Гидроксиноркетамин
 | |||
 Четыре возможных стереоизомера гидроксиноркетамина. | |||
| |||
| Клинические данные | |||
|---|---|---|---|
| Другие имена | ХНК; 6-гидроксиноркетамин; 6-ХНК | ||
| код АТС |
| ||
| Идентификаторы | |||
| Номер CAS | |||
| ПабХим CID | |||
| ХимическийПаук | |||
| НЕКОТОРЫЙ | |||
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |||
| Химические и физические данные | |||
| Формула | С 12 Н 14 Cl NO 2 | ||
| Молярная масса | 239.70 g·mol −1 | ||
| 3D model ( JSmol ) | |||
Гидроксиноркетамин ( HNK ), или 6-гидроксиноркетамин является второстепенным метаболитом анестезирующего , , диссоциативного и антидепрессантного препарата кетамина . [ 1 ] образуется путем гидроксилирования промежуточного Он норкетамина , другого метаболита кетамина. [ 1 ] По состоянию на конец 2019 года (2R , 6R ) -HNK проходит клинические испытания для лечения депрессии . [ 2 ]
Основным метаболитом кетамина является норкетамин (80%). [ 3 ] Норкетамин вторично превращается в 4-, 5- и 6-гидроксиноркетамины (15%), главным образом HNK (6-гидроксиноркетамин). [ 3 ] Кетамин также трансформируется в гидроксикетамин (5%). [ 3 ] Таким образом, биоактивированный HNK составляет менее 15% дозы кетамина. [ 3 ]
Фармакология
[ редактировать ]В отличие от кетамина и норкетамина HNK неактивен в качестве анестетика и психостимулятора . [ 4 ] [ 5 ] Соответственно, он имеет очень слабое сродство к NMDA-рецептору (K i = 21,19 мкМ и > 100 мкМ для (2 S ,6 S )-HNK и (2 R ,6 R )-HNK соответственно). [ 6 ] Тем не менее, HNK по-прежнему проявляет биологическую активность , поскольку было обнаружено, что он действует как мощный и селективный отрицательный аллостерический модулятор ( α 7 -никотинового ацетилхолинового рецептора IC 50 < 1 мкМ). [ 6 ] Кроме того, было протестировано (2S , 6S ) -HNK, и было обнаружено, что он усиливает функцию мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, маркера антидепрессивной активности кетамина, гораздо сильнее, чем сам кетамин (0,05 нМ для 2 S ,6 S )-HNK, 10 нМ для ( S )-норкетамина и 1000 нМ для ( S )-кетамина ( эскетамин ), соответственно), действие которого тесно коррелирует с их способностью ингибировать α7 - никотиновый ацетилхолиновый рецептор. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Это открытие привело к необходимости переоценки понимания быстрых антидепрессивных эффектов кетамина и их механизмов. [ 10 ] Однако последующие исследования показали, что дегидроноркетамин , который является мощным и селективным антагонистом α7 - никотинового рецептора ацетилхолина, подобно HNK, неактивен в тесте принудительного плавания в дозах до 50 мг/кг у мышей, и это в в отличие от кетамина и норкетамина, которые эффективны в дозах 10 мг/кг и 50 мг/кг соответственно. [ 11 ]
В мае 2016 года исследование, опубликованное в журнале Nature, показало, что HNK, а именно (2S , 6S ; 2R , 6R ) -HNK, ответственен за антидепрессантоподобные эффекты кетамина у мышей; введение (2R , 6R ) -HNK продемонстрировало эффекты, подобные антидепрессантам кетаминового типа, а предотвращение метаболического превращения кетамина в HNK блокировало эффекты, подобные антидепрессантам исходного соединения. [ 12 ] [ 13 ] Поскольку (2R , 6R ) -HNK, в отличие от кетамина, не оказывает антагонистического действия на рецептор NMDA в клинически значимой степени и не вызывает диссоциативных или эйфорических эффектов, следовательно, был сделан вывод, что антидепрессивные эффекты кетамина на самом деле могут быть неэффективными. опосредовано через NMDA-рецептор. [ 12 ] [ 13 ] Это предварительное утверждение, поскольку все еще необходимо подтверждение того, что результаты применимы к людям. [ 14 ] но примечательно, что опубликованные данные на людях показывают