Транскрипционный фактор II B
| GTF2B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GTF2B , TF2B, TFIIB, общий фактор транскрипции IIB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 189963 ; МГИ : 2385191 ; Гомологен : 1158 ; Генные карты : GTF2B ; OMA : GTF2B — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор транскрипции II B ( TFIIB ) представляет собой общий фактор транскрипции , который участвует в образовании РНК-полимеразы II преинициаторного комплекса (PIC). [ 5 ] и помогает стимулировать инициацию транскрипции . TFIIB локализован в ядре и обеспечивает платформу для формирования PIC путем связывания и стабилизации комплекса ДНК-TBP ( ТАТА-связывающий белок ), а также путем рекрутирования РНК-полимеразы II и других факторов транскрипции. Он кодируется геном TFIIB . [ 6 ] [ 7 ] и гомологичен архейному фактору транскрипции B и аналогичен бактериальным сигма-факторам . [ 8 ]
Структура
[ редактировать ]TFIIB представляет собой одиночный полипептид массой 33 кДа, состоящий из 316 аминокислот . [ 9 ] TFIIB состоит из четырех функциональных областей: C-концевого основного домена; линкер B; считыватель B и цинковая лента с аминоконцом .
TFIIB осуществляет белок-белковые взаимодействия с субъединицей ТАТА-связывающего белка (TBP) фактора транскрипции IID , [ 10 ] [ 11 ] и RPB1 субъединица РНК-полимеразы II . [ 11 ]
TFIIB осуществляет специфичные для последовательности взаимодействия белок-ДНК с элементом распознавания B (BRE), промоторным элементом, фланкирующим элемент TATA . [ 12 ] [ 13 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Механизм действия TFIIB при формировании PIC и инициации транскрипции состоит из шести этапов: [ 14 ]
- РНК-полимераза II рекрутируется в ДНК через ядро TFIIB B и ленту B.
- РНК-полимераза II раскручивает ДНК при помощи линкера TFIIB B и считывателя B (образование открытого комплекса).
- РНК-полимераза II выбирает сайт начала транскрипции с помощью считывателя TFIIB B.
- РНК-полимераза II образует первую фосфодиэфирную связь .
- РНК-полимераза II производит короткие абортивные транскрипты из-за столкновений между возникающей РНК и петлей считывания TFIIB B.
- Расширение образующейся РНК до 12-13 нуклеотидов приводит к выбросу TFIIB из-за дальнейших столкновений с TFIIB.
Взаимодействие с РНК-полимеразой II
[ редактировать ]Каждая из функциональных областей TFIIB взаимодействует с разными частями РНК-полимеразы II. Аминоконцевая лента B расположена на док-домене РНК-полимеразы II и простирается до щели по направлению к активному центру. Расширение ленты B представляет собой считыватель B, который проходит через выходной туннель РНК к месту связывания гибрида ДНК-РНК и к активному сайту . Линкер B представляет собой область между считывателем B и ядром B, которая находится в щели РНК-полимеразы II и продолжается по рулю и зажиму в виде спиральной спирали, пока не достигнет ядра C-конца B, которое находится над стенкой РНК-полимераза II. [ 14 ] [ 15 ] Ридер B и линкер B состоят из высококонсервативных остатков, которые расположены через туннель РНК-полимеразы II по направлению к активному сайту и обеспечивают прочное связывание, без этих ключевых остатков могла бы произойти диссоциация . Считается также, что эти два домена регулируют положение некоторых из наиболее гибких участков РНК-полимеразы II, обеспечивая точное позиционирование ДНК и позволяя добавлять новые NTP к зарождающейся цепи РНК. [ 16 ] При связывании РНК-полимеразы II считыватель B и линкер B вызывают небольшое изменение положения выступающего домена РНК-полимеразы II, что позволяет существенному второму иону магния связываться в активном сайте. [ 17 ] Он образует бета-лист и упорядоченную петлю, которая помогает обеспечить стабильность структуры при запуске транскрипции. [ 15 ]
Открытые и закрытые комплексы
[ редактировать ]Открытая и закрытая конформации относятся к состоянию ДНК и к тому, была ли матричная цепь отделена от нематричной цепи внутри PIC. Место, в котором ДНК открывается с образованием пузыря, находится над туннелем, выстланным B-ядром, B-линкером и B-ридером, а также частями РНК-полимеразы II. Линкер B находится непосредственно в точке, в которой открывается ДНК. [ 18 ] а в открытом комплексе он находится между двумя цепями ДНК, что позволяет предположить, что он играет роль в плавлении промотора, но не играет роли в каталитическом синтезе РНК. Хотя TFIIB сохраняет одинаковую структуру в обеих конформациях, некоторые внутримолекулярные взаимодействия между ядром и B-ридером разрушаются при открытии ДНК.
