Круппель, подобные факторам

В молекулярной генетике в семействе подобных Krüppel транскрипционных факторов, , представляют собой набор эукариотических C2H2 цинкового пальца ДНК-связывающих белков , которые регулируют экспрессию генов . Это семейство было расширено, чтобы также включать фактор транскрипции SP и родственные белки, образуя семейство SP/KLF . ^{[ 1 ]}

Члены

Следующие человеческие гены кодируют Круппель, подобные факторам: KLF1 , KLF2 , KLF3 , KLF4 , KLF5 , KLF6 , KLF7 , KLF8 , KLF9 , KLF10 , KLF11 , KLF12 , KLF13 , KLF14 , KLF15 , KLF16 , KLF17

Следующие гены являются факторами SP: SP1 , SP2 , SP3 , ^{[ 2 ]} SP4 , SP5 , SP6 , SP7 , SP8 и SP9 .

Обратите внимание, что, хотя KLF14 был псевдонимом для SP6 ( Q3SY56 ), теперь он относится к белке ( Q8TD94 ), полученному из KLF16 с помощью ретротранспозонского события. ^{[ 3 ]}

Функция и свойства

KLF/SPS представляют собой семейство транскрипционных факторов, которые содержат три карбоксильно-концевые ( С-концевые цинкового пальца C2H2 ) структурные мотивы , которые связываются с областями, богатым GC в ДНК, и регулируют различные клеточные функции, такие как пролиферация , дифференциация и Апоптоз , а также развитие и гомеостаз нескольких видов ткани. С-концевой конец связывается с областями промотора и энхансера гена. Каждый KLF также имеет уникальный амино-концевой ( N-концевой ) конец, который действует как функциональный домен, который позволяет ему связываться конкретно с определенным партнером. KLF разделяют аналогичную функцию регуляции транскрипции посредством рекрутирования регуляторных белков . Эти факторы транскрипции имеют консервативную структурную гомологию между видами млекопитающих, что обеспечивает аналогичную функцию из-за сходных мотивов взаимодействия белка в N-концевых доменах. С-концевой конец также высоко консервативен, как у первого, так и второго цинкового пальца имеет 25 аминокислот, в то время как у третьей 23 аминокислоты. Каждый из трех цинковых пальцев распознает три уникальных пары оснований для своих ДНК-связывающих сайтов, которые вместе делают общую форму ncr crc ccn (где n является каким-либо основанием, а R-пурин). Есть некоторые доказательства того, что положительно заряженные аминокислоты в трех цинковых пальцах могут способствовать локализации белка в ядре. ^{[ 5 ]} N-концевой конец позволяет связывать различные коактиваторы , корепрессоры и модификаторы . ^{[ 4 ]} Все члены семьи разделяют подпись цинкового пальца KLF-DBD CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH и используйте 9AATAD . ^{[ 3 ]}

KLF разделены на три подгруппы; Группа 1 (KLF 3,8 и 12) представляют собой репрессоры посредством взаимодействия с С-концевым связывающим белком 1 и 2 ( CTBP1 и CTBP2 ). Группа 2 (KLFS 1,2,4,5,6 и 7) являются активаторами транскрипции . Группа 3 (KLFS 9,10,11,13,12 и 16) обладают активностью репрессора посредством взаимодействия с общим транскрипционным ко-репрессором, SIN3A . KLF 15 и 17 отдаленно связаны без каких -либо определенных мотивов взаимодействия белка. ^{[ 4 ]}

Члены семьи SP отказались от KLF со времен Filozoa . Они обычно делятся на две группы SP1-4 и SP5-9. Одним из подписей является «BTD -коробка» CxCPxC предшествует KLF-DBD. ^{[ 3 ]}

Эволюционные и биохимические механизмы

Пролиферация генов KLF, предположительно из наследственного KLF, также интересна. В некоторых случаях разные члены семьи экспрессируются в разных тканях. Первый KLF, KLF1 , первоначально известный как эритроид KLF (EKLF), экспрессируется только в эритроцитах и мегакариоцитах . Это стимулирует дифференцировку эритроцитов и подавляет образование мегакариоцитов. Похоже, что он возник как член семьи KLF, который играет особую роль в этих двух линии крови. ^{[ 6 ]} Другие KLF более широко выражены, и между членами семьи есть взаимодействие. Например, KLF3 управляется KLF1, как и KLF8 . ^{[ 7 ]} С другой стороны, KLF3 подавляет KLF8 . Такая перекрестная регуляция существует в семействах транскрипционных факторов. Многие гены транскрипционных факторов регулируют свои собственные промоторы, и когда часто происходит дубликация гена во время эволюции. Поперечная регуляция может гарантировать, что общее количество KLF в клетке контролируется и контролируется.

