Ядерный рецептор 4A1
NR4A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | NR4A1 , GFRP1, HMR, N10, NAK-1, NGFIB, NP10, NUR77, TR3, подсемейство ядерного рецептора 4 Группа A, член 1, NH41 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Омим : 139139 ; MGI : 1352454 ; Гомологен : 1612 ; GeneCards : NR4A1 ; OMA : NR4A1 - ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викидид | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Ядерный рецептор 4A1 ( NR4A1 для «подсемейства ядерного рецептора 4 Группа A 1»), также известный как NUR77 , TR3 и NGFI-B, является белком , который у людей кодируется NR4A1 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Ядерный рецептор 4A1 (NR4A1) является членом NR4A ядерных рецепторов семейства [ 7 ] внутриклеточных транскрипции факторов . [ 6 ] [ 8 ] NR4A1 участвует в медиации клеточного цикла , воспалении и апоптозе . [ 9 ]
Ядерный рецептор 4A1 играет ключевую роль в опосредовании воспалительных реакций в макрофагах . [ 9 ] Кроме того, субклеточная локализация белка NR4A1, по -видимому, играет ключевую роль в выживании и смерти клеток. [ 10 ]
Экспрессия индуцируется фитогемагглютинином в лимфоцитах человека и стимуляцией сыворотки арестованных фибробластов. Транслокация белка из ядра в митохондрии вызывает апоптоз. Было идентифицировано множественные альтернативно сплайсированные варианты, кодирующие один и тот же белок. [ 5 ]
Структура
[ редактировать ]Ген NR4A1 содержит семь экзонов . Амино-терминальный домен трансактивации кодируется в экзоне 2, ДНК-связывающем домене в экзонах 3 и 4, а димеризация и лиганд-связывающий домен составляют экзоны от 5 до 7. [ 11 ]
Белок имеет атипичный лиганд-связывающий домен, который отличается от классического лиганд-связывающего домена в большинстве ядерных рецепторов. Классический домен содержит лиганд, получающий карман и участок ко-активатора, оба из которых отсутствуют в семействе NR4A. В то время как большинство ядерных рецепторов имеют гидрофобную поверхность, которая приводит к расщелину, NR4A1 имеет гидрофильную поверхность. [ 7 ]
Кофакторы взаимодействуют с ядерным рецептором 4A1 в гидрофобной области между спиралями 11 и 12 для модуляции транскрипции. [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Наряду с двумя другими членами семейства NR4A , NR4A1 экспрессируется в макрофагах после воспалительных раздражителей. Этот процесс опосредуется комплексом NF-κB (ядерный фактор-каппа B), вездесущий фактор транскрипции, связанный с клеточным ответом на стресс. [ 9 ]
Ядерный рецептор 4A1 может быть вызван многими физиологическими и физическими стимулами. К ним относятся физиологические стимулы, такие как «жирные кислоты, стресс, простагландины, факторы роста, кальций, воспалительные цитокины, пептидные гормоны, фарболовые эфиры и нейротрансмиттеры» и физические стимулы, включая «магнитные поля, механическое волнение (вызывает стресс на стрессах жидкости) и мембраны) и мембраны) и мембраны) и мембраны) и мембраны) деполяризация ". [ 7 ] Никаких эндогенных лигандов, которые связываются с NR4A1, еще не были идентифицированы, поэтому модуляция происходит на уровне экспрессии белка и посттрансляционной модификации. Сверхэкспрессия Ядерный рецептор 4A1 ингибирует эффекторную дифференцировку Т -клеток, тогда как делеция NR4A1 преодолевает толерантность к Т -клеткам и преувеличивает эффекторную функцию, а также усиливает иммунитет против опухоли и хронического вируса. Механистически, NR4A1 преимущественно рекрутирован в сайты связывания фактора транскрипции AP-1, где он репрессирует экспрессию эффекторных генов путем ингибирования функции AP-1. Связывание NR4A1 также способствует ацетилированию гистона 3 в лизине 27 ( H3K27AC ), что приводит к активации генов, связанных с толерантностью. [ 12 ]