положительную связь между антидепрессивной реакцией кетамина и уровнями (2S , 6S ; 2R , 6R ) -HNK в плазме. [ 12 ] [ 13 ] В соответствии с представлением о том, что рецептор NMDA не отвечает за антидепрессивное действие кетамина, дизоцилпин (МК-801), который связывается и блокирует тот же участок рецептора NMDA, что и кетамин, не обладает антидепрессантоподобным действием. [ 12 ] Более того, полученные результаты могут объяснить, почему другие антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин , ланицемин и траксопродил, до сих пор не смогли продемонстрировать кетаминоподобные антидепрессивные эффекты в клинических испытаниях на людях. [ 12 ] Вместо того, чтобы действовать посредством блокады рецептора NMDA, (2R , 6R ) -HNK увеличивает активацию рецептора AMPA посредством в настоящее время неизвестного/неопределенного механизма. [ 10 ] [ 12 ] В настоящее время это соединение находится под активным исследованием исследователей из NIMH на предмет потенциального клинического использования, и есть надежда, что использование HNK вместо этого смягчит различные проблемы (такие как злоупотребление и диссоциация), связанные с использованием самого кетамина при лечении депрессии. [ 12 ] [ 13 ]
Однако исследование, проведенное в июне 2017 года, показало, что (2R , 6R ) -HNK действительно блокирует рецептор NMDA, подобно кетамину. [ 16 ] [ 17 ] Эти данные позволяют предположить, что антидепрессантоподобные эффекты (2R , 6R ) -HNK на самом деле могут не быть независимыми от рецептора NMDA и что он может действовать аналогично кетамину. [ 16 ] [ 17 ]
кетамин, (2R , 6R ) -HNK и ( 2S ,6S ) Установлено, что -HNK являются возможными лигандами рецептора эстрогена ERα (IC 50 = 2,31, 3,40 и 3,53 мкМ соответственно). [ 18 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ](2R , 6R ) -HNK разрабатывается Национальным институтом психического здоровья (NIMH) в США для лечения депрессии . [ 2 ] По состоянию на конец 2019 года он находится на I фазе клинических испытаний по этому показанию. [ 2 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Миллер Р.Д., Эрикссон Л.И., Флейшер Л.А., Винер-Крониш Дж.П., Янг В.Л. (24 июня 2009 г.). Анестезия . Elsevier Науки о здоровье. стр. 743–. ISBN 978-1-4377-2061-7 .
- ^ Jump up to: а б с Хашимото К. (октябрь 2019 г.). «Быстродействующий антидепрессант кетамин, его метаболиты и другие кандидаты: исторический обзор и перспективы на будущее» . Психиатрия и клинические нейронауки . 73 (10): 613–627. дои : 10.1111/pcn.12902 . ПМЦ 6851782 . ПМИД 31215725 .
- ^ Jump up to: а б с д Мион Дж., Вильвьей Т. (июнь 2013 г.). «Фармакология кетамина: обновленная информация (фармакодинамика и молекулярные аспекты, последние результаты)» . Нейронауки и терапия ЦНС . 19 (6): 370–380. дои : 10.1111/cns.12099 . ПМК 6493357 . ПМИД 23575437 .
- ^ Люнг Л.И., Бэйли Т.А. (ноябрь 1986 г.). «Сравнительная фармакология кетамина и двух его основных метаболитов, норкетамина и (Z)-6-гидроксиноркетамина у крыс». Журнал медицинской химии . 29 (11): 2396–2399. дои : 10.1021/jm00161a043 . ПМИД 3783598 .
- ^ Вайнер И.В. (октябрь 2014 г.). «Являются ли базальные уровни D-серина в плазме прогностическим биомаркером быстрого антидепрессивного эффекта кетамина и его метаболитов?» . Психофармакология . 231 (20): 4083–4084. дои : 10.1007/s00213-014-3736-6 . ПМИД 25209678 . S2CID 38125308 .
- ^ Jump up to: а б Моаддел Р., Абдрахманова Г., Козак Дж., Йозвяк К., Толл Л., Хименес Л. и др. (январь 2013 г.). «Субанестезирующие концентрации метаболитов (R,S)-кетамина ингибируют вызванные ацетилхолином токи в α7-никотиновых рецепторах ацетилхолина» . Европейский журнал фармакологии . 698 (1–3): 228–234. дои : 10.1016/j.ejphar.2012.11.023 . ПМЦ 3534778 . ПМИД 23183107 .