Наконец, биологические роли KLF представляют широкий интерес. KLF1 является очень важным фактором в биологии эритроцитов. Природные человеческие мутации в гене KLF1 были связаны с депрессией гена глобала плода. ^{[ 8 ]} KLF2 (первоначально легкое KLF ^{[ 9 ]} ) также играет роль в эмбрионального гена Globin , экспрессии ^{[ 10 ]} Как и KLF3 (первоначально базовый KLF). KLF3 также играет роль в образовании адипоцитов или жира, а также в B -лимфоцитах. Недавно было показано, что KLF3 важен в развитии сердца. KLF4 (первоначально кишечный KLF) является важным геном в кишечнике и коже, но в последнее время выступал в качестве одного из четырех генов , которые могут перепрограммировать клетки тела, чтобы стать стволовыми клетками. [KLF4] является одним из так называемых магических четырех транскрипционных факторов, KLF4 , OCT4, SOX2 и MYC. KLF5 , как и KLF3 , важен в адипоцитах ^{[ 11 ]} и KLF6 является важным геном -супрессором опухолей, который часто мутирует при раке простаты. ^{[ 12 ]}

Круппель-подобный фактор 3

KLF3 имеет короткий мотив в N-конце (из формы пролин-изолецино-аспартат-лецинового серина или PIDL), которые рекрутируют CTBP1 и 2. ^{[ 13 ]} CTBP, в свою очередь, набирает ферменты, модифицирующие гистоны. Он приносит в гистондеацетилазы, гистон -деметилазы и гистон -метилазы, которые, как полагают, Удалить активные отметки хроматина и установить репрессивные оценки для устранения экспрессии генов.

Круппель-подобные факторы 4 и 5

KLF4, также известный как обогащенный кишечником Krüppel-подобный фактор (GKLF), действует как активатор транскрипции или репрессор в зависимости от контекста промотора и/или сотрудничества с другими факторами транскрипции. Например, KLF4 трансактивирует промотор iNOS в сотрудничестве с p65 ( RELA ) и промотором P21CIP1 /WAF1 в сотрудничестве с p53 , но он непосредственно подавляет промотор p53 и ингибирует промотор орнитон - декарбоксилазо ( SP-1 ). KLF4 также взаимодействует с P300/CBP ко-активаторами транскрипции . KLF5, также известный как обогащенный кишечником, к Krüppel-подобным фактору (IKLF) или базовым белком связывающего элемента транскрипционного элемента 2 (BTEB2), был назначен чисто транскрипционной активностью активации, но, аналогично KLF4, связывает p300, который ацелирует первое цинкное пальцем, давая транс- Функция активации. Важно отметить, что для KLF4 и KLF5 аминокислоты, которые, как предсказывают, взаимодействуют с ДНК, являются идентичны, и они конкурируют за один и тот же элемент CACCC или последовательность GC-промоторной области гена для регулирования пролиферации клеток или экспрессии генов, связанной с дифференцировкой. KLF4 и KLF5 могут действовать антагонистически во время клеточной пролиферации, дифференцировки и активации промотора либо через прямую конкуренцию, либо посредством изменений в их собственной экспрессии генов. Экспрессия KLF4 в терминально дифференцированных, после митотических кишечных эпителиальных клетках, а не пролиферирующих крипт-клеток, которые содержат высокие уровни KLF5, является одним из примеров таких противоположных эффектов. KLF4 ингибирует пролиферацию посредством активации P21CIP1/WAF1 и прямого подавления Циклин D1 и экспрессия гена циклина B1 . Оба белка KLF4 и KLF5 действуют на промотор KLF4, где KLF4 увеличивает экспрессию, а KLF5 снижает экспрессию мРНК KLF4. Сигнальный путь Wnt также играет важную / APC роль в регуляции экспрессии KLF4. LoH , точечные мутации в кодирующей области и гиперметилирование промотора являются основными причинами молчания гена KLF4.