Существует несколько лигандов, которые напрямую связывают NR4A1, включая цитоспорон B , целастрол и некоторые полиненасыщенные жирные кислоты. Эти лиганды NR4A1 связываются в различных сайтах NR4A1 и показывают активность, которые зависят от структуры лиганда и клеточного контекста. Эти лиганды NR4A1 могут иметь отношение к лечению рака, метаболического заболевания, воспаления и эндометриоза. [ 13 ] NR4A1 может играть роль в вызванном лекарственным препарате, связанном с воздействием фенитоина, нифедипина и циклоспорина A. [ 14 ]
Биохимия
[ редактировать ]Ядерный рецептор 4A1 связывается как мономер или гомодимер с элементом ответа NBRE [ 15 ] и как гомодимер для Нурре. [ 16 ] Он также способен гетеродимеризации с помощью Coup-TF (ядерный рецептор-сирот) и рецептор ретиноида X (RXR) в опосредовании транскрипции в ответ на ретиноиды . [ 17 ]
Сайты связывания на элементах ответа для NR4A1, которые являются общими для двух других членов семьи NR4A , являются: [ 7 ]
- Nbre - 5 '-a/taaaggtca,
- Nurre - aaat (g / a) (100 / t) ca repeat,
- RXR - DX, мотив .
Эволюция и гомология
[ редактировать ]Ядерный рецептор 4A1 имеет систематический Hugo символ гена NR4A1 . Он принадлежит группе из трех тесно связанных сирот, семейство NR4A ( NR4A ). Двумя другими членами являются ядерный рецептор 4A2 ( NR4A2 ) и ядерный рецептор 4A3 ( NR4A3 ).
Ядерный рецептор 4A1 имеет высокую степень структурного сходства с другими членами семейства в ДНК-связывающем домене с сохранением последовательности 91-95% . С-терминальный лиганд-связывающий домен сохраняется в меньшей степени на 60%, а N-концевая область AB не сохраняется, что различается по каждому члену. [ 7 ]
Три члена похожи на биохимию и функцию. Они являются немедленными ранними генами, активированными лиганд-независимым образом, которые связываются с гомологичными сайтами на элементах ответа. [ 11 ]
Ядерный рецептор 4A1 и остальная часть семейства NR4A структурно сходны с другими членами суперсемейства ядерных рецепторов , но содержат дополнительный интрон . ДНК-связывающий домен в экзонах 3 и 4 гена NR4A1 сохраняется среди всех членов ядерного рецептора. [ 11 ]
NR4A1 имеет гомологичные гены у ряда видов, включая индуцированную фактором нейронального клона B у крыс , Nur77 у мышей и TR3 у людей . [ 18 ]
Патология
[ редактировать ]Наряду с 16 другими генами, NR4A1 является фирменным геном в метастазировании некоторых первичных солидных опухолей. Это понижается в этом процессе. [ 19 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ядерный рецептор 4A1 взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000123358 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000023034 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный «Ген Entrez: NR4A1 ядерный рецептор подсемейство 4, группа A, член 1» .
- ^ Jump up to: а беременный Чанг С., Коконтис Дж, Ляо С.С., Чанг Ю. (1989). «Выделение и характеристика человеческого рецептора TR3: член суперсемейства стероидных рецепторов». Журнал стероидной биохимии . 34 (1–6): 391–395. doi : 10.1016/0022-4731 (89) 90114-3 . PMID 2626032 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Максвелл М.А., Маскат Г.Е. (2006). «Подгруппа NR4A: немедленные гены раннего ответа с плейотропными физиологическими ролями» . Передача сигналов ядерного рецептора . 4 : E002. doi : 10.1621/nrs.04002 . PMC 1402209 . PMID 16604165 .
- ^ Милбрандт Дж (май 1988). «Фактор роста нерва индуцирует ген, гомологичный гену глюкокортикоидного рецептора». Нейрон . 1 (3): 183–188. doi : 10.1016/0896-6273 (88) 90138-9 . PMID 3272167 . S2CID 41639878 .
