Транскрипционный фактор II B
GTF2B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | GTF2B , TF2B, TFIIB, Общий транскрипционный фактор IIB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Омим : 189963 ; MGI : 2385191 ; Гомологен : 1158 ; GeneCards : GTF2B ; OMA : GTF2B - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Транскрипционный фактор II B ( TFIIB ) является общим фактором транскрипции , который участвует в образовании РНК -полимеразы II предварительного комплекса (PIC) [ 5 ] и помогает стимулирую инициацию транскрипции . TFIIB локализуется в ядре и обеспечивает платформу для образования PIC путем связывания и стабилизации комплекса ДНК-TBP ( TATA-связывающего белка ) и рекрутируя РНК-полимеразу II и другие факторы транскрипции. Это кодируется геном TFIIB , [ 6 ] [ 7 ] и гомологичен архиальному транскрипционному фактору B и аналогичен бактериальным сигма -факторам . [ 8 ]
Структура
[ редактировать ]TFIIB - это один полипептид 33 кДа, состоящий из 316 аминокислот . [ 9 ] TFIIB состоит из четырех функциональных областей: C-концевой домен ядра; Банкер Б; B Reader и амино -терминальная цинковая лента.
TFIIB осуществляет белкопротеиновые взаимодействия с TATA-связывающим белком (TBP) субъединицы транскрипционного фактора IID , [ 10 ] [ 11 ] и RPB1 субъединица РНК -полимеразы II . [ 11 ]
TFIIB производит специфичные для последовательности взаимодействия белка-ДНК с элементом распознавания B (BRE), промоторным элементом, который фланг по бокам элемента TATA . [ 12 ] [ 13 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Существует шесть шагов в механизме действия TFIIB в формировании PIC и инициации транскрипции: [ 14 ]
- РНК -полимераза II рекрутируется в ДНК через ядро TFIIB B и B ленты.
- РНК -полимераза II раскрывает ДНК, помогая линкер TFIIB B и BEER (открытое комплексное образование).
- РНК -полимераза II выбирает начальный сайт транскрипции, способный считывателя TFIIB B.
- РНК -полимераза II образует первую фосфодиэфирную связь .
- РНК -полимераза II продуцирует короткие абортивные транскрипты из -за столкновений между зарождающейся РНК и петлей считывателя TFIIB B.
- Расширение зарождающейся РНК до 12-13 нуклеотидов приводит к выбросу TFIIB из-за дальнейших столкновений с TFIIB.
Взаимодействия с РНК -полимеразой II
[ редактировать ]Каждая из функциональных областей TFIIB взаимодействует с различными частями РНК -полимеразы II. Амино -терминальная лента B расположена на доке -домене РНК -полимеразы II и распространяется на расщелину в направлении активного участка. Расширение ленты B-это Beader, который простирается через туннель РНК-выхода к сайту связывания гибрида ДНК-РНК и в направлении активного сайта . B-лингер-это область между BEEDER B и Bore B, которая обнаружена в расщепленной РНК-полимеразе II и продолжается рулем и зажимой спиральной катушкой, пока не достигнет сердечника C-терминала B, который находится над стеной РНК -полимераза II. [ 14 ] [ 15 ] BEED и B -линкер B состоят из высококонсервативных остатков, которые расположены через туннель РНК -полимеразы II в направлении активного сайта и обеспечивают плотное связывание, без этих ключевых остатков будет происходить диссоциация . Считается, что эти два домена корректируют положение некоторых из более гибких областей РНК -полимеразы II, чтобы обеспечить точное расположение ДНК и позволяя добавлять новые NTP на цепь зарождающегося РНК. [ 16 ] После связывания РНК -полимеразы II считывающий устройства и линий -лингер B вызывают незначительное перемещение домена выступа РНК -полимеразы II, что позволяет неотъемлемый ион магния связываться в активном сайте. [ 17 ] Он образует бета -лист и упорядоченный цикл, который помогает со стабильностью структуры при начале транскрипции. [ 15 ]
Открытые и закрытые комплексы
[ редактировать ]Открытые и закрытые конформации относятся к состоянию ДНК и то, была ли нить шаблона отделена от неэлемтной нити внутри картины. Место, в котором ДНК открывается для образования пузыря, лежит над туннелем, который выстлана B-ядро, B-соединителем и B-читателем, а также части РНК-полимеразы II. Банкер B обнаруживается непосредственно с точкой, в которой ДНК открывается [ 18 ] и в открытом комплексе он обнаруживается между двумя пряди ДНК, что позволяет предположить, что он играет роль в плавлении промотора, но не играет роли в каталитическом синтезе РНК. Хотя TFIIB сохраняет аналогичную структуру в обеих конформациях, некоторые из внутримолекулярных взаимодействий между ядром и считывателем B нарушаются при открытии ДНК.