В сосудистой системе

KLF4 активируется при сосудистых повреждениях. Это резко подавляет SRF/индуцированную SRF/миокардином активацию экспрессии генов и непосредственно ингибирует экспрессию гена миокарда в клетках гладких мышц сосудов (VSMC), что ингибирует переход к пролиферативному фенотипу. Кроме того, KLF4 был идентифицирован как антипролиферативный ген, чувствительный к стрессу сдвига, и вынуждена чрезмерная экспрессия KLF4 в VSMCs вызывает остановку роста. Следовательно, KLF4 может быть важным защитным фактором в заболеваниях, влияющих на стресс сдвига, такие как тромбоз , рестеноз и атеросклероз . KLF4 также опосредует сосудистый ответ на оксид азота (NO), активируя промоторы индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в эндотелиальных клетках и CGMP-зависимой протеинкиназе 1α/протеинкиназы G 1α ( PKG 1α ) в VSMC. PKG 1α активируется NO и опосредует релаксацию VSMC. Это трансактивирующее действие KLF4 на промотор PKG 1α ингибируется индуцированной RHOA полимеризацией актина, возможно, посредством регуляции G-актина ко-активатора KLF4 или совместного ресурса. Сигнальные пути RhoA и активация RhoA участвуют в гипертонии и повышении сопротивления сосудов, что в некоторой степени может быть объяснено этим взаимодействием с KLF4 и его влиянием на реакцию на NO. KLF5 не влияет на промотор PKG 1α, хотя экспрессия белка и ядерная локализация KLF5 были аналогичны klf4.

Активация KLF-2 была связана с ламинарным кровотоком, ключевой защитной силой в артериальных стенках, которая помогает предотвратить атеросклероз, поскольку он вызывает защитный фенотип в эндотелиальных клетках. In low-shear stress regions, KLF-2 inhibits a mechanosensory complex composed of platelet endothelial cell adhesion molecule (PECAM-1), vascular endothelial cadherin (VE-cadherin), and vascular endothelial growth factor receptor 2/3 (VEGFR2/3) Полем ^{[ 14 ]}

В миокарде

Мало что известно о KLF в миокарде. KLF5 активирует промотор гипертрофического агонистского фактора роста роста ( PDGFA сердца, ) в фибробластах который, ранее идентифицированный как активированный ET-1, и KLF5 +/- трансгенные мыши гетерозиготов (описанные ранее) демонстрируют меньший кардичный фиброз и гипертроз при стимулировании Ангиотензин II по сравнению с контролями. ^{[ 14 ]} KLF5 сам регулируется непосредственным ранним геном EGR-1 в VSMC, который, если, если аналогично регулируется в кардиомиоците, может помещать KLF5 в положение для координации острого ответа на внешний стресс и ремоделирование ткани в миокарде .

В геномной инженерии

Понимание структуры и функции KLFS информировало о дизайне искусственных факторов транскрипции. Искусственные цинковые пальцы могут быть построены для распознавания выбранных участков в ДНК, а искусственные функциональные домены могут быть добавлены либо в активации, либо для подавления генов, содержащих эти сайты.