- ^ Jump up to: а беременный в Pei L, Castrillo A, Tontonoz P (апрель 2006 г.). «Регуляция экспрессии воспалительных генов макрофагов nuclear -рецептором nur77 nur77» . Молекулярная эндокринология . 20 (4): 786–794. doi : 10.1210/me.2005-0331 . PMID 16339277 .
- ^ Чжан XK (январь 2007 г.). «Нацеливание NUR77 транслокации». Экспертное мнение о терапевтических целях . 11 (1): 69–79. doi : 10.1517/14728222.11.1.69 . PMID 17150035 . S2CID 2217539 .
- ^ Jump up to: а беременный в Saucedo-Cardenas O, Kardon R, Ediger TR, Lydon JP, Connely Om (март 1997 г.). «Клонирование и структурная организация гена, кодирующего фактор транскрипции ядерных рецепторов мыши, Nurr1». Ген . 187 (1): 135–139. doi : 10.1016/s0378-1119 (96) 00736-6 . PMID 9073077 .
- ^ Liu X, Wang Y, Lu H, Li J, Yan X, Xiao M, et al. (Март 2019). «Анализ по всему геному идентифицирует NR4A1 как ключевой медиатор дисфункции Т-клеток» . Природа . 567 (7749): 525–529. Bibcode : 2019natur.567..525L . doi : 10.1038/s41586-019-0979-8 . PMC 6507425 . PMID 30814730 .
- ^ Safe S, Shresta R, Mohankumar K (декабрь 2021 г.). «Ядерный рецептор -сирот 4A1 (NR4A1) и новые лиганды». Эссе в биохимии . 65 (6): 877–886. doi : 10.1042/ebc20200164 . PMID 34096590 . S2CID 235360253 .
- ^ Хатано С., Мацуда С., Оканобу А., Фурутама Д., Мемида Т., Каджия М. и др. (Июль 2021 г.). «Роль ядерного рецептора 4A1 (NR4A1) в вызванном лекарственным препаратам избыточный рост десны» . FASEB Journal . 35 (7): E21693. doi : 10.1096/fj.202100032r . PMID 34109683 . S2CID 235393903 .
- ^ Хиромура М., Суйзу Ф., Нарита М., Киноваки К., Ногучи М (сентябрь 2006 г.). «Идентификация элемента, реагирующего на фактор роста нерва, промотора TCL1 как нового негативного регуляторного элемента» . Журнал биологической химии . 281 (38): 27753–27764. doi : 10.1074/jbc.m602420200 . HDL : 2115/14759 . PMID 16835233 .
- ^ Philips A, Lesage S, Gingras R, Maira MH, Gauthier Y, Hugo P, Drouin J (октябрь 1997 г.). «Новый димерный механизм передачи сигналов NUR77 в эндокринных и лимфоидных клетках» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5946–5951. doi : 10.1128/mcb.17.10.5946 . PMC 232442 . PMID 9315652 .
- ^ Han YH, Cao X, Lin B, Lin F, Kolluri SK, Stebbins J, et al. (Май 2006 г.). «Регуляция ядерного экспорта NUR77 с помощью C-Jun N-концевой киназы и AKT» . Онкоген . 25 (21): 2974–2986. doi : 10.1038/sj.onc.1209358 . PMID 16434970 .
- ^ Wei T, Geiser AG, Qian HR, SU C, Helvering LM, Kulkarini NH, et al. (Апрель 2007 г.). «Интеграция данных микрочипов ДНК с помощью гена-анализа ортолога выявляет потенциальные молекулярные механизмы эстрогензависимого роста миома матки человека» . Женское здоровье BMC . 7 : 5. DOI : 10.1186/1472-6874-7-5 . PMC 1852551 . PMID 17407572 .
- ^ Рамасвами С., Росс К.Н., Ландер Э.С., Голуб Т.Р. (январь 2003 г.). «Молекулярная сигнатура метастазирования в первичных солидных опухолях». Природа генетика . 33 (1): 49–54. doi : 10.1038/ng1060 . PMID 12469122 . S2CID 12059602 .