- ^ Пол Р.К., Сингх Н.С., Хадир М., Моаддел Р., Сангхви М., Грин CE и др. (июль 2014 г.). «Метаболиты (R,S)-кетамина (R,S)-норкетамин и (2S,6S)-гидроксиноркетамин повышают целевую функцию рапамицина у млекопитающих» . Анестезиология . 121 (1): 149–159. дои : 10.1097/ALN.0000000000000285 . ПМК 4061505 . ПМИД 24936922 .
- ^ ван Велзен М., Дахан А. (июль 2014 г.). «Метаболомика кетамина в лечении большой депрессии» . Анестезиология . 121 (1): 4–5. дои : 10.1097/ALN.0000000000000286 . ПМИД 24936919 .
- ^ Анисман Х (6 мая 2015 г.). Стресс и ваше здоровье: от уязвимости к устойчивости . Джон Уайли и сыновья. стр. 256–. ISBN 978-1-118-85028-2 .
- ^ Jump up to: а б Сингх Н.С., Сарате К.А., Моаддел Р., Бернье М., Вайнер И.В. (ноябрь 2014 г.). «Что такое гидроксиноркетамин и какое значение он может дать нейротерапии?» . Экспертный обзор нейротерапии . 14 (11): 1239–1242. дои : 10.1586/14737175.2014.971760 . ПМК 5990010 . ПМИД 25331415 .
- ^ Салат К., Сивек А., Старович Г., Либровски Т., Новак Г., Драбик У. и др. (декабрь 2015 г.). «Антидепрессантоподобные эффекты кетамина, норкетамина и дегидроноркетамина в тесте принудительного плавания: роль активности рецептора NMDA». Нейрофармакология . 99 : 301–307. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.07.037 . ПМИД 26240948 . S2CID 19880543 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Занос П., Моаддел Р., Моррис П.Дж., Джорджиу П., Фишелл Дж., Элмер Г.И. и др. (май 2016 г.). «Независимое от ингибирования NMDAR антидепрессивное действие метаболитов кетамина» . Природа . 533 (7604): 481–486. Бибкод : 2016Natur.533..481Z . дои : 10.1038/nature17998 . ПМЦ 4922311 . ПМИД 27144355 .
- ^ Jump up to: а б с д НИЗ/Национальный институт психического здоровья. (2016, 4 мая). Кетамин снимает депрессию посредством побочного продукта его метаболизма: в исследовании на мышах команда обнаружила быстродействующий агент, не вызывающий привыкания . ScienceDaily. Проверено 7 мая 2016 г.
- ^ Коллинз Ф (10 мая 2016 г.). «Борьба с депрессией: метаболит кетамина может принести пользу без риска» . Блог директора . Национальные институты здравоохранения . Проверено 14 мая 2016 г.
- ^ Моррис П.Дж., Моаддел Р., Занос П., Мур С.Э., Гулд Т.Д., Сарате Калифорния, Томас С.Дж. (сентябрь 2017 г.). «Синтез и активность рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA) метаболитов кетамина» . Органические письма . 19 (17): 4572–4575. doi : 10.1021/acs.orglett.7b02177 . ПМК 5641405 . ПМИД 28829612 .
- ^ Jump up to: а б Сузуки К., Носырева Е., Хант К.В., Кавалали Э.Т., Монтеджа Л.М. (июнь 2017 г.). «Влияние метаболита кетамина на синаптическую функцию NMDAR». Природа . 546 (7659): Е1–Е3. Бибкод : 2017Natur.546E...1S . дои : 10.1038/nature22084 . ПМИД 28640258 . S2CID 4384957 .
- ^ Jump up to: а б Кавалали ET, Монтеджа LM (январь 2018 г.). «Метаболит кетамина 2R,6R-гидроксиноркетамин блокирует рецепторы NMDA и влияет на последующую передачу сигналов, связанную с антидепрессивными эффектами» . Нейропсихофармакология . 43 (1): 221–222. дои : 10.1038/нпп.2017.210 . ПМЦ 5719113 . ПМИД 29192654 .
- ^ Хо М.Ф., Коррейя С., Ингл Дж.Н., Каддура-Даук Р., Ван Л., Кауфманн С.Х., Вайншильбоум Р.М. (июнь 2018 г.). «Кетамин и метаболиты кетамина как новые лиганды эстрогеновых рецепторов: индукция экспрессии генов цитохрома P450 и глутаматного рецептора AMPA» . Биохимическая фармакология . 152 : 279–292. дои : 10.1016/j.bcp.2018.03.032 . ПМК 5960634 . ПМИД 29621538 .