После таяния ДНК инициатор транскрипции (INR) должен быть расположен на ДНК, чтобы TSS можно было идентифицировать РНК -полимеразой II, и может начаться транскрипция. Это делается путем прохождения ДНК через «шаблон -туннель», и ДНК сканируется, ищет МНР и помещая его в положение, которое гарантирует, что сайт начала транскрипции расположен в правильном месте активным сайтом РНК -полимеразы. Читатель B tfiib обнаружен в туннеле шаблона и важен для определения местоположения INR, мутации в считывателе B приводят к изменению TSS и, следовательно, возникает неверная транскрипция [ 19 ] (Хотя формация картины и таяние ДНК все еще происходят). Дрожжи являются особенно хорошим примером этого выравнивания, поскольку дрожжевой мотив INR имеет строго консервативный остаток в позиции 28, а в открытой комплексной модели - дополнительного остатка T в спирали Bead Reader. Когда этот остаток мутировал, транскрипция была значительно менее эффективной, подчеркивая роль читателя B. [ 14 ]
Считается, что цикл BEADER B-считывания стабилизирует NTP в активном сайте и, благодаря его гибкости, позволяет нуклеиновыми кислотами оставаться в контакте во время раннего синтеза молекулы РНК (т.е. стабилизирует растущую гибрид РНК-ДНК)
Выпускать
[ редактировать ]Когда транскрипт РНК достигает длиной 7 нуклеотидов, транскрипция входит в фазу удлинения, начало которого характеризуется коллапсом пузырька ДНК и выбросом TFIIB. [ 14 ] Считается, что это связано с тем, что зарождающаяся РНК сталкивается с спиралью B-линкеры, когда она длится 6 оснований, а после дальнейшего удлинения до 12-13 оснований она столкнется с B-читателем, а B-хрипть, приводящие к диссоциации. [ 17 ] Дуплекс ДНК также сталкивается с линкером B над рулем (вызванная перемоткой ДНК в двойную спираль).
Фосфорилирование
[ редактировать ]TFIIB фосфорилируется в серине 65, который находится в домене BEARD B. Без этого фосфорилирования инициация транскрипции не происходит. Было высказано предположение, что общий транскрипционный фактор TFIIH может выступать в качестве киназы для этого фосфорилирования, хотя для этого необходимо больше доказательств. Хотя TFIIB не перемещается с комплексом РНК -полимеразы II вдоль ДНК во время удлинения, недавно было высказано предположение, что он играет роль в цикле генов, которое связывает промотор с терминатором гена. [ 20 ] Тем не менее, недавние исследования показали, что истощение в TFIIB не является летальным для клеток, и уровни транскрипции не влияют. [ 21 ] Это связано с тем, что более 90% промоторов млекопитающих не содержат последовательность BRE (элемент распознавания B) или последовательность TATA , которые необходимы для связывания TFIIB. В дополнение к этому, было показано, что уровни TFIIB колеблются в различных типах клеток и в разных точках клеточного цикла , подтверждая доказательства того, что она не требуется для всей транскрипции РНК -полимеразы II. Центр генов зависит от взаимодействия между фосфорилированными сериновыми остатками, обнаруженными в терминальном домене C РНК -полимеразы II и факторами полиаденилирования. TFIIB необходим для взаимодействия промоторов с этими факторами полиаденилирования , такими как SSU72 и CSTF-64 . Также было высказано предположение, что как образование генной петли, так и коллапс пузырька ДНК являются результатом фосфорилирования TFIIB; Тем не менее, неясно, является ли это образование генной петли причиной или следствием инициации транскрипции.
Сходства в других транскрипционных комплексах
[ редактировать ]РНК-полимераза III использует очень похожий фактор с TFIIB, называемым BRF (связанный с TFIIB-фактором), который также содержит консервативную цинковую ленту и C-терминальную ядро. Тем не менее, структура расходится в более гибкой области линкера, хотя BRF по -прежнему содержит высококонсервативные последовательности в тех же положениях, что и BEEDER и B -линкер. Эти консервативные регионы, вероятно, выполняют аналогичные функции, как домены в TFIIB. РНК -полимераза I не использует фактор, который похож на TFIIB; Однако считается, что другой неизвестный фактор выполняет ту же функцию. [ 22 ] Не существует прямой гомолога для TFIIB в бактериальных системах , но есть белки, которые связывают бактериальную полимеразу аналогичным образом без сходства последовательностей. В частности, бактериальный белок σ70 [ 14 ] Содержит домены, которые связывают полимеразу в тех же точках, что и B-Linker, B-H-Ribbon и B-Core. Это особенно очевидно в области σ 3 и линкера области 4, которая может стабилизировать ДНК в активном сайте полимеразы. [ 23 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Антивирусная активность
[ редактировать ]Недавние исследования показали, что снижение уровней TFIIB не влияет на уровни транскрипции в клетках, считается, что это частично, потому что более 90% промоторов млекопитающих не содержат BRE или Tata Box. Тем не менее, было показано, что TFIIB имеет жизненно важное значение для транскрипции in vitro и регуляции вируса простого герпеса . Считается, что это связано с сходством Tfiib с велосипедистом а . Чтобы подвергнуться репликации , вирусы часто останавливают прогрессирование клеток -хозяина через клеточный цикл , используя циклины и другие белки. Поскольку TFIIB имеет аналогичную структуру с циклина А, было высказано предположение, что истощенные уровни TFIIB могут иметь противовирусные эффекты. [ 21 ]
Нейродегенерация
[ редактировать ]Исследования показали, что на связывание TFIIB с TBP влияет длина полиглутаминового тракта в TBP. Расширенные полиглутаминовые тракты, такие как те, которые обнаружены при нейродегенеративных заболеваниях, вызывают повышение взаимодействия с TFIIB. [ 24 ] Считается, что это влияет на транскрипцию при этих заболеваниях, поскольку он снижает доступность TFIIB для других промоторов в мозге , поскольку TFIIB вместо этого взаимодействует с расширенными полиглутаминовыми трактами.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000137947 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000028271 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Левин, Бенджамин (2004). Гены VIII . Верхняя седл -река, Нью -Джерси: Пирсон Прентис Холл. С. 636 –637. ISBN 0-13-144946-х .