После плавления ДНК инициатор транскрипции (Inr) должен быть расположен на ДНК, чтобы TSS мог быть идентифицирован РНК-полимеразой II и могла начаться транскрипция. Это делается путем пропускания ДНК через «туннель шаблона» и ее сканирования в поисках Inr и помещения его в положение, обеспечивающее расположение сайта начала транскрипции в правильном месте рядом с активным сайтом РНК-полимеразы. Ридер B TFIIB находится в матричном туннеле и важен для обнаружения Inr. Мутации в ридере B вызывают изменение TSS и, следовательно, возникновение неправильной транскрипции. [ 19 ] (хотя образование PIC и плавление ДНК все еще имеют место). Дрожжи являются особенно хорошим примером такого выравнивания, поскольку мотив Inr дрожжей имеет строго консервативный остаток A в положении 28, а в модели открытого комплекса комплементарный остаток T можно обнаружить в считывающей спирали B. Когда этот остаток Т мутировал, транскрипция была значительно менее эффективной, что подчеркивает роль B-ридера. [ 14 ]
Предполагается, что читательская петля B стабилизирует NTP в активном сайте и благодаря своей гибкости позволяет нуклеиновым кислотам оставаться в контакте во время раннего синтеза молекулы РНК (т.е. стабилизирует растущий гибрид РНК-ДНК).
Выпускать
[ редактировать ]Когда транскрипт РНК достигает длины 7 нуклеотидов, транскрипция вступает в фазу элонгации, начало которой характеризуется схлопыванием пузыря ДНК и выбросом TFIIB. [ 14 ] Считается, что это происходит потому, что возникающая РНК сталкивается со спиралью B-линкера, когда она имеет длину 6 оснований, а при дальнейшей элонгации до 12-13 оснований она будет конфликтовать с B-ридером и B-лентой, что приводит к диссоциации. [ 17 ] Дуплекс ДНК также конфликтует с линкером B над рулем направления (вызванным перемоткой ДНК в двойную спираль).
фосфорилирование
[ редактировать ]TFIIB фосфорилируется по серину 65, который находится в считывающем домене B. Без этого фосфорилирования инициация транскрипции не происходит. Было высказано предположение, что общий фактор транскрипции TFIIH может действовать как киназа для этого фосфорилирования, хотя для подтверждения этого необходимы дополнительные доказательства. Хотя TFIIB не перемещается с комплексом РНК-полимеразы II по ДНК во время элонгации, недавно было высказано предположение, что он играет роль в формировании петли гена, которая связывает промотор с терминатором гена. [ 20 ] однако недавние исследования показали, что истощение TFIIB не является смертельным для клеток и уровни транскрипции существенно не затрагиваются. [ 21 ] Это связано с тем, что более 90% промоторов млекопитающих не содержат последовательность BRE (элемент распознавания B) или TATA-бокса , которые необходимы для связывания TFIIB. В дополнение к этому, было показано, что уровни TFIIB колеблются в разных типах клеток и в разных точках клеточного цикла , что подтверждает доказательства того, что он не требуется для всей транскрипции РНК-полимеразы II. Петлеобразование генов зависит от взаимодействия между фосфорилированными остатками серина, обнаруженными на С-концевом домене РНК-полимеразы II, и факторами полиаденилирования. TFIIB необходим для взаимодействия промоторов с такими факторами полиаденилирования , как SSu72 и CstF-64 . Также было высказано предположение, что как образование генной петли, так и коллапс пузыря ДНК являются результатом фосфорилирования TFIIB; однако неясно, является ли образование этой генной петли причиной или следствием инициации транскрипции.
