ПАКС6
| ПАКС6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PAX6 , AN, AN2, D11S812E, FVH1, MGDA, WAGR, парный блок 6, ASGD5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 607108 ; МГИ : 97490 ; Гомологен : 1212 ; Генные карты : PAX6 ; ОМА : PAX6 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок парного бокса Pax-6 , также известный как белок аниридии типа II ( AN2 ) или окулоромбин , представляет собой белок , который у человека кодируется PAX6 геном . [5]
Функция
[ редактировать ]
PAX6 является членом семейства генов Pax , которое отвечает за перенос генетической информации, кодирующей белок Pax-6. Он действует как ген «главного контроля» развития глаз и других органов чувств, некоторых нервных и эпидермальных тканей, а также других гомологичных структур, обычно происходящих из эктодермальных тканей. [ нужна ссылка ] Однако было признано, что для развития глаз необходим набор генов, и поэтому термин «ген главного контроля» может быть неточным. [6] Pax-6 экспрессируется как фактор транскрипции , когда нервная эктодерма получает комбинацию слабого сигнального градиента Sonic hedgehog (SHH) и сильного TGF-бета . Экспрессия сначала наблюдается в переднем и заднем мозге, эктодерме головы и спинном мозге, а затем в среднем мозге. Этот фактор транскрипции наиболее известен своим использованием при межвидовой индуцированной экспрессии эктопических глаз и имеет медицинское значение, поскольку гетерозиготные мутанты вызывают широкий спектр глазных дефектов, таких как аниридия, у людей. [7]
Pax6 служит регулятором координации и формирования паттернов, необходимых для успешного прохождения дифференцировки и пролиферации, обеспечивая процессов нейрогенеза успешное проведение и окулогенеза. Как фактор транскрипции Pax6 действует на молекулярном уровне в передаче сигналов и формировании центральной нервной системы. Характерный парный ДНК-связывающий домен Pax6 использует два ДНК-связывающих домена: парный домен (PD) и гомеодомен парного типа (HD). Эти домены функционируют отдельно посредством использования Pax6 для осуществления молекулярной передачи сигналов, которая регулирует специфические функции Pax6. Примером этого является регуляторное участие HD в формировании хрусталика и сетчатки на протяжении всего окулогенеза, контрастирующее с молекулярными механизмами контроля, проявляемыми в паттернах нейрогенеза в развитии мозга при БП. Домены HD и PD действуют в тесной координации, что придает Pax6 его многофункциональную природу в управлении молекулярной передачей сигналов при формировании ЦНС. Хотя многие функции Pax6 известны, молекулярные механизмы этих функций остаются в значительной степени невыясненными. [8] Высокопроизводительные исследования выявили множество новых генов-мишеней транскрипционных факторов Pax6 во время развития хрусталика. [9] Они включают активатор транскрипции BCL9 , недавно идентифицированный вместе с Pygo2 как нижестоящие эффекторы функций Pax6. [10]
Распространение видов
[ редактировать ]
Функция белка PAX6 высоко консервативна у билатеральных видов. Например, мышиный PAX6 может запускать развитие глаз у Drosophila melanogaster . мыши и человека Кроме того, PAX6 имеют идентичные аминокислотные последовательности. [11]
Геномная организация локуса PAX6 варьируется у разных видов, включая количество и распределение экзонов , цис-регуляторных элементов и сайтов начала транскрипции . [12] [13] хотя большинство элементов клады Vertebrata совпадают друг с другом. [14] [15] Первые работы по организации генома были выполнены на перепелах, но картина мышиного локуса на сегодняшний день является наиболее полной. Он состоит из 3 подтвержденных промоторов (P0, P1, Pα), 16 экзонов и как минимум 6 энхансеров. 16 подтвержденных экзонов пронумерованы от 0 до 13 с добавлением экзона α, расположенного между экзонами 4 и 5, и альтернативно сплайсированного экзона 5a. Каждый промотор связан со своим собственным проксимальным экзоном (экзон 0 для P0, экзон 1 для P1), что приводит к образованию транскриптов, которые альтернативно сплайсируются в 5'-нетранслируемой области. [16] По соглашению, экзоны для ортологов других видов называются в соответствии с нумерацией человека/мыши, при условии, что организация достаточно хорошо консервативна. [15]