- ^ Pekarsky Y, Hallas C, Palamarchuk A, Koval A, Bullrich F, Hirata Y, et al. (Март 2001 г.). «AKT фосфорилирует и регулирует ядерный рецептор -сирот NUR77» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690–3694. Bibcode : 2001pnas ... 98.3690p . doi : 10.1073/pnas.051003198 . PMC 31113 . PMID 11274386 .
- ^ Jump up to: а беременный Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, et al. (Февраль 2004 г.). «Преобразование BCL-2 из защитника в убийцу путем взаимодействия с ядерным рецептором сироты NUR77/TR3» . Клетка . 116 (4): 527–540. doi : 10.1016/s0092-8674 (04) 00162-x . PMID 14980220 .
- ^ Jump up to: а беременный Ким Б., Ким Х, Чо Э.Дж., Юн Х.Д. (февраль 2008 г.). «NUR77 активирует HIF-альфа, ингибируя PVHL-опосредованную деградацию» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 40 (1): 71–83. doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . PMC 2679322 . PMID 18305400 .
- ^ Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (ноябрь 2001 г.). «Медиатор молчания рецепторов рецепторов ретиноидов и щитовидной железы и активирующий сигнальный коинтегратор-2 в качестве транскрипционных корегуляторов ядерного рецептора-сироты NUR77» . Журнал биологической химии . 276 (47): 43734–43739. doi : 10.1074/jbc.m107208200 . PMID 11559707 .
- ^ Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (май 2002). «PMOMEELOCITER Leucemia PML ингибирует NUR77-опосредованную транскрипцию посредством специфических функциональных взаимодействий». Онкоген . 21 (24): 3925–3933. doi : 10.1038/sj.onc.1205491 . PMID 12032831 . S2CID 23367035 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Виното А, Литтман Д.Р. (апрель 2002 г.). «Рецепторы ядерного гормона в Т -лимфоцитах» . Клетка . 109 Suppl (2): S57 - S66. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00710-9 . PMID 11983153 .
- Engelse MA, Arkenbout EK, Pannekoek H, De Vries CJ (ноябрь 2003 г.). «Активин и рецептор сироты TR3: два« атеропротективных »гена, о чем свидетельствуют выделенные мышиные модели». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 30 (11): 894–899. doi : 10.1046/j.1440-1681.2003.03928.x . PMID 14678255 . S2CID 11046562 .
- Бонди GP (апрель 1991 г.). «Форбол Эфир, Форсколин и сывороточная индукция гена рецептора ядерного гормона ядерного гормона человека, связанных с генами NUR 77/NGFI-B». Рост и дифференциация клеток . 2 (4): 203–208. PMID 1651101 .
- Накай А., Карта С., Сакурай А., Тоб К. Ф.Г., ДеГрут Л.Дж. (октябрь 1990). «Ген раннего ответа человека, гомологичный мышиным NUR77 и NGFI-B крысы, и связан с суперсемейством ядерного рецептора». Молекулярная эндокринология . 4 (10): 1438–1443. doi : 10.1210/mend-4-10-1438 . PMID 2283997 .
- Ryseck RP, Macdonald-Brovo H, Mattéi MG, Ruppert S, Bravo R (ноябрь 1989). «Структура, картирование и экспрессия гена индуцируемого фактора роста, кодирующего предполагаемый ядерный гормональный рецептор» . Embo Journal . 8 (11): 3327–3335. doi : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08494.x . PMC 401469 . PMID 2555161 .
- Uemura H, Mizokami A, Chang C (март 1995 г.). «Идентификация нового энхансера в промоторной области гена сирот -рецептора человека TR3. Член суперсемейства стероидных рецепторов» . Журнал биологической химии . 270 (10): 5427–5433. doi : 10.1074/jbc.270.10.5427 . PMID 7890657 .
- Хирата Y, Kiuchi K, Chen HC, Milbrandt J, Guroff G (ноябрь 1993 г.). «Фосфорилирование и связывание ДНК ДНК-связывающего домена сиротного ядерного рецептора ngfi-b» . Журнал биологической химии . 268 (33): 24808–24812. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 74536-0 . PMID 8227042 .