Сходства в других транскрипционных комплексах
[ редактировать ]РНК-полимераза III использует фактор, очень похожий на TFIIB, называемый Brf (фактор, родственный TFIIB), который также содержит консервативную цинковую ленту и C-концевое ядро. Однако структура расходится в более гибкой линкерной области, хотя Brf все еще содержит высококонсервативные последовательности в тех же положениях, что и B-ридер и B-линкер. Эти консервативные регионы, вероятно, выполняют те же функции, что и домены в TFIIB. РНК-полимераза I не использует фактор, аналогичный TFIIB; однако считается, что ту же функцию выполняет другой неизвестный фактор. [ 22 ] нет прямого гомолога TFIIB В бактериальных системах , но существуют белки, которые связывают бактериальную полимеразу аналогичным образом без сходства последовательностей. В частности, бактериальный белок σ70 [ 14 ] содержит домены, которые связывают полимеразу в тех же точках, что и B-линкер, B-лента и B-ядро. Это особенно очевидно в области σ3 и линкере области 4, которые могут стабилизировать ДНК в активном центре полимеразы. [ 23 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Противовирусная активность
[ редактировать ]Недавние исследования показали, что снижение уровней TFIIB не влияет на уровни транскрипции внутри клеток. Считается, что это частично связано с тем, что более 90% промоторов млекопитающих не содержат BRE или TATA-бокса. Однако было показано, что TFIIB жизненно важен для in vitro транскрипции и регуляции вируса простого герпеса . Считается, что это связано со сходством TFIIB с циклином А. Чтобы начать репликацию , вирусы часто останавливают продвижение клеток-хозяев по клеточному циклу , используя циклины и другие белки. Поскольку TFIIB имеет структуру, аналогичную циклину А, было высказано предположение, что истощенные уровни TFIIB могут оказывать противовирусное действие. [ 21 ]
нейродегенерация
[ редактировать ]Исследования показали, что на связывание TFIIB с TBP влияет длина полиглутаминового тракта в TBP. Расширенные полиглутаминовые пути, например, обнаруженные при нейродегенеративных заболеваниях, вызывают повышенное взаимодействие с TFIIB. [ 24 ] Считается, что это влияет на транскрипцию при этих заболеваниях, поскольку снижает доступность TFIIB для других промоторов в мозге , поскольку вместо этого TFIIB взаимодействует с расширенными полиглутаминовыми путями.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000137947 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028271 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Левин, Бенджамин (2004). Гены VIII . Река Аппер-Сэддл, Нью-Джерси: Пирсон Прентис Холл. стр. 636–637 . ISBN 0-13-144946-Х .
- ^ Ха я, Лейн В.С., Рейнберг Д. (август 1991 г.). «Клонирование человеческого гена, кодирующего общий фактор инициации транскрипции IIB». Природа . 352 (6337): 689–95. Бибкод : 1991Natur.352..689H . дои : 10.1038/352689a0 . ПМИД 1876184 . S2CID 4267950 .
- ^ Хэн Х.Х., Сяо Х., Ши Х.М., Гринблатт Дж., Цуй Л.К. (январь 1994 г.). «Гены, кодирующие общие факторы инициации транскрипции РНК-полимеразы II, разбросаны по геному человека». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 61–4. дои : 10.1093/hmg/3.1.61 . ПМИД 8162052 .
- ^ Бертон С.П., Бертон З.Ф. (2014). «Загадка σ: бактериальные σ-факторы, архейный TFB и эукариотический TFIIB являются гомологами» . Транскрипция . 5 (4): e967599. дои : 10.4161/21541264.2014.967599 . ПМЦ 4581349 . ПМИД 25483602 .
- ^ Тубон Т.С., Тэнси В.П., Герр В. (апрель 2004 г.). «Неконсервативная поверхность домена цинковой ленты TFIIB играет прямую роль в рекрутировании РНК-полимеразы II» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (7): 2863–74. дои : 10.1128/mcb.24.7.2863-2874.2004 . ПМК 371104 . ПМИД 15024075 .
- ^ Тан Х, Сунь Х, Рейнберг Д., Эбрайт Р.Х. (февраль 1996 г.). «Белко-белковые взаимодействия при инициации транскрипции эукариот: структура преинициаторного комплекса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (3): 1119–24. Бибкод : 1996PNAS...93.1119T . дои : 10.1073/pnas.93.3.1119 . ПМК 40041 . ПМИД 8577725 .
- ^ Jump up to: а б Бушнелл Д.А., Вестовер К.Д., Дэвис Р.Э., Корнберг Р.Д. (февраль 2004 г.). «Структурная основа транскрипции: сокристалл РНК-полимеразы II-TFIIB с длиной 4,5 ангстрем». Наука . 303 (5660): 983–8. Бибкод : 2004Sci...303..983B . дои : 10.1126/science.1090838 . ПМИД 14963322 . S2CID 36598301 .
- ^ Лагранж Т., Капанидис А.Н., Тан Х., Рейнберг Д., Эбрайт Р.Х. (январь 1998 г.). «Новый основной промоторный элемент в транскрипции, зависимой от РНК-полимеразы II: специфическое связывание ДНК с помощью транскрипционного фактора IIB» . Гены и развитие . 12 (1): 34–44. дои : 10.1101/gad.12.1.34 . ПМК 316406 . ПМИД 9420329 .
