✖


Jump to content

Рецептор стероидных гормонов

Рецепторы стероидных гормонов обнаруживаются в ядре , цитозоле , а также на плазматической мембране клеток-мишеней. Обычно они представляют собой внутриклеточные рецепторы (обычно цитоплазматические или ядерные) и инициируют передачу сигнала стероидных гормонов , что приводит к изменениям в экспрессии генов в течение периода времени от нескольких часов до дней. Наиболее изученными рецепторами стероидных гормонов являются члены подсемейства ядерных рецепторов 3 (NR3), включающие рецепторы эстрогена (группа NR3A). [ 1 ] и 3-кетостероиды (группа NR3C). [ 2 ] Помимо ядерных рецепторов, несколько рецепторов, связанных с G-белком , и ионных каналов действуют как рецепторы клеточной поверхности для некоторых стероидных гормонов.

Рецептор стероидных гормонов представляет собой белковую молекулу, расположенную либо внутри цитоплазмы клетки, либо в ядре, которая специфически связывается со стероидными гормонами, такими как эстроген, прогестерон и тестостерон , что приводит к активации или подавлению экспрессии генов и последующим клеточным ответам. Это взаимодействие имеет решающее значение для реализации физиологических эффектов стероидных гормонов в различных тканях и органах организма. [ 3 ]

Типы

[ редактировать ]

Рецепторы стероидных гормонов можно разделить на несколько типов в зависимости от их конкретных лигандов и функций:

1. Рецепторы эстрогена (ER). Существует два подтипа: ERα и ERβ, которые связываются с гормоном эстрогеном. Они регулируют экспрессию генов в ответ на эстроген, играя важную роль в репродуктивных тканях, метаболизме костей и здоровье сердечно-сосудистой системы.

2. Рецепторы прогестерона (PR). PR связываются с гормоном прогестероном и регулируют экспрессию генов в ответ на его передачу сигналов. Они имеют решающее значение для различных репродуктивных процессов, включая менструацию, беременность и развитие молочной железы.

3. Андрогенные рецепторы (АР). Эти рецепторы связываются с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Они играют ключевую роль в развитии и функционировании мужских репродуктивных органов, а также во вторичных половых признаках и росте мышц.

4. Глюкокортикоидные рецепторы (ГР). ГР связываются с глюкокортикоидами, такими как кортизол, и регулируют экспрессию генов в ответ на стресс и метаболические сигналы. Они участвуют в таких процессах, как иммунный ответ, обмен веществ и адаптация к стрессу.

5. Минералокортикоидные рецепторы (МР): МР в первую очередь связываются с минералокортикоидами, такими как альдостерон, и регулируют электролитный баланс и кровяное давление, контролируя транспорт ионов в эпителиальных клетках почек и других тканей. [ 4 ]

Ядерные рецепторы

[ редактировать ]
Основная статья: ядерный рецептор

Все стероидные рецепторы семейства ядерных рецепторов являются факторами транскрипции . В зависимости от типа рецептора они либо расположены в цитозоле и при активации перемещаются в ядро ​​клетки , либо остаются в ядре, ожидая, пока стероидный гормон войдет и активирует их. Этому поглощению в ядро ​​способствует сигнал ядерной локализации (NLS), обнаруживаемый в шарнирной области рецептора. Эта область рецептора покрыта белками теплового шока (HSP), которые связывают рецептор до тех пор, пока гормон не появится. При связывании гормона рецептор претерпевает конформационные изменения, высвобождая HSP, и рецептор вместе со связанным гормоном поступает в ядро, чтобы воздействовать на транскрипцию.

Структура

[ редактировать ]

Внутриклеточные рецепторы стероидных гормонов имеют общую структуру из четырех функционально гомологичных единиц, так называемых «доменов»:

  1. Вариабельный домен : он начинается на N-конце и является наиболее вариабельным доменом между различными рецепторами.
  2. ДНК-связывающий домен : этот центрально расположенный высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) состоит из двух неповторяющихся глобулярных мотивов. [ 5 ] где цинк координирован с четырьмя цистеинами и не имеет остатков гистидина . Их вторичная и третичная структура отличается от структуры классических цинковых пальцев . [ 6 ] Эта область контролирует, какой ген будет активирован. На ДНК он взаимодействует с элементом ответа гормона (HRE).
  3. Шарнирная область : эта область контролирует движение рецептора к ядру.
  4. Гормонсвязывающий домен : Умеренно консервативный лиганд -связывающий домен (LBD) может включать сигнал ядерной локализации , аминокислотные последовательности, способные связывать шапероны, и части интерфейсов димеризации. Такие рецепторы тесно связаны с шаперонами (а именно с белками теплового шока hsp90 и hsp56 ), которые необходимы для поддержания их неактивной (но рецептивной) цитоплазматической конформации . На конце этого домена находится С-конец. Терминал соединяет молекулу с ее парой в гомодимере или гетеродимере. Это может повлиять на величину ответа.

