Период (ген)
| перемещение | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | перемещение | ||
| Входить | 31251 | ||
| Refseq (мРНК) | NM_080317 | ||
| Refseq (prot) | NP_525056 | ||
| Uniprot | P07663 | ||
| Другие данные | |||
| Хромосома | X: 2,58 - 2,59 МБ | ||
| |||
Период ( PER ) - это ген, расположенный на Х -хромосоме Drosophila melanogaster . Колебания в уровнях как на транскрипт, так и соответствующего белка на одного периода составляют приблизительно 24 часа и вместе играют центральную роль в молекулярном механизме Drosophila биологических циркадных ритмов Circadian в эклозии и локомоторной активности. [ 1 ] [ 2 ] Мутации в гене могут сократиться ( за С ), удлините ( за Л ) и даже отменить ( за 0 ) период циркадного ритма. [ 1 ]
Открытие
[ редактировать ]Период периода и три мутанта ( за С , пер Л и пер 0 ) были выделены на EMS мутагенеза экране Рональдом Коноски и Сеймуром Бензером в 1971 году. [ 3 ] Пер С , пер Л и пер 0 Было обнаружено, что мутации не дополняют друг друга, поэтому был сделан вывод, что три фенотипа были вызваны мутациями в одном и том же гене. [ 3 ] Открытие мутантов, которые изменили период циркадных ритмов в эклозии и двигательной активности ( Per С и пер Л ) указал на роль каждого гена в самих часов, а не выходного пути. Ген периода был впервые секвенирован в 1984 году Майклом Росбашем и его коллегами. [ 4 ] В 1998 году было обнаружено, что PER производит два транскрипта (различающихся только по альтернативному сплайсингу одного нетранслируемого интрона), которые оба кодируют для каждого белка. [ 5 ]
Функция
[ редактировать ]Циркадные часы
[ редактировать ]У Drosophila мРНК уровни колеблются с периодом приблизительно 24 часа, достигая пика в ранней субъективной ночи. [ 1 ] Продукт на каждого также колеблется с почти 24-часовым периодом, достигая пика примерно через шесть часов после каждого уровня мРНК в средней субъективной ночи. [ 6 ] [ Цитация необходима ] При увеличении уровней, ингибирование на транскрипцию увеличивается, снижая уровень белка. Однако, поскольку на белок не может напрямую связываться с ДНК, он не напрямую влияет на его собственную транскрипцию; В качестве альтернативы он ингибирует своих собственных активаторов. [ 7 ] После того, как PER получен из мРНК, он димеризизируется с вечным (TIM), а комплекс попадает в ядро и ингибирует факторы транскрипции PER и TIM , гетеродимер часов / цикла . [ 7 ] Этот комплекс часов/цикла действует как активатор транскрипции для PER и TIM путем связывания с специфическими энхансерами (называемыми электронными коробками ) их промоторов. [ 7 ] [ 8 ] Следовательно, ингибирование уровней мРНК CLK/CYC понижает и , что , уровня мРНК TIM в свою очередь, снижает уровни PER и TIM. [ 7 ] Теперь криптохром (крик) - это чувствительный к свету белок, который ингибирует TIM в присутствии света. [ 9 ] Когда Тим не комплекс с первым, другим белком, двойным временем или DBT, фосфорилируются, нацеливая его на деградацию. [ 10 ]
аналогичная петля обратной связи с отрицательной обратной связью транскрипции . У млекопитающих наблюдается [ 11 ] Переведено из трех гомологов млекопитающих дрозофилы, одного из трех на белки (PER1, PER2 и PER3) димеризируется через свой домен PAS с одним из двух криптохромных белков (CRY1 и CRY2), чтобы сформировать негативный элемент часов. [ 11 ] Этот комплекс для/крик перемещается в ядро при фосфорилировании с помощью CK1-Epsilon ( казеинкиназа 1 Epsilon ) и ингибирует гетеродимер CLK/BMAL1, фактор транскрипции, который связан с электронными боксами трех per и двух промоторов Cry с основными спираль-петля-спираль (BHLH) ДНК-связывающие домены. [ 11 ]
Гены млекопитающих 1 и гены периода 2 играют ключевые роли в фотоэлементах циркадных часов для легких импульсов. [ 12 ] [ 13 ] Это впервые было замечено в 1999 году, когда Akiyama et al. показал, что MPER1 необходим для фазовых сдвигов, вызванных высвобождением света или глутамата. [ 12 ] Два года спустя Albrecht et al. Найденные генетические данные, подтверждающие этот результат, когда они обнаружили, что мутанты MPER1 не способны продвигать часы в ответ на ночью световой импульс (ZT22) и что мутанты MPER2 не способны задержать часы в ответ на ранний ночной свет Пульс (ZT14). [ 13 ] Таким образом, MPER1 и MPER2 необходимы для ежедневного сброса циркадных часов в обычные световые сигналы окружающей среды. [ 13 ]
За качеством также участвует регулирование нескольких выходных процессов биологических часов, включая сожалевую активность [ 14 ] и реакция окислительного стресса, [ 15 ] Через эксперименты по мутациям и нокауту.