- ^ Литтлфилд О., Корхин Ю., Сиглер П.Б. (ноябрь 1999 г.). «Структурная основа ориентированной сборки комплекса TBP/TFB/промотор» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (24): 13668–73. Бибкод : 1999PNAS...9613668L . дои : 10.1073/pnas.96.24.13668 . ПМЦ 24122 . ПМИД 10570130 .
- ^ Jump up to: а б с д и Кострева Д., Целлер М.Е., Армаш К.Дж., Зейзл М., Лейке К., Томм М., Крамер П. (ноябрь 2009 г.). «Структура РНК-полимеразы II-TFIIB и механизм инициации транскрипции». Природа . 462 (7271): 323–30. Бибкод : 2009Natur.462..323K . дои : 10.1038/nature08548 . hdl : 11858/00-001M-0000-0015-8570-1 . ПМИД 19820686 . S2CID 205218821 .
- ^ Jump up to: а б Сэйнсбери С., Ниссер Дж., Крамер П. (январь 2013 г.). «Структура и функция первоначально транскрибируемого комплекса РНК-полимеразы II-TFIIB». Природа . 493 (7432): 437–40. Бибкод : 2013Natur.493..437S . дои : 10.1038/nature11715 . hdl : 11858/00-001M-0000-0015-3C83-A . ПМИД 23151482 . S2CID 1711913 .
- ^ Вайнцирль Р.О., Вислер СК (2011). «Раскрытие функций ТФИИБ» . Транскрипция . 2 (6): 254–7. дои : 10.4161/trns.2.6.18076 . ПМЦ 3265785 . ПМИД 22223047 .
- ^ Jump up to: а б Грюнберг С., Хан С. (декабрь 2013 г.). «Структурные данные об инициации транскрипции РНК-полимеразой II» . Тенденции биохимических наук . 38 (12): 603–11. дои : 10.1016/j.tibs.2013.09.002 . ПМЦ 3843768 . ПМИД 24120742 .
- ^ He Y, Fang J, Taatjes DJ, Nogales E (март 2013 г.). «Структурная визуализация ключевых этапов инициации транскрипции человека» . Природа . 495 (7442): 481–6. Бибкод : 2013Natur.495..481H . дои : 10.1038/nature11991 . ПМЦ 3612373 . ПМИД 23446344 .
- ^ Ли Т.И., Молодой РА (2000). «Транскрипция генов, кодирующих эукариотические белки». Ежегодный обзор генетики . 34 : 77–137. дои : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . ПМИД 11092823 .
- ^ Ван Ю, Робертс С.Г. (ноябрь 2010 г.). «Новое понимание роли TFIIB в инициации транскрипции» . Транскрипция . 1 (3): 126–129. дои : 10.4161/trns.1.3.12900 . ПМК 3023571 . ПМИД 21326885 .
- ^ Jump up to: а б Гелев В., Заболотный Дж.М., Ланге М., Хиромура М., Ю С.В., Орландо Дж.С., Кушнир А., Хорикоши Н., Пакет Э., Бачваров Д., Шаффер П.А., Ушева А. (2014). «Новая парадигма функциональности транскрипционного фактора TFIIB» . Научные отчеты 4 : 3664. Бибкод : 2014NatSR...4E3664G . дои : 10.1038/srep03664 . ПМЦ 3895905 . ПМИД 24441171 .
- ^ Хан С. (ноябрь 2009 г.). «Структурная биология: новые начала транскрипции». Природа . 462 (7271): 292–3. Бибкод : 2009Natur.462..292H . дои : 10.1038/462292а . ПМИД 19924201 . S2CID 205051031 .
- ^ Лю X, Бушнелл Д.А., Корнберг Р.Д. (декабрь 2011 г.). «Замок и ключ к транскрипции: взаимодействие σ-ДНК» . Клетка . 147 (6): 1218–9. дои : 10.1016/j.cell.2011.11.033 . ПМИД 22153066 .
- ^ Фридман М.Дж., Шах А.Г., Фанг З.Х., Уорд Э.Г., Уоррен С.Т., Ли С., Ли XJ (декабрь 2007 г.). «Домен полиглутамина модулирует взаимодействие TBP-TFIIB: значение для его нормальной функции и нейродегенерации». Природная неврология . 10 (12): 1519–28. дои : 10.1038/nn2011 . ПМИД 17994014 . S2CID 8776470 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Транскрипция + Фактор + TFIIB в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ФакторБук GTF2B
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q00403 (фактор инициации транскрипции IIB) в PDBe-KB .