Белок, связывающий регуляторные элементы стеролов
| Фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола | |||
|---|---|---|---|
 Рентгеновская кристаллография белка 1А, связывающего регуляторные элементы стеролов, с полидезоксирибонуклеотидом. [1] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | СРЕБФ1 | ||
| ген NCBI | 6720 | ||
| HGNC | 11289 | ||
| МОЙ БОГ | 184756 | ||
| ПДБ | 1:009 | ||
| RefSeq | НМ_004176 | ||
| ЮниПрот | P36956 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 17 п11.2 | ||
| |||
| фактор транскрипции 2, связывающий регуляторный элемент стерола | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | СРЕБФ2 | ||
| ген NCBI | 6721 | ||
| HGNC | 11290 | ||
| МОЙ БОГ | 600481 | ||
| RefSeq | НМ_004599 | ||
| ЮниПрот | Q12772 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 22 q13 | ||
| |||
Белки, связывающие регуляторный элемент стерола ( SREBP ), представляют собой факторы транскрипции , которые связываются с стерола регуляторного элемента последовательностью ДНК TCACNCCAC. [2] SREBP млекопитающих кодируются генами SREBF1 и SREBF2 . SREBP относятся к основная спираль-петля-спираль» с лейциновой застежкой . классу транскрипционных факторов « [3] Неактивированные SREBP прикрепляются к ядерной оболочке и мембранам эндоплазматического ретикулума . В клетках с низким уровнем стеринов SREBP расщепляются до водорастворимого N-концевого домена, который транслоцируется в ядро. Эти активированные SREBP затем связываются со специфическими последовательностями ДНК регуляторных элементов стерола, тем самым усиливая синтез ферментов, участвующих в биосинтезе стерола. [4] [5] Стеролы, в свою очередь, ингибируют расщепление SREBP и, следовательно, синтез дополнительных стеринов снижается за счет петли отрицательной обратной связи.
Изоформы [ править ]
Геномы млекопитающих имеют два отдельных гена SREBP ( SREBF1 и SREBF2 ):
- Экспрессия SREBP-1 дает две разные изоформы: SREBP-1a и -1c. Эти изоформы различаются своими первыми экзонами из-за использования разных сайтов начала транскрипции гена SREBP-1. SREBP-1c также был идентифицирован у крыс как ADD-1. SREBP-1c отвечает за регуляцию генов, необходимых для липогенеза de novo . [6]
- SREBP-2 регулирует гены метаболизма холестерина. [6]
Функция [ править ]
Белки SREB косвенно необходимы для биосинтеза холестерина , а также для поглощения и биосинтеза жирных кислот . Эти белки работают с асимметричным регуляторным элементом стерола (StRE). SREBP имеют структуру, аналогичную белкам E-box -связывающей спираль-петля-спираль (HLH). Однако, в отличие от белков HLH, связывающих E-бокс, остаток аргинина заменен тирозином, что делает их способными распознавать StRE и тем самым регулировать мембранный биосинтез. [7]
Механизм действия [ править ]
Клетки животных поддерживают необходимый уровень внутриклеточных липидов (жиров и масел) в самых разных условиях (липидный гомеостаз ). [8] [9] [10] Например, когда уровень холестерина в клетках падает ниже необходимого уровня, клетка вырабатывает больше ферментов, необходимых для выработки холестерина. Принципиальным шагом в этом ответе является создание большего количества транскриптов мРНК , которые управляют синтезом этих ферментов . И наоборот, когда вокруг достаточно холестерина, клетка перестает вырабатывать эти мРНК, и уровень ферментов падает. В результате клетка перестает вырабатывать холестерин, когда его становится достаточно.
Примечательная особенность этого механизма регуляторной обратной связи была впервые обнаружена для пути SREBP - регулируемый внутримембранный протеолиз (RIP). Впоследствии было обнаружено, что RIP используется практически во всех организмах, от бактерий до человека, и регулирует широкий спектр процессов — от развития до нейродегенерации.
Особенностью пути SREBP является протеолитическое высвобождение мембраносвязанного транскрипционного фактора SREBP. Протеолитическое расщепление позволяет ему пройти через цитоплазму к ядру. Попав в ядро, SREBP может связываться со специфическими последовательностями ДНК (регуляторными элементами стерола или SRE), которые находятся в контрольных областях генов, кодирующих ферменты, необходимые для производства липидов. Это связывание с ДНК приводит к усилению транскрипции генов - мишеней .
