9245855 .
- Vankeerberghen A, Cuppens H, Cassiman JJ (март 2002 г.). «Регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза: интригующий белок с плейотропными функциями» . Журнал муковисцидоза . 1 (1): 13–29. doi : 10.1016/s1569-1993 (01) 00003-0 . PMID 15463806 .
- TSUI LC (1992). «Мутации и вариации последовательности, обнаруженные в гене регламентации трансмембранного проводимости муковисцидоза (CFTR): отчет из консорциума генетического анализа муковисцидоза» . Человеческая мутация . 1 (3): 197–203. doi : 10.1002/Humu.1380010304 . PMID 1284534 . S2CID 35904538 .
- Макинтош I, резка Гр (июль 1992 г.). «Регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза и этиология и патогенез муковисцидоза» . FASEB Journal . 6 (10): 2775–2782. doi : 10.1096/fasebj.6.10.1378801 . PMID 1378801 . S2CID 24932803 .
- Drumm Ml, Collins FS (1993). «Молекулярная биология муковисцидоза». Молекулярная генетическая медицина . 3 : 33–68. doi : 10.1016/b978-0-12-462003-2.50006-7 . ISBN 9780124620032 Полем PMID 7693108 .
- Керем Б., Крема Е. (1996). «Молекулярная основа для изменчивости заболевания при муковисцидозе». Европейский журнал человеческой генетики . 4 (2): 65–73. doi : 10.1159/000472174 . PMID 8744024 . S2CID 41476164 .
- Devidas S, Guggino WB (октябрь 1997 г.). «CFTR: домены, структура и функция». Журнал биоэнергетики и биомембранов . 29 (5): 443–451. doi : 10.1023/a: 1022430906284 . PMID 9511929 . S2CID 6000695 .
- Нагель Г (декабрь 1999 г.). «Дифференциальная функция двух нуклеотидных связывающих доменов на регуляторе трансмембранного проводимости муковисцидоза» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1461 (2): 263–274. doi : 10.1016/s0005-2736 (99) 00162-5 . PMID 10581360 .
- Boyle MP (2000). «Уникальные презентации и хронические осложнения при муковисцидозе взрослых: они учат нас что -нибудь о CFTR?» Полем Респираторные исследования . 1 (3): 133–135. doi : 10.1186/rr23 . PMC 59552 . PMID 11667976 .
- Грегер Р., Шрайбер Р., Молл М., Висснер А., Хопф А., Бриэль М. и др. (2001). «Муковисцидоз и CFTR». Pflügers Archiv . 443 (Suppl 1): S3 - S7. doi : 10.1007/s004240100635 . PMID 11845294 . S2CID 8057614 .
- Брэдбери Н.А. (2001). «Лагерь сигнализирует о каскадах и CFTR: есть ли больше, чтобы учиться?». Pflügers Archiv . 443 (Suppl 1): S85 - S91. doi : 10.1007/s004240100651 . PMID 11845310 . S2CID 19373036 .
- Dahan D, Evagelididis A, Harhan JW, Jia Y, Luo J, et. (2001). Заменил. Pflügers Archivs 443 (Suppl 1): S92 - S96. doi : 10.1007/ s0044010052 PMID 11845311 . S2CID 8144727 .
- COHN JA, NOONE PG, Jowell PS (сентябрь 2002 г.). «Идиопатический панкреатит, связанный с CFTR: сложное наследование и идентификация гена модификатора». Журнал следственной медицины . 50 (5): 247S - 255S. doi : 10.1136/Jim-50-Suppl5-01 . PMID 12227654 . S2CID 34017638 .
- Шварц М (февраль 2003 г.). «[Ген регулятора трансмембранного проводимости муковисцидоза (CFTR): мутации и клинические фенотипы]». Ugeskrift для Laeger . 165 (9): 912–916. PMID 12661515 .
- Wong LJ, Alper OM, Wang BT, Lee MH, Lo Sy (июль 2003 г.). «Две новые нулевые мутации у тайваньского пациента с муковисцидозом и обследование мутаций CFTR Восточной Азии». Американский журнал медицинской генетики. Часть а . 120a (2): 296–298. doi : 10.1002/ajmg.a.20039 . PMID 12833420 . S2CID 41060230 .
- Cuppens H, Cassiman JJ (октябрь 2004 г.). «Мутации и полиморфизмы CFTR в мужском бесплодии» . Международный журнал андрологии . 27 (5): 251–256. doi : 10.1111/j.1365-2605.2004.00485.x . PMID 15379964 .
- Cohn JA, Mitchell RM, Jowell PS (март 2005 г.). «Влияние муковисцидоза и мутаций гена PSTI/Spink1 на восприимчивость к хроническому панкреатиту». Клиники в лабораторной медицине . 25 (1): 79–100. doi : 10.1016/j.cll.2004.12.007 . PMID 15749233 .
- Southern KW, Peckham D (2004). «Установление диагноза муковисцидоза» . Хронические респираторные заболевания . 1 (4): 205–210. doi : 10.1191/1479972304CD044RS . PMID 16281647 .
- Kandula L, Whitcomb DC, Lowe Me (июнь 2006 г.). «Генетические проблемы при педиатрическом панкреатите». Текущие гастроэнтерологические отчеты . 8 (3): 248–253. doi : 10.1007/s11894-006-0083-8 . PMID 16764792 . S2CID 23606613 .
- Marcet B, Boeynaems JM (декабрь 2006 г.). «Связь между муковисцидозом трансмембранного проводимости регулятора, внеклеточных нуклеотидов и муковисцидозом». Фармакология и терапия . 112 (3): 719–732. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.05.010 . PMID 16828872 .
- Wilschanski M, Durie PR (август 2007 г.). «Модели заболевания GI во взрослом возрасте, связанные с мутациями в гене CFTR» . Кишечник 56 (8): 1153–1163. doi : 10.1136/gut.2004.062786 . PMC 1955522 . PMID 17446304 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- GeneReviews/ncbi/nih/uw intry при расстройствах, связанных с CFTR - муковисцидоз (CF, муковисцидоз) и врожденное отсутствие VAS -оторван (CAVD)
- Белок регулятора трансмембранного проводимости муковисцидоза
- База данных мутаций генов человека - CFTR Records
- База данных мутации муковисцидоза
- Национальная лабораторная лаборатория Ок -Ридж
- CFTR в Omim (Национальный центр информации о биотехнологии)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P13569 (регулятор трансмембранного проводимости муковисцидоза человека) в PDBE-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : P26361 (регулятор трансмембранного проводимости мукотичного фиброза мыши) в PDBE-KB .