Механизм действия

[ редактировать ]
геномный
[ редактировать ]

В зависимости от механизма действия и внутриклеточного распределения ядерные рецепторы можно разделить как минимум на два класса. [ 7 ] [ 8 ] Ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны, классифицируются как рецепторы I типа. Только рецепторы типа I имеют белок теплового шока (HSP), связанный с неактивным рецептором, который высвобождается при взаимодействии рецептора с лигандом. Рецепторы типа I могут быть обнаружены в гомодимерной или гетеродимерной форме. Ядерные рецепторы типа II не имеют HSP и в отличие от классического рецептора типа I расположены в ядре клетки.

Свободные (то есть несвязанные) стероиды проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют со своим рецептором. В этом процессе белок теплового шока диссоциируется, и активированный комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро. Это также связано с EAAT.

После связывания с лигандом (стероидным гормоном) стероидные рецепторы часто образуют димеры . В ядре комплекс действует как фактор транскрипции , усиливая или подавляя транскрипцию определенных генов путем воздействия на ДНК.

Рецепторы типа II расположены в ядре. Таким образом, их лиганды проходят через клеточную мембрану и цитоплазму и попадают в ядро, где активируют рецептор без высвобождения HSP. Активированный рецептор взаимодействует с элементом ответа гормона, и процесс транскрипции инициируется, как и в случае с рецепторами I типа.

Негеномный
[ редактировать ]

клеточной мембраны Было показано, что рецептор альдостерона увеличивает активность базолатеральной Na/K-АТФазы ENaC и калиевых каналов ROMK основной клетки в дистальных канальцах и корковых собирательных трубочках нефронов , натриевых каналов (а также в толстой кишке и, возможно, в в потовых железах).

Есть некоторые свидетельства того, что определенные рецепторы стероидных гормонов могут проходить через двухслойные липидные мембраны на поверхности клеток и могут взаимодействовать с гормонами, остающимися вне клеток. [ 9 ]

Рецепторы стероидных гормонов могут также функционировать вне ядра и соединяться с белками трансдукции цитоплазматического сигнала, такими как PI3k и киназа Akt . [ 10 ]

Другой

[ редактировать ]

Рецепторы стероидных гормонов оказывают свое действие посредством нескольких механизмов, в том числе:

1. Регуляция генов . При связывании лиганда рецепторы стероидных гормонов перемещаются в ядро, где они связываются со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами гормонального ответа (HRE), в регуляторных областях генов-мишеней. Это связывание либо активирует, либо подавляет транскрипцию генов, что приводит к изменениям уровней мРНК и, в конечном итоге, к синтезу белка.

2. Коактиваторы и корепрессоры транскрипции. Рецепторы стероидных гормонов рекрутируют белки-коактиваторы или корепрессоры в области промотора гена, которые модулируют активность РНК-полимеразы и других транскрипционных механизмов, тем самым влияя на экспрессию генов .

3. Ремоделирование хроматина . Рецепторы стероидных гормонов также могут вызывать изменения в структуре хроматина посредством рекрутирования комплексов ремоделирования хроматина. Это обеспечивает доступ транскрипционного аппарата к конкретным регуляторным областям генов, облегчая или ингибируя транскрипцию генов.

4. Негеномная передача сигналов. В дополнение к классическим геномным действиям рецепторы стероидных гормонов могут инициировать быстрые негеномные сигнальные пути в цитоплазме или на клеточной мембране. Эти пути включают активацию различных протеинкиназ и других сигнальных молекул, что приводит к быстрым клеточным реакциям, таким как потоки ионов, цитоскелетные перестройки и активация систем вторичных мессенджеров.