Drosophila melanogaster имеет природный вариант повторений Thr-Gly, встречающихся вдоль широкости. Мухи с 17 повторениями Thr-Gly чаще встречаются в Южной Европе, а 20 повторов Thr-Gly чаще встречаются в Северной Европе. [ 16 ]
Не циркадный
[ редактировать ]В дополнение к своим циркадным функциям, PER также участвовал в различных других нецирковых процессах.
Ген периода 2 млекопитающих играет ключевую роль в росте опухоли у мышей; Мыши с нокаутом MPER2 демонстрируют значительное увеличение развития опухоли и значительное снижение апоптоза. [ 17 ] Считается, что это вызвано циркадной дерегуляцией циркадной дерегуляции общей подавления опухоли и регуляции клеточного цикла, таких как циклин D1 , циклин A , MDM-2 и GADD45 α , а также фактор транскрипции C-MYC , который напрямую контролируется циркадными регуляторами через E-бокс-опосредованные реакции. [ 17 ] Кроме того, мыши, нокаутированные на MPER2, демонстрируют повышенную чувствительность к гамма-радиации и развитию опухоли, что еще больше влияет на MPER2 в развитии рака за счет его регуляции пути, чувствительных к повреждению ДНК. [ 17 ] Таким образом, циркадный контроль генов, контролируемых часами, которые функционируют в контроле роста клеток и реакции на повреждение ДНК, может повлиять на развитие рака in vivo . [ 17 ]
Было показано, что для получения необходимости и достаточного для образования долговременной памяти (LTM) у Drosophila melanogaster . Согласно мутантам недостатки в формировании LTM, которые могут быть спасены с помощью вставки на трансгена и усиления с избыточной экспрессией для каждого гена. [ 18 ] Этот ответ отсутствует в мутациях других часов с часами ( вечные , DCLOCK и CYCLE ). [ 18 ] Исследования показывают, что синаптическая передача через для -экспрессирующие клетки необходима для поиска LTM. [ 18 ]
Также было показано, что он продлевает продолжительность жизни фруктовой мухи, что указывает на роль в старении. [ 19 ] Этот результат, однако, все еще является спорным, поскольку эксперименты не были успешно повторены другой исследовательской группой.
У мышей было показано, что существует связь между PER2 и предпочтительным потреблением алкоголя. [ 20 ] Потребление алкоголя также было связано с сокращением периода свободного бега. [ 21 ] Влияние алкоголизма на гены PER1 и PER2 также связано с депрессией, связанной с алкоголем, а также склонностью человека к рецидиве алкоголизма. [ 21 ]
Гомологи млекопитающих за
[ редактировать ]У млекопитающих есть три известных гена на семейство: PER1 , PER2 и PER3 . Молекулярные часы млекопитающих имеют гомологи для белков, обнаруженных у дрозофилы . Гомолог часов играет ту же роль в человеческих часах, а CYC заменяется BMAL1 . [ 7 ] Cry имеет два человека гомологов, Cry1 и Cry2 , которые были обнаружены Эдмундом А. Гриффином-младшим, Дэвидом Стакнисом и Чарльзом Дж. Вайцем, чтобы охватить светозависимые взаимодействия с часами и BMAL1. [ 22 ] Вычислительная модель для модели была разработана Жан-Христофом Лелупа и Альбертом Голдбетером для моделирования петли обратной связи, созданной взаимодействиями между этими белками и генами, включая ген и каждый белок. [ 23 ]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гомологи человека показывают последовательность и сходство аминокислот с дрозофилой, а также содержат последовательности домена PAS и ядерной локализации , которые обладают drosophila per. Человеческие белки ритмично экспрессируются в супрахиазматическом ядре , а также в областях за пределами SCN. Кроме того, в то время как дрозофила на перемещение между цитоплазмой и ядром, млекопитающее на одну компартментализировано: MPER1 в первую очередь локализуется в ядре и MPER2 к цитоплазме. [ 24 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Семейный прогрессирующий синдром сна фазы, известный, как известно, связан с мутациями в гене PER2 млекопитающих. Люди, страдающие от беспорядка, имеют более короткий период и продвинутый этап, где они ложатся спать ранним вечером (около 7 вечера) и просыпаются перед восходом солнца (около 4 утра). В 2006 году лаборатория в Германии выявила конкретные фосфорилированные остатки PER2, которые мутируют у людей, страдающих FASPS. [ 25 ] Хронотерапия иногда используется в качестве лечения в качестве попытки изменить фазу часов индивидуума с использованием циклов яркого света.