Ссылки

^ Fernandez-Zapico ME, Lomberk GA, Tsuji S, Demars CJ, Bardsley MR, Lin YH, et al. (Апрель 2011). «Функциональный скрининг белков SP/KLF в масштабах всего семейства идентифицирует подмножество супрессоров роста клеток, опосредованного KRAS» . Биохимический журнал . 435 (2): 529–37. doi : 10.1042/bj20100773 . PMC 3130109 . PMID 21171965 .
^ Essafi-Benkhadir K, Grosso S, Puissant A, Robert G, Essafi M, Deckert M, et al. (2009). «Двойная роль транскрипционного фактора SP3 в качестве индуктора апоптоза и маркер агрессивности опухоли» . Plos один . 4 (2): E4478. Bibcode : 2009ploso ... 4.4478e . doi : 10.1371/journal.pone.0004478 . PMC 2636865 . PMID 19212434 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Presnell JS, Schnitzler CE, Browne WE (июль 2015 г.). «Эволюция семейства транскрипции KLF/SP: расширение, диверсификация и инновации у эукариот» . Биология и эволюция генома . 7 (8): 2289–309. doi : 10.1093/gbe/evv141 . PMC 4558859 . PMID 26232396 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в McConnell BB, Yang VW (октябрь 2010 г.). «Круппель-факторы млекопитающих в здоровье и заболеваниях» . Физиологические обзоры . 90 (4): 1337–81. doi : 10.1152/physrev.00058.2009 . PMC 2975554 . PMID 20959618 .
^ Пандья К, Таунс Т.М. (май 2002 г.). «Основные остатки в доменах связывания ДНК цинкового пальца Kruppel являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF/KLF-1» . Журнал биологической химии . 277 (18): 16304–12. doi : 10.1074/jbc.m200866200 . PMID 11844803 .
^ Миллер IJ, Бикер JJ (май 1993). «Новый эритроидный специфический фактор мышиного транскрипции мыши, который связывается с элементом CACCC и связан с семейством ядерных белков Krüppel» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (5): 2776–86. doi : 10.1128/mcb.13.5.2776 . PMC 359658 . PMID 7682653 .
^ Eaton SA, Funnell AP, Sue N, Nicholas H, Pearson RC, Crossley M (октябрь 2008 г.). «Сеть Krüppel-подобных факторов (KLF). KLF8 подавляется KLF3 и активируется KLF1 in vivo» . Журнал биологической химии . 283 (40): 26937–47. doi : 10.1074/jbc.m804831200 . PMC 2556010 . PMID 18687676 .
^ Borg J, Patrinos GP, Felice AE, Philipsen S (май 2011 г.). «Эритроидные фенотипы, связанные с мутациями KLF1» . Haematologica . 96 (5): 635–8. doi : 10.3324/haematol.2011.043265 . PMC 3084906 . PMID 21531944 .
^ Андерсон К.П., Керн К.Б., Крэйбл С.К., Лингрел Дж.Б. (ноябрь 1995). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному Krüppel-подобному фактору: выявление нового мультигенного семейства» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (11): 5957–65. doi : 10.1128/mcb.15.11.5957 . PMC 230847 . PMID 7565748 .
^ Басу П., Моррис П.Е., Харар Дж.Л., Вани М.А., Лингрел Дж.Б., Гаенслер К.М., Лойд Дж. А (октябрь 2005 г.). «KLF2 является важным для примитивного эритропоаса и регуляции генов человека и мюн -Эмри in vivo » Кровь 106 (7): 2566–7 Doi : 10.1182/blood- 2005-02-0 1895257PMC 15947087PMID
^ Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Tsushima K, Shindo T, Fujiu K, et al. (Январь 2005 г.). «Круппель-подобный транскрипционный фактор KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов» . Клеточный метаболизм . 1 (1): 27–39. doi : 10.1016/j.cmet.2004.11.005 . PMID 16054042 .
^ Narla G, Heath Ke, Reeves HL, Li D, Giono LE, Kimmelman AC, et al. (Декабрь 2001 г.). «KLF6, ген -супрессор опухолей -кандидата, мутированный при раке предстательной железы». Наука . 294 (5551): 2563–6. Bibcode : 2001sci ... 294.2563n . doi : 10.1126/science.1066326 . PMID 11752579 . S2CID 31619019 .
^ Тернер Дж., Кроссли М (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика MCTBP2, копрессора, который связан с основным фактором, похожим на Krüppel и другими регуляторами транскрипции млекопитающих» . Embo Journal . 17 (17): 5129–40. doi : 10.1093/emboj/17.17.5129 . PMC 1170841 . PMID 9724649 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Santoyo-Suroz, Michelle G.; Mares-Montemayor, Jimena D.; Падилья-Ривас, Джерардо Р.; Дельгадо-Галлегос, Хуан Луис; Quiroz-Reyes, Адриана Г.; Roacho-Spe, Horge A.; Бенитесц-Чао, Диего Ф.; Garza -ocoñas, Lourdes; Arevalo-Martinez, Гилберто; Гарза-Тревиньо, Эльза Н.; Ислас, Хосе Франциско (2023). «Участие, подобные Krüppel, при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Жизнь . 13 (2): 420. Bibcode : 2023life ... 13..420S . Doi : 10.3390/life13020420 . PMC 9962890 . PMID 36836777 .

Внешние ссылки

Круппель-подобные+транскрипция+факторы в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
Генерация ячеек IPS из MEFS с помощью принудительной экспрессии SOX-2, OCT-4, C-MYC и KLF4 Архивировал 2008-04-09 на машине Wayback
PTHR23235 : Семья Пантеров, охватывающая KLF/SP

[pmid21171965-1] Fernandez-Zapico ME, Lomberk GA, Tsuji S, Demars CJ, Bardsley MR, Lin YH, et al. (Апрель 2011). «Функциональный скрининг белков SP/KLF в масштабах всего семейства идентифицирует подмножество супрессоров роста клеток, опосредованного KRAS» . Биохимический журнал . 435 (2): 529–37. doi : 10.1042/bj20100773 . PMC 3130109 . PMID 21171965 .

[pmid19212434-2] Essafi-Benkhadir K, Grosso S, Puissant A, Robert G, Essafi M, Deckert M, et al. (2009). «Двойная роль транскрипционного фактора SP3 в качестве индуктора апоптоза и маркер агрессивности опухоли» . Plos один . 4 (2): E4478. Bibcode : 2009ploso ... 4.4478e . doi : 10.1371/journal.pone.0004478 . PMC 2636865 . PMID 19212434 .