5. Перекрестные взаимодействия с другими сигнальными путями. Рецепторы стероидных гормонов также могут взаимодействовать и модулировать активность других сигнальных путей, таких как сигнальные пути факторов роста, тем самым интегрируя сигналы гормонов и факторов роста для регуляции клеточных процессов. [ 11 ]

Недавно был открыт новый класс рецепторов стероидных гормонов, и эти новые рецепторы обнаружены на клеточной мембране. Новые исследования показывают, что наряду с хорошо изученными внутриклеточными рецепторами присутствуют рецепторы клеточных мембран для нескольких стероидных гормонов и что их клеточные реакции гораздо быстрее, чем внутриклеточные рецепторы. [ 12 ]

Рецепторы, связанные с G-белком

[ редактировать ]

Белки, связанные с GPCR, скорее всего, взаимодействуют со стероидными гормонами через консенсусную последовательность аминокислот, традиционно считающуюся сайтом распознавания и взаимодействия холестерина. Около трети GPCR класса А содержат эту последовательность. Сами стероидные гормоны настолько отличаются друг от друга, что не все они влияют на все белки, связанные с GPCR; однако сходство между стероидными гормонами и между рецепторами делает правдоподобным аргумент о том, что каждый рецептор может реагировать на несколько стероидных гормонов или что каждый гормон может влиять на несколько рецепторов. Это противоречит традиционной модели наличия уникального рецептора для каждого уникального лиганда. [ 13 ]

Известно, что по крайней мере четыре различных белка, связанных с GPCR, реагируют на стероидные гормоны. G-белковый рецептор 30 (GPR30) связывает эстроген, мембранный прогестиновый рецептор (mPR) связывает прогестерон, член A группы 6 G-белковых рецепторов семейства C (GPRC6A) связывает андрогены, а также рецептор 1, связанный с гормоном щитовидной железы и следовым амином (TAAR1). связывает гормоны щитовидной железы (хотя технически это не стероидные гормоны, сюда можно отнести гормоны щитовидной железы, поскольку их рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов). В качестве примера эффектов этих GPCR-связанных белков рассмотрим GPR30. GPR30 связывает эстроген, и при связывании эстрогена этот путь активирует аденилатциклазу и рецептор эпидермального фактора роста. Это приводит к расширению сосудов, ренопротекции, развитию молочных желез и т. д. [ 13 ]

Сульфатированные стероиды и желчные кислоты также обнаруживаются вомероназальными рецепторами , особенно семейством V1. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Ионные каналы

[ редактировать ]

Нейроактивные стероиды связываются и модулируют активность нескольких ионных каналов, включая ГАМК А , [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] НМДА , [ 21 ] и сигма-рецепторы . [ 22 ]

Было обнаружено, что стероид прогестерон модулирует активность CatSper (катионных каналов спермы). потенциалзависимого Ca 2+ каналы. Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон в качестве сигнала возвращения к яйцеклеткам ( хемотаксис ). [ 23 ] [ 24 ]

Комплекс ГСПГ/ГСПГ-Р

[ редактировать ]