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в Hardin PE, Hall JC, Rosbash M (февраль 1990 г.). «Обратная связь гена Drosophila периода на циркадном велосипеде уровнях РНК мессенджера». Природа . 343 (6258): 536–40. Bibcode : 1990natur.343..536h . doi : 10.1038/343536A0 . PMID 2105471 . S2CID 4311836 .
- ^ Dunlap, JC (январь 1999 г.). «Молекулярные основания для циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–290. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80566-8 . PMID 9988221 . S2CID 14991100 .
- ^ Jump up to: а беременный Konopka RJ, Benzer S (сентябрь 1971 г.). «Часы мутантов Drosophila melanogaster» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 68 (9): 2112–6. Bibcode : 1971pnas ... 68.2112K . doi : 10.1073/pnas.68.9.2112 . PMC 389363 . PMID 5002428 .
- ^ Редди П., Зеринг В.А., Уилер Д.А., Пирронта В., Хэдфилд С., Холл Дж.С., Росбаш М (октябрь 1984 г.). «Молекулярный анализ локуса периода в Drosophila melanogaster и идентификация транскрипта, участвующего в биологических ритмах». Клетка . 38 (3): 701–10. doi : 10.1016/0092-8674 (84) 90265-4 . PMID 6435882 . S2CID 316424 .
- ^ Cheng Y, Gvakharia B, Hardin PE (ноябрь 1998 г.). «Два альтернативно сплайсированные транскрипты из генов Drosophila периода спасательных ритмов, имеющих различные молекулярные и поведенческие характеристики» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (11): 6505–6514. doi : 10.1128/mcb.18.11.6505 . PMC 109236 . PMID 9774666 .
- ^ Сивицки К.К., Истман С., Петерсон Г., Росбаш М., Холл Дж.С. (апрель 1988). «Антитела к периодному геному продукту Drosophila показывают разнообразные распределения тканей и ритмические изменения в визуальной системе». Нейрон . 1 (2): 141–150. doi : 10.1016/0896-6273 (88) 90198-5 . PMID 3152288 . S2CID 18926915 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ишида Н., Канеко М., Аллада Р (август 1999 г.). «Биологические часы» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 96 (16): 8819–20. Bibcode : 1999pnas ... 96.8819i . doi : 10.1073/pnas.96.16.8819 . PMC 33693 . PMID 10430850 .
- ^ Хао Х, Аллен Д.Л., Хардин П.Е. (июль 1997 г.). «Циркадный энхансер опосредует на зависимую от мРНК цикл мРНК в Drosophila melanogaster» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (7): 3687–3693. doi : 10.1128/mcb.17.7.3687 . PMC 232220 . PMID 9199302 .
- ^ Ceriani MF , Darlington TK, Staknis D, Más P, Petti AA, Weitz CJ, Kay SA (июль 1999 г.). «Светозависимость сияния вне времени криптохрома» Наука 285 (5427): 553–6 Doi : 10.1126/ science.285.5427.5 PMID 10417378
- ^ Kivimäe S, Saez L, Young MW (июль 2008 г.). «Активация на репрессор через DBT-направленный переключатель фосфорилирования» . PLOS Биология . 6 (7): E183. doi : 10.1371/journal.pbio.0060183 . PMC 2486307 . PMID 18666831 .
- ^ Jump up to: а беременный в KO CH, Takahashi JS (июль 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих» . Молекулярная генетика человека . 15 (2): 271–277. doi : 10.1093/hmg/ddl207 . PMC 3762864 . PMID 16987893 .
- ^ Jump up to: а беременный Акияма М., Коузу Ю., Такахаши С., Вакамацу Х., Мория Т., Маетани М., Ватанабе С., Тей Х, Сакаки Ю., Шибата С. (февраль 1999 г.). «Ингибирование индуцированной светом или глутаматом экспрессии MPER1 подавляет фазовые сдвиги в циркадный мышиный локомотор и супрахиазматические ритмы стрельбы» . J. Neurosci . 19 (3): 1115–21. doi : 10.1523/jneurosci.19-03-011115.1999 . PMC 6782139 . PMID 9920673 .
- ^ Jump up to: а беременный в Albrecht U, Zheng B, Larkin D, Sun ZS, Lee CC (апрель 2001 г.). «MPER1 и MPER2 необходимы для нормального сброса циркадных часов» . Дж. Биол. Ритмы . 16 (2): 100–4. doi : 10.1177/074873001129001791 . PMID 11302552 . S2CID 9067400 .