[pmid26232396-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Presnell JS, Schnitzler CE, Browne WE (июль 2015 г.). «Эволюция семейства транскрипции KLF/SP: расширение, диверсификация и инновации у эукариот» . Биология и эволюция генома . 7 (8): 2289–309. doi : 10.1093/gbe/evv141 . PMC 4558859 . PMID 26232396 .

[name-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в McConnell BB, Yang VW (октябрь 2010 г.). «Круппель-факторы млекопитающих в здоровье и заболеваниях» . Физиологические обзоры . 90 (4): 1337–81. doi : 10.1152/physrev.00058.2009 . PMC 2975554 . PMID 20959618 .

[5] Пандья К, Таунс Т.М. (май 2002 г.). «Основные остатки в доменах связывания ДНК цинкового пальца Kruppel являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF/KLF-1» . Журнал биологической химии . 277 (18): 16304–12. doi : 10.1074/jbc.m200866200 . PMID 11844803 .

[6] Миллер IJ, Бикер JJ (май 1993). «Новый эритроидный специфический фактор мышиного транскрипции мыши, который связывается с элементом CACCC и связан с семейством ядерных белков Krüppel» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (5): 2776–86. doi : 10.1128/mcb.13.5.2776 . PMC 359658 . PMID 7682653 .

[7] Eaton SA, Funnell AP, Sue N, Nicholas H, Pearson RC, Crossley M (октябрь 2008 г.). «Сеть Krüppel-подобных факторов (KLF). KLF8 подавляется KLF3 и активируется KLF1 in vivo» . Журнал биологической химии . 283 (40): 26937–47. doi : 10.1074/jbc.m804831200 . PMC 2556010 . PMID 18687676 .

[8] Borg J, Patrinos GP, Felice AE, Philipsen S (май 2011 г.). «Эритроидные фенотипы, связанные с мутациями KLF1» . Haematologica . 96 (5): 635–8. doi : 10.3324/haematol.2011.043265 . PMC 3084906 . PMID 21531944 .

[9] Андерсон К.П., Керн К.Б., Крэйбл С.К., Лингрел Дж.Б. (ноябрь 1995). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному Krüppel-подобному фактору: выявление нового мультигенного семейства» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (11): 5957–65. doi : 10.1128/mcb.15.11.5957 . PMC 230847 . PMID 7565748 .

[Basu05-10] Басу П., Моррис П.Е., Харар Дж.Л., Вани М.А., Лингрел Дж.Б., Гаенслер К.М., Лойд Дж. А (октябрь 2005 г.). «KLF2 является важным для примитивного эритропоаса и регуляции генов человека и мюн -Эмри in vivo » Кровь 106 (7): 2566–7 Doi : 10.1182/blood- 2005-02-0 1895257PMC 15947087PMID

[11] Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Tsushima K, Shindo T, Fujiu K, et al. (Январь 2005 г.). «Круппель-подобный транскрипционный фактор KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов» . Клеточный метаболизм . 1 (1): 27–39. doi : 10.1016/j.cmet.2004.11.005 . PMID 16054042 .

[12] Narla G, Heath Ke, Reeves HL, Li D, Giono LE, Kimmelman AC, et al. (Декабрь 2001 г.). «KLF6, ген -супрессор опухолей -кандидата, мутированный при раке предстательной железы». Наука . 294 (5551): 2563–6. Bibcode : 2001sci ... 294.2563n . doi : 10.1126/science.1066326 . PMID 11752579 . S2CID 31619019 .

[pmid9724649-13] Тернер Дж., Кроссли М (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика MCTBP2, копрессора, который связан с основным фактором, похожим на Krüppel и другими регуляторами транскрипции млекопитающих» . Embo Journal . 17 (17): 5129–40. doi : 10.1093/emboj/17.17.5129 . PMC 1170841 . PMID 9724649 .

[Santoyo-Suarez-14] Jump up to: ^а ^{беременный} Santoyo-Suroz, Michelle G.; Mares-Montemayor, Jimena D.; Падилья-Ривас, Джерардо Р.; Дельгадо-Галлегос, Хуан Луис; Quiroz-Reyes, Адриана Г.; Roacho-Spe, Horge A.; Бенитесц-Чао, Диего Ф.; Garza -ocoñas, Lourdes; Arevalo-Martinez, Гилберто; Гарза-Тревиньо, Эльза Н.; Ислас, Хосе Франциско (2023). «Участие, подобные Krüppel, при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Жизнь . 13 (2): 420. Bibcode : 2023life ... 13..420S . Doi : 10.3390/life13020420 . PMC 9962890 . PMID 36836777 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]