из четырех дрозофилы Pax6 ортологов Считается, что безглазый (ey) и близнец безглазых (игрушечный) генных продуктов имеют функциональную гомологию с канонической изоформой Pax6 позвоночных, в то время как Eyegone (eyg) и близнец Eyegone (палец) генных продуктов имеют функциональную гомологию с изоформой Pax6(5a) позвоночных. Безглазые и глазные были названы в честь соответствующих мутантных фенотипов. Эти паралоги также играют роль в развитии всего диска глазных усиков и, следовательно, в формировании головы. [17] игрушка положительно регулирует выражение глаз . [18]
Изоформы
[ редактировать ]позвоночных Локус PAX6 кодирует по крайней мере три различные изоформы белка : канонические PAX6, PAX6(5a) и PAX6(ΔPD). Канонический белок PAX6 содержит N-концевой парный домен, соединенный линкерной областью с гомеодоменом парного типа, и C-концевой домен, богатый пролином/серином/треонином (P/S/T). Каждый парный домен и гомеодомен парного типа обладают ДНК-связывающей активностью, тогда как P/S/T-богатый домен обладает функцией трансактивации. PAX6 (5a) представляет собой продукт альтернативно сплайсированного экзона 5a, что приводит к вставке из 14 остатков в парный домен, что изменяет специфичность этой ДНК-связывающей активности. Нуклеотидная последовательность, соответствующая линкерной области, кодирует набор из трех альтернативных кодонов начала трансляции, от которых происходит третья изоформа PAX6. Все эти три генных продукта, известные под общим названием PAX6(ΔPD) или беспарные изоформы, лишены парного домена. Беспарные белки имеют молекулярную массу 43, 33 или 32 кДа, в зависимости от конкретного используемого стартового кодона. Функция трансактивации PAX6 приписывается C-концевому домену, богатому P/S/T, переменной длины, который простирается до 153 остатков в белках человека и мыши.
Клиническое значение
[ редактировать ]Эксперименты на мышах показывают, что дефицит Pax-6 приводит к уменьшению размера мозга, аномалиям структуры мозга, приводящим к аутизму, отсутствию формирования радужной оболочки или тонкой роговице. [ нужна ссылка ] Эксперименты с нокаутом привели к появлению безглазых фенотипов, что подтвердило роль гена в развитии глаз. [7]
Мутации
[ редактировать ]Во время эмбриологического развития ген PAX6 , обнаруженный на хромосоме 2 у мышей, можно увидеть экспрессирующимся во многих ранних структурах, таких как спинной мозг, задний мозг, передний мозг и глаза. [19] Мутации гена PAX6 у млекопитающих могут оказывать радикальное влияние на фенотип организма. Это можно увидеть на мышах, которые содержат гомозиготные мутации фактора транскрипции длиной в 422 аминокислоты, кодируемого PAX6, у которых не развиваются глаза или носовые полости, называемые мышами с «маленькими глазами» (PAX10). sey/sey ). [19] [20] Удаление PAX6 вызывает те же аномальные фенотипы, что указывает на то, что мутации приводят к потере функциональности белка. PAX6 важен для формирования сетчатки, хрусталика и роговицы из-за его роли в ранней детерминации клеток при формировании предшественников этих структур, таких как зрительный пузырь и покрывающая поверхностная эктодерма. [20] Мутации PAX10 также препятствуют развитию полости носа из-за сходных структур-предшественников, которые у мышей с маленькими глазами не экспрессируют мРНК PAX10. [21] Мыши, у которых отсутствует какой-либо функциональный pax6, начинают фенотипически отличаться от нормальных эмбрионов мышей примерно на 9-10 день беременности. [22] Полное выяснение точных механизмов и молекулярных компонентов, с помощью которых ген PAX6 влияет на развитие глаз, носа и центральной нервной системы, все еще исследуется, однако изучение PAX6 привело к лучшему пониманию развития и генетических сложностей этих систем организма млекопитающих.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000007372 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027168 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Джордан Т., Хэнсон И., Залетаев Д., Ходжсон С., Проссер Дж., Сиврайт А., Хасти Н., ван Хейнинген В. (август 1992 г.). «Ген человека PAX6 мутировал у двух пациентов с аниридией». Природная генетика . 1 (5): 328–32. дои : 10.1038/ng0892-328 . ПМИД 1302030 . S2CID 13736351 .
- ^ Фернальд Р.Д. (2004). «Глаза: разнообразие, развитие и эволюция». Мозг, поведение и эволюция . 64 (3): 141–7. дои : 10.1159/000079743 . ПМИД 15353906 . S2CID 7478862 .