- ^ Сакай Т., Ишида Н (июль 2001 г.). «Циркадные ритмы женской спарительной активности, управляемые часами генов у дрозофилы» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 98 (16): 9221–5. Bibcode : 2001pnas ... 98,9221S . doi : 10.1073/pnas.151443298 . PMC 55401 . PMID 11470898 .
- ^ Кришнан Н., Дэвис А.Дж., Гибултович Дж. М. (сентябрь 2008 г.). «Циркадная регуляция ответа на окислительный стресс у Drosophila melanogaster» . Биохимия. Биофиз. Резерв Общение 374 (2): 299–303. doi : 10.1016/j.bbrc.2008.07.011 . PMC 2553425 . PMID 18627767 .
- ^ Costa R, Peixoto AA, Barbujani G, Kyriacou CP (октябрь 1992). «Широтный клин в гене с часами дрозофилы». Прокурор Биол. Наука 250 (1327): 43–49. Bibcode : 1992rspsb.250 ... 43c . doi : 10.1098/rspb.1992.0128 . PMID 1361061 . S2CID 8441173 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Fu L, Pelicano H, Liu J, Huang P, Lee C (октябрь 2002 г.). «Период циркадного гена2 играет важную роль в подавлении опухоли и реакции на повреждение ДНК in vivo» . Клетка . 111 (1): 41–50. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00961-3 . PMID 12372299 . S2CID 968337 .
- ^ Jump up to: а беременный в Сакай Т., Тамура Т., Китамото Т., Кидокоро Ю (ноябрь 2004 г.). «Ген часов, период, играет ключевую роль в долгосрочной формировании памяти у дрозофилы» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 101 (45): 16058–63. Bibcode : 2004pnas..10116058S . doi : 10.1073/pnas.0401472101 . PMC 528738 . PMID 15522971 .
- ^ Кришнан Н., Крецшмар Д., Ракшит К., Чоу Е., Гибулвич Дж. М. (ноябрь 2009 г.). «Период гена циркадных часов расширяет здоровье в стареющей Drosophila melanogaster» . Старение . 1 (11): 937–48. doi : 10.18632/старение.100103 . PMC 2815745 . PMID 20157575 .
- ^ Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, Zghoul T, Sanchis-Segura C, Magnone MC, Lascorz J, Depner M, Holzberg D, Soyka M, Schreiber S, Matsuda F, Lathrop M, Schumann G, Albrecht U (январь 2005 г.) Полем «Ген часов PE2 влияет на глутаматергическую систему и модулирует потребление алкоголя» (PDF) . НАТ Медик 11 (1): 35–42. doi : 10.1038/nm1163 . PMID 15608650 . S2CID 11106714 .
- ^ Jump up to: а беременный Spanagel R, Rosenwasser AM, Schumann G, Sarkar DK (август 2005 г.). «Потребление алкоголя и биологические часы организма». Алкоголь Клин Эксплуат Резерв 29 (8): 1550–7. doi : 10.1097/01.alc.0000175074.70807.fd . PMID 16156052 .
- ^ Griffin EA, Staknis D, Weitz CJ (октябрь 1999). «Независимая от света роль Cry1 и Cry2 в циркадных часах млекопитающих». Наука . 286 (5440): 768–71. doi : 10.1126/science.286.5440.768 . PMID 10531061 .
- ^ Leloup JC, Goldbeter A (июнь 2003 г.). «На пути к подробной вычислительной модели для циркадных часов млекопитающих» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 100 (12): 7051–6. Bibcode : 2003pnas..100.7051L . doi : 10.1073/pnas.1132112100 . PMC 165828 . PMID 12775757 .
- ^ Vielhaber E, Eide E, Rivers A, Gao ZH, Virshup DM (июль 2000 г.). «Ядерный вход циркадного регулятора MPER1 контролируется казеин -киназой -киназой Epsilon» . Молекулярная клеточная биология . 20 (13): 4888–99. doi : 10.1128/mcb.20.13.4888-4899.2000 . PMC 85940 . PMID 10848614 .
- ^ Vanselow K, Vanselow JT, Westermark PO, Reischl S, Maier B, Korte T, Herrmann A, Herzel H, Schlosser A, Kramer A (октябрь 2006 г.). «Дифференциальные эффекты фосфорилирования PER2: молекулярная основа для семейного синдрома семейной фазы семейного сна (FASPS)» . Гены Дев . 20 (19): 2660–72. doi : 10.1101/gad.397006 . PMC 1578693 . PMID 16983144 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- PER1+белок,+человек в Национальной библиотеке медицины Медицинской библиотеки США (Mesh)
- PER2+белок,+человек в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)
- PER3+белок,+человек в Национальной библиотеке медицины Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Броди Тб. "Джин: период" . Интерактивная муха, Drosophila . Общество биологии развития.
- «Отчет гена: del \ per» . Полетная база . Flybase.org.