Белок-предшественник SREBP размером ~120 кДа закрепляется в мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) и ядерной оболочки посредством двух трансмембранных спиралей в середине белка . Предшественник имеет шпилечную ориентацию в мембране, так что как аминоконцевой домен транскрипционного фактора , так и COOH-концевой регуляторный домен обращены к цитоплазме . Две трансмембранные спирали разделены петлей из примерно 30 аминокислот , которая лежит в просвете ЭР. Для высвобождения транскрипционно активного аминоконцевого домена необходимы два отдельных сайт-специфических протеолитических расщепления. Это расщепление осуществляется двумя разными протеазами , называемыми протеазой сайта 1 ( S1P ) и протеазой сайта 2 ( S2P ).
В дополнение к S1P и S2P, регулируемое высвобождение транскрипционно активного SREBP требует наличия холестерин-чувствительного белка SREBP, активирующего расщепление белка ( SCAP ), который образует комплекс с SREBP вследствие взаимодействия между их соответствующими карбокси-концевыми доменами. SCAP, в свою очередь, может обратимо связываться с другим мембранным белком, резидентным ER, INSIG. В присутствии стеринов, которые связываются с INSIG и SCAP, INSIG и SCAP также связываются друг с другом. INSIG всегда остается в мембране ЭР, и, таким образом, комплекс SREBP-SCAP остается в ЭР, когда SCAP связан с INSIG. Когда уровень стеринов низкий, INSIG и SCAP больше не связываются. Затем SCAP претерпевает конформационные изменения, в результате которых обнажается часть белка («MELADL»), которая сигнализирует о включении его в качестве груза в везикулы COPII, которые перемещаются из ЭР в аппарат Гольджи. В этих везикулах SCAP, увлекая за собой SREBP, транспортируется в Гольджи. Регуляция расщепления SREBP использует примечательную особенность эукариотических клеток — субклеточную компартментализацию, определяемую внутриклеточными мембранами, чтобы гарантировать, что расщепление происходит только при необходимости.
Попав в аппарат Гольджи, комплекс SREBP-SCAP встречает активный S1P. S1P расщепляет SREBP на участке 1, разрезая его на две половины. Поскольку каждая половина все еще имеет спираль, пронизывающую мембрану, каждая половина остается связанной с мембраной. Вновь созданная аминоконцевая половина SREBP (которая является «деловым концом» молекулы) затем расщепляется в сайте-2, который находится внутри ее трансмембранной спирали. Это работа S2P, необычной металлопротеазы. При этом высвобождается цитоплазматическая часть SREBP, которая затем перемещается в ядро, где активирует транскрипцию генов-мишеней (например, рецептора ЛПНП гена ).
Регламент [ править ]
Отсутствие стеринов активирует SREBP, тем самым увеличивая синтез холестерина. [11]
Было продемонстрировано, что инсулин, производные холестерина, Т3 и другие эндогенные молекулы регулируют экспрессию SREBP1c, особенно у грызунов. Серийные анализы делеций и мутаций показывают, что элементы ответа SREBP (SRE) и LXR (LXRE) участвуют в регуляции транскрипции SREBP-1c, опосредованной производными инсулина и холестерина. Агонисты пероксисомального рецептора альфа ( PPARα ) усиливают активность промотора SREBP-1c через элемент DR1 в положении -453 в человеческом промоторе. Агонисты PPARα действуют совместно с LXR или инсулином, индуцируя липогенез. [12]
Среда, богатая аминокислотами с разветвленной цепью, стимулирует экспрессию гена SREBP-1c по пути mTORC1 / S6K1 . Фосфорилирование . S6K1 было увеличено в печени мышей db/db с ожирением Кроме того, истощение печеночного S6K1 у мышей db/db с использованием аденовирусного вектора, кодирующего shRNA S6K1, приводило к снижению экспрессии гена SREBP-1c в печени, а также к снижению содержания триглицеридов в печени и концентрации триглицеридов в сыворотке. [13]