глобулин, связывающий половые гормоны Считается, что (ГСПГ), в основном функционирует как транспортер и резервуар для половых гормонов эстрадиола и тестостерона. Однако также было продемонстрировано, что SHBG может связываться с рецептором клеточной поверхности (SHBG-R). SHBG-R полностью не охарактеризован. Некоторые стероиды способны связываться с комплексом SHBG/SHBG-R, что приводит к активации аденилатциклазы и синтезу вторичного мессенджера цАМФ . [ 25 ] Следовательно, комплекс SHBG/SHBG-R, по-видимому, действует как трансмембранный стероидный рецептор, способный передавать сигналы внутрь клеток.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Дальман-Райт К., Кавайлес В., Фукуа С.А., Джордан В.К., Каценелленбоген Дж.А., Корах К.С., Магги А., Мурамацу М., Паркер М.Г., Густафссон Дж.А. (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXIV. Рецепторы эстрогена». Фармакологические обзоры . 58 (4): 773–81. дои : 10.1124/пр.58.4.8 . ПМИД   17132854 . S2CID   45996586 .
  2. ^ Лу Н.З., Уорделл С.Е., Бернштейн К.Л., Дефранко Д., Фуллер П.Дж., Жигер В., Хохберг Р.Б., Маккей Л., Ренуар Дж.М., Вайгель Н.Л., Уилсон Э.М., Макдоннелл Д.П., Сидловски Дж.А. (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXV. Фармакология и классификация суперсемейства ядерных рецепторов: глюкокортикоидные, минералокортикоидные, прогестероновые и андрогенные рецепторы» (PDF) . Фармакологические обзоры . 58 (4): 782–97. дои : 10.1124/пр.58.4.9 . ПМИД   17132855 . S2CID   28626145 . Архивировано из оригинала (PDF) 28 февраля 2019 г.
  3. ^ Торнтон Дж.В., Need E, Crews D. Возрождение предкового стероидного рецептора: древнее происхождение передачи сигналов эстрогена. Наука. 4 июля 2003 г.;301(5637):1714-7. doi: 10.1126/science.1086185. ПМИД 12805548.
  4. ^ Эванс РМ. Суперсемейство рецепторов стероидных и тироидных гормонов. Наука. 18 ноября 1988 г.; 240 (4859): 889-95. дои: 10.1126/science.3283939. ПМИД 3283939.
  5. ^ PDB : 1HCQ ; Швабе Дж.В., Чепмен Л., Финч Дж.Т., Роудс Д. (ноябрь 1993 г.). «Кристаллическая структура ДНК-связывающего домена рецептора эстрогена, связанного с ДНК: как рецепторы различают свои реагирующие элементы». Клетка . 75 (3): 567–78. дои : 10.1016/0092-8674(93)90390-C . ПМИД   8221895 . S2CID   20795587 .
  6. ^ Эванс Р.М. (май 1988 г.). «Суперсемейство рецепторов стероидных и тироидных гормонов» . Наука . 240 (4854): 889–95. Бибкод : 1988Sci...240..889E . дои : 10.1126/science.3283939 . ПМК   6159881 . ПМИД   3283939 .
  7. ^ Мангельсдорф Д.Д., Таммел С., Беато М., Херрлих П., Шютц Г., Умесоно К., Блумберг Б., Кастнер П., Марк М., Шамбон П., Эванс Р.М. (декабрь 1995 г.). «Суперсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие» . Клетка . 83 (6): 835–9. дои : 10.1016/0092-8674(95)90199-X . ПМК   6159888 . ПМИД   8521507 .
  8. ^ Новак Н., Хайнцель Т. (декабрь 2004 г.). «Ядерные рецепторы: обзор и классификация». Текущие цели по борьбе с наркотиками. Воспаление и аллергия . 3 (4): 335–46. дои : 10.2174/1568010042634541 . ПМИД   15584884 .
  9. ^ Лукони М., Франкавилла Ф., Порацци И., Масерола Б., Форти Дж., Балди Э. (август 2004 г.). «Человеческие сперматозоиды как модель для изучения мембранных рецепторов, опосредующих быстрые негеномные эффекты прогестерона и эстрогенов». Стероиды . 69 (8–9): 553–9. doi : 10.1016/j.steroids.2004.05.013 . ПМИД   15288769 . S2CID   25453428 .
  10. ^ Акила С., Сиши Д., Джентиле М., Миддеа Е., Каталано С., Карпино А., Раго В., Андо С. (март 2004 г.). «Эстрогеновые рецепторы (ER) альфа и ER бета экспрессируются в эякулированных сперматозоидах человека: свидетельство их прямого взаимодействия с фосфатидилинозитол-3-OH-киназой/путем Akt» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (3): 1443–51. дои : 10.1210/jc.2003-031681 . ПМИД   15001646 .
  11. ^ Мангельсдорф DJ, Таммел С, Беато М, Херрлих П, Шютц Г, Умесоно К, Блумберг Б, Кастнер П, Марк М, Шамбон П, Эванс Р.М. Суперсемейство ядерных рецепторов: второе десятилетие. Клетка. 15 декабря 1995 г.; 83 (6): 835-9. doi: 10.1016/0092-8674(95)90199-х. ПМИД 8521507.