- ^ Jump up to: а б Дэвис Л.К., Мейер К.Дж., Радд Д.С., Либрант А.Л., Эппинг Э.А., Шеффилд В.К., Вассинк, Т.Х. (май 2008 г.). «Удаление Pax6 3' приводит к аниридии, аутизму и умственной отсталости» . Генетика человека . 123 (4): 371–8. дои : 10.1007/s00439-008-0484-x . ПМЦ 2719768 . ПМИД 18322702 .
- ^ Вальчер Т., Се К., Сунь Дж., Ирмлер М., Беккерс Дж., Озтюрк Т., Ниссинг Д., Стойкова А., Цвекль А., Нинкович Дж., Гётц М. (март 2013 г.). «Функциональное рассечение парного домена Pax6 выявляет молекулярные механизмы координации нейрогенеза и пролиферации» . Разработка . 140 (5): 1123–36. дои : 10.1242/dev.082875 . ПМЦ 3583046 . ПМИД 23404109 .
- ^ Сунь Дж., Роковиц С., Се Q, Эшери-Падан Р., Чжэн Д., Цвекл А. (август 2015 г.). «Идентификация in vivo механизмов связывания ДНК Pax6 и реконструкция Pax6-зависимых генных регуляторных сетей во время развития переднего мозга и хрусталика» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (14): 6827–46. дои : 10.1093/nar/gkv589 . ПМЦ 4538810 . ПМИД 26138486 .
- ^ Канту С, Циммерли Д, Хаусманн Г, Валента Т, Мур А, Аге М, Баслер К (сентябрь 2014 г.). «Pax6-зависимая, но β-катенин-независимая функция белков Bcl9 в развитии хрусталика мыши» . Гены и развитие . 28 (17): 1879–84. дои : 10.1101/gad.246140.114 . ПМК 4197948 . ПМИД 25184676 .
- ^ Геринг В.Дж., Икео К. (сентябрь 1999 г.). «Pax 6: освоение морфогенеза и эволюции глаз». Тенденции в генетике . 15 (9): 371–7. дои : 10.1016/S0168-9525(99)01776-X . ПМИД 10461206 .
- ^ Ирвин С.К., Фонсека В.К., Зомпа М.А., Энтони Р. (май 2008 г.). «Цис-регуляторная организация гена Pax6 у асцидии Ciona кишечной» . Биология развития . 317 (2): 649–59. дои : 10.1016/j.ydbio.2008.01.036 . ПМЦ 2684816 . ПМИД 18342846 .
- ^ Фабиан П., Козьмикова И., Козьмик З., Панцарци К.Н. (2015). «Альтернативные события сплайсинга Pax2/5/8 и Pax6 у базальных хордовых и позвоночных: акцент на парном боксерском домене» . Границы генетики . 6 : 228. дои : 10.3389/fgene.2015.00228 . ПМЦ 4488758 . ПМИД 26191073 .
- ^ Бхатия С., Монахан Дж., Рави В., Готье П., Мердок Э., Бреннер С., ван Хейнинген В., Венкатеш Б., Кляйнян Д.А. (март 2014 г.). «Обзор древних консервативных некодирующих элементов в локусе PAX6 раскрывает ландшафт переплетенных цис-регуляторных архипелагов» . Биология развития . 387 (2): 214–28. дои : 10.1016/j.ydbio.2014.01.007 . ПМИД 24440152 .
- ^ Jump up to: а б Рави В., Бхатия С., Готье П., Лусли Ф., Тай Б.Х., Тай А., Мердок Э., Коутиньо П., ван Хейнинген В., Бреннер С., Венкатеш Б., Кляйнян Д.А. (2013). «Секвенирование локусов Pax6 слоновой акулы выявило семейство генов Pax6 в геномах позвоночных, образовавшееся в результате древних дупликаций и расхождений» . ПЛОС Генетика . 9 (1): e1003177. дои : 10.1371/journal.pgen.1003177 . ПМЦ 3554528 . ПМИД 23359656 .
- ^ Андерсон Т.Р., Хедлунд Э., Карпентер Э.М. (июнь 2002 г.). «Дифференциальная активность промотора Pax6 и экспрессия транскрипта во время развития переднего мозга» . Механизмы развития . 114 (1–2): 171–5. дои : 10.1016/s0925-4773(02)00051-5 . ПМИД 12175506 . S2CID 15085580 .