Активации mTORC1 недостаточно для стимуляции печеночного SREBP-1c в отсутствие передачи сигналов Akt , что указывает на существование дополнительного нижестоящего пути, также необходимого для этой индукции, который, как предполагается, включает mTORC1-независимое Akt-опосредованное подавление INSIG-2a , печени -специфический транскрипт, кодирующий ингибитор SREBP-1c INSIG2. [14]
Было показано, что FGF21 подавляет транскрипцию белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1c). Сверхэкспрессия FGF21 улучшала активацию SREBP-1c и синтазы жирных кислот (FAS) в клетках HepG2, вызванную обработкой FFA. Более того, FGF21 может ингибировать уровни транскрипции ключевых генов, участвующих в процессинге и ядерной транслокации SREBP-1c, и уменьшать количество белка зрелого SREBP-1c. Неожиданно сверхэкспрессия SREBP-1c в клетках HepG2 могла также ингибировать эндогенную транскрипцию FGF21 за счет снижения активности промотора FGF21. [15]
Также было показано, что SREBP-1c тканеспецифичным образом усиливает экспрессию PGC1alpha в бурой жировой ткани. [16]
Nur77 ингибирует экспрессию LXR и нижестоящего SREBP-1c, модулирующую метаболизм липидов в печени. Предполагается, что [17]
История [ править ]
SREBP были выяснены в лаборатории нобелевских лауреатов Майкла Брауна и Джозефа Гольдштейна в Юго-западном медицинском центре Техасского университета в Далласе. Их первая публикация на эту тему появилась в октябре 1993 года. [3] [18]
Ссылки [ править ]
- ^ PDB : 1AM9 ; Паррага А., Беллсолелл Л., Ферре-Д'Амаре А.Р., Берли С.К. (1998). «Сокристаллическая структура белка 1a, связывающего регуляторный элемент стерола, с разрешением 2,3 А» . Структура . 6 (5): 661–72. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00067-7 . ПМИД 9634703 .
- ^ Смит-младший, Осборн Т.Ф., Гольдштейн Дж.Л., Браун М.С. (февраль 1990 г.). «Идентификация нуклеотидов, ответственных за усиление активности регуляторного элемента стерола в гене рецептора липопротеинов низкой плотности» . Журнал биологической химии . 265 (4): 2306–10. дои : 10.1016/S0021-9258(19)39976-4 . ПМИД 2298751 . S2CID 26062629 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Ёкояма С., Ван Х., Бриггс М.Р., Адмон А., Ву Дж., Хуа Х., Гольдштейн Дж.Л., Браун М.С. (октябрь 1993 г.). «SREBP-1, белок «основная спираль-петля-спираль-лейциновая молния», который контролирует транскрипцию гена рецептора липопротеина низкой плотности» . Клетка . 75 (1): 187–97. дои : 10.1016/S0092-8674(05)80095-9 . ПМИД 8402897 . S2CID 2784016 .
- ^ Ван X, Сато Р., Браун М.С., Хуа X, Гольдштейн Дж.Л. (апрель 1994 г.). «SREBP-1, мембраносвязанный фактор транскрипции, высвобождаемый в результате протеолиза, регулируемого стеролами». Клетка . 77 (1): 53–62. дои : 10.1016/0092-8674(94)90234-8 . ПМИД 8156598 . S2CID 44899129 .
- ^ Гасик GP (апрель 1994 г.). «Фактор транскрипции основная спираль-петля-спираль и сенсор стерола в одной мембраносвязанной молекуле». Клетка . 77 (1): 17–9. дои : 10.1016/0092-8674(94)90230-5 . ПМИД 8156593 . S2CID 42988814 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Го Д., Белл Э.Х., Мишель П., Чакраварти А. (2014). «Нацеливание на метаболизм липидов, управляемый SREBP-1, для лечения рака» . Текущий фармацевтический дизайн . 20 (15): 2619–2626. дои : 10.2174/13816128113199990486 . ПМЦ 4148912 . ПМИД 23859617 .
- ^ Паррага А., Беллсолелл Л., Ферре-Д'Амаре А.Р., Берли С.К. (май 1998 г.). «Сокристаллическая структура белка 1a, связывающего регуляторный элемент стерола, с разрешением 2,3 А» . Структура . 6 (5): 661–72. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00067-7 . ПМИД 9634703 .
- ^ Браун М.С., Гольдштейн Дж.Л. (май 1997 г.). «Путь SREBP: регуляция метаболизма холестерина путем протеолиза мембраносвязанного фактора транскрипции» . Клетка . 89 (3): 331–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80213-5 . ПМИД 9150132 . S2CID 17882616 .