- Харрисон Д.К., Робертс Дж., Кэмпбелл К.А., Крук Б., Дэвис Р., Дин К. и др. (2000). «Экспрессия рецептора смерти TR3 в нормальном и ишемическом мозге». Нейробиология . 96 (1): 147–160. doi : 10.1016/s0306-4522 (99) 00502-3 . PMID 10777386 . S2CID 42030769 .
- Li H, Kolluri SK, Gu J, Dawson Mi, Cao X, Hobbs PD, et al. (Август 2000). «Высвобождение цитохрома C и апоптоз, вызванные митохондриальным нацеливанием ядерного рецептора сирот TR3». Наука . 289 (5482): 1159–1164. Бибкод : 2000SCI ... 289.1159L . doi : 10.1126/science.289.5482.1159 . PMID 10947977 .
- Pekarsky Y, Hallas C, Palamarchuk A, Koval A, Bullrich F, Hirata Y, et al. (Март 2001 г.). «AKT фосфорилирует и регулирует ядерный рецептор -сирот NUR77» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (7): 3690–3694. Bibcode : 2001pnas ... 98.3690p . doi : 10.1073/pnas.051003198 . PMC 31113 . PMID 11274386 .
- Sohn YC, Kwak E, Na Y, Lee JW, Lee SK (ноябрь 2001 г.). «Медиатор молчания рецепторов рецепторов ретиноидов и щитовидной железы и активирующий сигнальный коинтегратор-2 в качестве транскрипционных корегуляторов ядерного рецептора-сироты NUR77» . Журнал биологической химии . 276 (47): 43734–43739. doi : 10.1074/jbc.m107208200 . PMID 11559707 .
- Ли Мо, Кан Х.Дж., Чо Х, Шин Е. Е., Парк Дж. Х., Ким С.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Индуцированная экспрессия вируса вируса гепатита В x индуцировала экспрессию гена Nur77». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 288 (5): 1162–1168. doi : 10.1006/bbrc.2001.5910 . PMID 11700033 .
- Slassvolld HH, падение AB. Ngfi-be является субстанцией для ERK2 Биофические исследования 291 (5): 1146–1150. doi : 10.1006/до н.э. PMID 11883936 .
- Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (май 2002). «PMOMEELOCITER Leucemia PML ингибирует NUR77-опосредованную транскрипцию посредством специфических функциональных взаимодействий». Онкоген . 21 (24): 3925–3933. doi : 10.1038/sj.onc.1205491 . PMID 12032831 . S2CID 23367035 .
- Liu S, Wu Q, Ye XF, Cai JH, Huang ZW, Su WJ (июнь 2002 г.). «Индукция апоптоза с помощью TPA и VP-16 проходит через транслокацию TR3» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 8 (3): 446–450. doi : 10.3748/wjg.v8.i3.446 . PMC 4656418 . PMID 12046067 .
- Wansa KD, Harris JM, Muscat GE (сентябрь 2002 г.). «Домен функции активации-1 NUR77/NR4A1 опосредует транс-активацию, специфичность клеток и рекрутирование коактиватора» . Журнал биологической химии . 277 (36): 33001–33011. doi : 10.1074/jbc.m203572200 . PMID 12082103 .
- Chtarbova S, Nimmrich I, Erdmann S, Herter P, Renner M, Kitajewski J, Müller O (ноябрь 2002 г.). «Мышиные NR4A1 и HERPUD1 активируются WNT-1, но гомологичные человеческие гены не зависят от активации бета-катенина» . Биохимический журнал . 367 (Pt 3): 723–728. doi : 10.1042/bj20020699 . PMC 1222938 . PMID 12153396 .
- Wu Q, Liu S, Ye XF, Huang ZW, Su WJ (октябрь 2002 г.). «Двойная роль NUR77 в селективной регуляции апоптоза и клеточного цикла с помощью TPA и ATRA в клетках рака желудка» . Канцерогенез . 23 (10): 1583–1592. doi : 10.1093/карцин/23.10.1583 . PMID 12376465 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- Orphan+ядерный+рецептор+NGFI-B в Национальной библиотеке медицинской библиотеки Медицинской библиотеки США (Mesh)
- Orphan+ядерный+рецептор+TR3 в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки США медицинские заголовки (Mesh)