- ^ Чжу Дж., Паллиил С., Ран С., Кумар Дж. П. (июнь 2017 г.). «Дрозофила Pax6 способствует развитию всего диска глазных усиков, тем самым обеспечивая правильное формирование головы взрослого человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (23): 5846–5853. Бибкод : 2017PNAS..114.5846Z . дои : 10.1073/pnas.1610614114 . ПМЦ 5468661 . ПМИД 28584125 .
- ^ Пунцо С., Плаза С., Сеймия М., Шнупф П., Курата С., Джагер Дж., Геринг В.Дж. (август 2004 г.). «Функциональное расхождение между безглазыми и близнецами безглазых у Drosophila melanogaster» . Разработка . 131 (16): 3943–53. дои : 10.1242/dev.01278 . ПМИД 15253940 .
- ^ Jump up to: а б Фрейнд С., Хорсфорд DJ, Макиннес Р.Р. (1996). «Гены факторов транскрипции и развивающийся глаз: генетическая перспектива» . Молекулярная генетика человека . 5 Спец. №: 1471–88. дои : 10.1093/hmg/5.Supplement_1.1471 . ПМИД 8875254 .
- ^ Jump up to: а б Вальтер С., Грусс П. (декабрь 1991 г.). «Pax-6, парный ген мышиной коробки, экспрессируется в развивающейся ЦНС». Разработка . 113 (4): 1435–49. дои : 10.1242/dev.113.4.1435 . ПМИД 1687460 .
- ^ Гриндли Дж.К., Дэвидсон Д.Р., Хилл Р.Э. (май 1995 г.). «Роль Pax-6 в развитии глаз и носа». Разработка . 121 (5): 1433–42. дои : 10.1242/dev.121.5.1433 . ПМИД 7789273 .
- ^ Кауфман М.Х., Чанг Х.Х., Шоу Дж.П. (июнь 1995 г.). «Черепно-лицевые аномалии у гомозиготных эмбрионов с маленьким глазом (Sey/Sey) и новорожденных мышей» . Журнал анатомии . 186 (3): 607–17. ПМК 1167018 . ПМИД 7559133 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Каллаертс П., Гальдер Г., Геринг В.Дж. (1997). «PAX-6 в развитии и эволюции». Ежегодный обзор неврологии . 20 (1): 483–532. дои : 10.1146/annurev.neuro.20.1.483 . ПМИД 9056723 .
- Проссер Дж., ван Хейнинген В. (1998). «Обзор мутаций PAX6» . Человеческая мутация . 11 (2): 93–108. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<93::AID-HUMU1>3.0.CO;2-M . ПМИД 9482572 . S2CID 66974 .
- Хевер А.М., Уильямсон К.А., ван Хейнинген В. (июнь 2006 г.). «Пороки развития глаза: роль PAX6, SOX2 и OTX2». Клиническая генетика . 69 (6): 459–70. дои : 10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x . ПМИД 16712695 . S2CID 5676139 .
- Глейзер Т., Уолтон Д.С., Маас Р.Л. (ноябрь 1992 г.). «Геномная структура, эволюционная консервация и мутации аниридии в гене PAX6 человека». Природная генетика . 2 (3): 232–9. дои : 10.1038/ng1192-232 . ПМИД 1345175 . S2CID 26794244 .
- Тон CC, Хирвонен Х., Мива Х., Вейл М.М., Монаган П., Джордан Т., ван Хейнинген В., Хасти Н.Д., Мейерс-Хейбоер Х., Дрекслер М. (декабрь 1991 г.). «Позиционное клонирование и характеристика парного гена, содержащего бокс- и гомеобокс, из области аниридии» (PDF) . Клетка . 67 (6): 1059–74. дои : 10.1016/0092-8674(91)90284-6 . hdl : 2027.42/28976 . ПМИД 1684738 . S2CID 34641827 .
- О'Доннелл Ф.Е., Паппас Х.Р. (февраль 1982 г.). «Аутосомно-доминантная фовеальная гипоплазия и пресенильная катаракта. Новый синдром». Архив офтальмологии . 100 (2): 279–81. doi : 10.1001/archopht.1982.01030030281009 . ПМИД 7065945 .
- Марта А., Стронг Л.К., Феррелл Р.Э., Сондерс Г.Ф. (1995). «Три новые мутации аниридии в гене человека PAX6» . Человеческая мутация . 6 (1): 44–9. дои : 10.1002/humu.1380060109 . ПМИД 7550230 . S2CID 33125924 .