- ^ Браун М.С., Гольдштейн Дж.Л. (сентябрь 1999 г.). «Протеолитический путь, который контролирует содержание холестерина в мембранах, клетках и крови» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (20): 11041–8. Бибкод : 1999PNAS...9611041B . дои : 10.1073/pnas.96.20.11041 . ПМК 34238 . ПМИД 10500120 .
- ^ Браун М.С., Йе Дж., Роусон Р.Б., Гольдштейн Дж.Л. (февраль 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохраняющийся от бактерий до человека» . Клетка . 100 (4): 391–8. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80675-3 . ПМИД 10693756 . S2CID 12194770 .
- ^ Эспеншейд П.Дж., Хьюз А.Л. (2007). «Регуляция синтеза стеринов у эукариот». Ежегодный обзор генетики . 41 (7): 401–427. дои : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130315 . ПМИД 17666007 . S2CID 18964672 .
- ^ Фернандес-Альварес А., Альварес М.С., Гонсалес Р., Кукарелла С., Мунтане Х., Касадо М. (июнь 2011 г.). «Экспрессия SREBP1c человека в печени напрямую регулируется рецептором альфа, активируемым пролифератором пероксисом (PPARalpha)» . Журнал биологической химии . 286 (24): 21466–77. дои : 10.1074/jbc.M110.209973 . ПМК 3122206 . ПМИД 21540177 .
- ^ Ли С., Огава В., Эми А., Хаяси К., Сенга Ю., Номура К., Хара К., Ю Д., Касуга М. (август 2011 г.). «Роль S6K1 в регуляции экспрессии SREBP1c в печени». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 412 (2): 197–202. дои : 10.1016/j.bbrc.2011.07.038 . ПМИД 21806970 .
- ^ Йесис Дж.Л., Чжан Х.Х., Менон С., Лю С., Йесес Д., Липовский А.И., Горгун С., Квятковски Д.Д., Хотамислигил Г.С., Ли Ч., Мэннинг Б.Д. (июль 2011 г.). «Akt стимулирует SREBP1c в печени и липогенез посредством параллельных mTORC1-зависимых и независимых путей» . Клеточный метаболизм . 14 (1): 21–32. дои : 10.1016/j.cmet.2011.06.002 . ПМЦ 3652544 . ПМИД 21723501 .
- ^ Чжан Ю, Лэй Т, Хуан Дж. Ф., Ван С.Б., Чжоу Л.Л., Ян ZQ, Чен XD (август 2011 г.). «Связь между фактором роста фибробластов 21 и белком 1c, связывающим регуляторный элемент стерола, во время липогенеза в гепатоцитах». Молекулярная и клеточная эндокринология . 342 (1–2): 41–7. дои : 10.1016/j.mce.2011.05.003 . ПМИД 21664250 . S2CID 24001799 .
- ^ Хао К., Хансен Дж.Б., Петерсен Р.К., Халленборг П., Йоргенсен С., Синти С., Ларсен П.Дж., Стеффенсен К.Р., Ван Х., Коллинз С., Ван Дж., Густафссон Дж.А., Мэдсен Л., Кристиансен К. (апрель 2010 г.). «ADD1/SREBP1c активирует промотор PGC1-альфа в коричневых адипоцитах». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (4): 421–9. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.11.008 . ПМИД 19962449 .
- ^ Полс Т.В., Оттенхофф Р., Вос М., Левелс Дж.Х., Квакс ПХ, Мейерс Дж.К., Паннекук Х., Гроен А.К., де Врис К.Дж. (февраль 2008 г.). «Nur77 модулирует метаболизм липидов в печени посредством подавления активности SREBP1c». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 366 (4): 910–6. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.12.039 . ПМИД 18086558 .
- ^ Андерсон Р.Г. (октябрь 2003 г.). «Джо Гольдштейн и Майк Браун: от гомеостаза холестерина к новым парадигмам мембранной биологии». Тенденции в клеточной биологии . 13 (10): 534–9. дои : 10.1016/j.tcb.2003.08.007 . ПМИД 14507481 .
Внешние ссылки [ править ]
- Стерол+Регуляторный+Элемент+Связывание+Белки Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Лаборатория Брауна и Гольдштейна. Архивировано 26 мая 2009 г. в Wayback Machine .
- Синтез холестерина. Архивировано 4 июля 2017 г. в Wayback Machine - содержит некоторые подробные нормативные сведения.
- База данных белков (PDB) , структура связывания регуляторных элементов стерола 1A.