  12. ^ Норман А.В., Мизвицкий М.Т., Норман Д.П. (январь 2004 г.). «Стероидные гормоны быстрого действия, мембранные рецепторы и модель конформационного ансамбля». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 3 (1): 27–41. дои : 10.1038/nrd1283 . ПМИД   14708019 . S2CID   17487277 .
  13. ^ Jump up to: а б Ван С., Лю Ю, Цао Дж. М. (2014). «Рецепторы, связанные с G-белком: внеядерные медиаторы негеномного действия стероидов» . Международный журнал молекулярных наук . 15 (9): 15412–25. дои : 10.3390/ijms150915412 . ПМК   4200746 . ПМИД   25257522 .
  14. ^ Ли Д., Куме М., Холи ТЭ (декабрь 2019 г.). «Механизмы сенсорного кодирования, выявленные с помощью оптического мечения физиологически определенных типов нейронов» . Наука . 366 (6471): 1384–1389. Бибкод : 2019Sci...366.1384L . doi : 10.1126/science.aax8055 . ПМК   7591936 . ПМИД   31831669 . S2CID   209339279 .
  15. ^ Хага-Яманака С., Ма Л., Хэ Дж., Цю К., Лавис Л.Д., Лугер Л.Л., Ю Ч.Р. (июль 2014 г.). «Комплексное действие сигналов феромонов на стимулирование брачного поведения у мышей-самцов» . электронная жизнь . 3 : e03025. doi : 10.7554/eLife.03025 . ПМЦ   4107909 . ПМИД   25073926 .
  16. ^ Вонг В.М., Цао Дж., Чжан Х., Дойл В.И., Меркадо Л.Л., Гаутрон Л., Микс Дж.П. (май 2020 г.). «Физиологическая идентификация вомероназальных рецепторов, чувствительных к желчной кислоте» . Научный адв . 6 (22): eaaz6868. Бибкод : 2020SciA....6.6868W . дои : 10.1126/sciadv.aaz6868 . ПМК   7259934 . ПМИД   32523992 .
  17. ^ Маевска, Мэриленд, Харрисон Н.Л., Шварц Р.Д., Баркер Дж.Л., Пол С.М. (май 1986 г.). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитуратоподобными модуляторами рецептора ГАМК» . Наука . 232 (4753): 1004–7. дои : 10.1126/science.2422758 . ПМИД   2422758 .
  18. ^ Херд М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж.Дж. (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и экстрасинаптических рецепторов ГАМК (А)». Фармакология и терапия . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.007 . ПМИД   17531325 .
  19. ^ Хози А.М., Уилкинс М.Э., да Силва Х.М., Смарт Т.Г. (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы ГАМКА через два отдельных трансмембранных сайта». Природа . 444 (7118): 486–9. Бибкод : 2006Natur.444..486H . дои : 10.1038/nature05324 . ПМИД   17108970 . S2CID   4382394 .
  20. ^ Пуйя Дж., Санти М.Р., Вичини С., Притчетт Д.Б., Перди Р.Х., Пол С.М., Сибург П.Х., Коста Э. (май 1990 г.). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы ГАМКА». Нейрон . 4 (5): 759–65. дои : 10.1016/0896-6273(90)90202-Q . ПМИД   2160838 . S2CID   12626366 .
  21. ^ Ву Ф.С., Гиббс Т.Т., Фарб Д.Х. (сентябрь 1991 г.). «Прегненолона сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 40 (3): 333–6. ПМИД   1654510 .
  22. ^ Морис Т., Жюньен Дж.Л., Частный А (февраль 1997 г.). «Сульфат дегидроэпиандростерона ослабляет вызванное дизоцилпином нарушение обучения у мышей через сигма-1-рецепторы». Поведенческие исследования мозга . 83 (1–2): 159–64. дои : 10.1016/S0166-4328(97)86061-5 . ПМИД   9062676 . S2CID   3979800 .
  23. ^ Стрюнкер Т., Гудвин Н., Бренкер С., Кашикар Н.Д., Вейанд И., Зайферт Р., Каупп У.Б. (март 2011 г.). «Канал CatSper опосредует индуцированный прогестероном приток Ca2+ в сперму человека». Природа . 471 (7338): 382–6. Бибкод : 2011Natur.471..382S . дои : 10.1038/nature09769 . ПМИД   21412338 . S2CID   4431334 .
  24. ^ Лишко П.В., Бочкина И.Л., Киричок Ю. (март 2011 г.). «Прогестерон активирует основной Ca2+-канал человеческой спермы». Природа . 471 (7338): 387–91. Бибкод : 2011Natur.471..387L . дои : 10.1038/nature09767 . ПМИД   21412339 . S2CID   4340309 .
  25. ^ Рознер В., Гриб Д.Д., Кан С.М., Нахла А.М., Ромас Н.А. (март 2010 г.). «Взаимодействие глобулина, связывающего половые гормоны, с клетками-мишенями». Молекулярная и клеточная эндокринология . 316 (1): 79–85. дои : 10.1016/j.mce.2009.08.009 . ПМИД   19698759 . S2CID   27912941 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Steroid_hormone_receptor&oldid=1208976012"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c68e1e210d84069ea462ccecdbb1b99e__1708358880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c6/9e/c68e1e210d84069ea462ccecdbb1b99e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Steroid hormone receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)