- Хэнсон I, Браун А., ван Хейнинген V (июнь 1995 г.). «Новая мутация PAX6 при семейной аниридии» . Журнал медицинской генетики . 32 (6): 488–9. дои : 10.1136/jmg.32.6.488 . ПМЦ 1050493 . ПМИД 7666404 .
- Мирзаянс Ф., Пирс В.Г., Макдональд И.М., Уолтер М.А. (сентябрь 1995 г.). «Мутация гена PAX6 у пациентов с аутосомно-доминантным кератитом» . Американский журнал генетики человека . 57 (3): 539–48. ПМК 1801269 . ПМИД 7668281 .
- ван Хейнинген В., Литтл ПФ (1995). «Отчет о четвертом международном семинаре по картированию 11 хромосомы человека, 1994 г.». Цитогенетика и клеточная генетика . 69 (3–4): 127–58. дои : 10.1159/000133953 . ПМИД 7698003 .
- Оффрэ С., Бехар Г., Буа Ф., Бушье С., Да Силва С., Девинь М.Д., Дюпра С., Улгатт Р., Жюмо М.Н., Лами Б. (февраль 1995 г.). «[ИЗОБРАЖЕНИЕ: молекулярная интеграция анализа человеческого генома и его экспрессии]». Доклады Академии наук, серия III . 318 (2): 263–72. ПМИД 7757816 .
- Марта А., Феррелл Р.Э., Минц-Хиттнер Х., Лайонс Л.А., Сондерс Г.Ф. (май 1994 г.). «Парные боксерские мутации при семейной и спорадической аниридии предсказывают укороченные белки аниридии» . Американский журнал генетики человека . 54 (5): 801–11. ЧВК 1918271 . ПМИД 7909985 .
- Глейзер Т., Джепил Л., Эдвардс Дж.Г., Янг С.Р., Фавор Дж., Маас Р.Л. (август 1994 г.). «Эффект дозировки гена PAX6 в семье с врожденной катарактой, аниридией, анофтальмией и дефектами центральной нервной системы». Природная генетика . 7 (4): 463–71. дои : 10.1038/ng0894-463 . ПМИД 7951315 . S2CID 11622431 .
- Эпштейн Дж. А., Глейзер Т., Кай Дж., Джепил Л., Уолтон Д.С., Маас Р.Л. (сентябрь 1994 г.). «Два независимых и интерактивных ДНК-связывающих субдомена парного домена Pax6 регулируются посредством альтернативного сплайсинга» . Гены и развитие . 8 (17): 2022–34. дои : 10.1101/гад.17.08.2022 . ПМИД 7958875 .
- Дэвис А., Коуэлл Дж. К. (декабрь 1993 г.). «Мутации гена PAX6 у пациентов с наследственной аниридией». Молекулярная генетика человека . 2 (12): 2093–7. дои : 10.1093/hmg/2.12.2093 . ПМИД 8111379 .
- Хэнсон И.М., Флетчер Дж.М., Джордан Т., Браун А., Тейлор Д., Адамс Р.Дж., Паннетт Х.Х., ван Хейнинген В. (февраль 1994 г.). «Мутации в локусе PAX6 обнаруживаются при гетерогенных пороках развития переднего сегмента, включая аномалию Петерса». Природная генетика . 6 (2): 168–73. дои : 10.1038/ng0294-168 . ПМИД 8162071 . S2CID 12270847 .
- Хэнсон И.М., Сиврайт А., Хардман К., Ходжсон С., Залетаев Д., Фекете Г., ван Хейнинген В. (июль 1993 г.). «Мутации PAX6 при аниридии». Молекулярная генетика человека . 2 (7): 915–20. дои : 10.1093/hmg/2.7.915 . ПМИД 8364574 .
- Адзума Н., Нишина С., Янагисава Х., Окуяма Т., Ямада М. (июнь 1996 г.). «Миссенс-мутация PAX6 при изолированной фовеальной гипоплазии». Природная генетика . 13 (2): 141–2. дои : 10.1038/ng0696-141 . ПМИД 8640214 . S2CID 22671179 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- PAX6 + белок Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW об обзоре анофтальмии/микрофтальмии
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW об Аниридии
- Записи OMIM об Аниридии
- Паттерны экспрессии генов из атласов мозга Аллена
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P26367 (белок парного бокса Pax-6) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