- ^ Ha I, Lane WS, Reinberg D (август 1991 г.). «Клонирование человеческого гена, кодирующего общий фактор инициации транскрипции IIB». Природа . 352 (6337): 689–95. Bibcode : 1991natur.352..689h . doi : 10.1038/352689a0 . PMID 1876184 . S2CID 4267950 .
- ^ Хенг Х.Х., Сяо Х, Ши XM, Гринблатт Дж., Цуй Л.К. (январь 1994). «Гены, кодирующие общие факторы инициации для транскрипции РНК -полимеразы II, диспергируются в геноме человека». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 61–4. doi : 10.1093/hmg/3.1.61 . PMID 8162052 .
- ^ Burton SP, Burton ZF (2014). «Σ Enigma: бактериальные σ -факторы, архейный TFB и эукариотический TFIIB - гомологи» . Транскрипция . 5 (4): E967599. doi : 10.4161/21541264.2014.967599 . PMC 4581349 . PMID 25483602 .
- ^ Tubon TC, Tansey WP, Herr W (апрель 2004 г.). «Не заслуженная поверхность домена цинковой ленты TFIIB играет прямую роль в рекрутировании РНК -полимеразы II» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (7): 2863–74. doi : 10.1128/mcb.24.7.2863-2874.2004 . PMC 371104 . PMID 15024075 .
- ^ Тан Х., Сан Х, Рейнберг Д., Эбрайт Р.Х. (февраль 1996 г.). «Взаимодействие белка белка в эукариотической транскрипции инициации транскрипции: структура предварительного комплекса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (3): 1119–24. Bibcode : 1996pnas ... 93.1119t . doi : 10.1073/pnas.93.3.1119 . PMC 40041 . PMID 8577725 .
- ^ Jump up to: а беременный Бушнелл Д.А., Вестовер К.Д., Дэвис Р.Е., Корнберг Роуд (февраль 2004 г.). «Структурная основа транскрипции: кокристалл РНК-полимеразы II-TFIIB при 4,5 ангстремах». Наука . 303 (5660): 983–8. Bibcode : 2004sci ... 303..983b . doi : 10.1126/science.1090838 . PMID 14963322 . S2CID 36598301 .
- ^ Лагранж Т., Капанидис А.Н., Тан Х., Рейнберг Д., Эбрайт Р.Х. (январь 1998 г.). «Новый ядро промоторный элемент в РНК-полимеразе II-зависимой транскрипции: последовательно-специфическое связывание ДНК с помощью транскрипционного фактора IIB» . Гены и развитие . 12 (1): 34–44. doi : 10.1101/gad.12.1.34 . PMC 316406 . PMID 9420329 .
- ^ Литтлфилд О, Корхин Y, Сиглер П.Б. (ноябрь 1999). «Структурная основа для ориентированной сборки комплекса TBP/TFB/промотора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (24): 13668–73. Bibcode : 1999pnas ... 9613668L . doi : 10.1073/pnas.96.24.13668 . PMC 24122 . PMID 10570130 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Kostrewa D, Zeller ME, Armache KJ, Seizl M, Leike K, Thomm M, Cramer P (ноябрь 2009 г.). «РНК-полимераза II-TFIIB Структура и механизм инициации транскрипции». Природа . 462 (7271): 323–30. Bibcode : 2009natur.462..323K . doi : 10.1038/nature08548 . HDL : 11858/00-001M-0000-0015-8570-1 . PMID 19820686 . S2CID 205218821 .
- ^ Jump up to: а беременный Sainsbury S, Niesser J, Cramer P (январь 2013 г.). «Структура и функция первоначально транскрибирующей РНК-полимеразы II-TFIIB-комплекса». Природа . 493 (7432): 437–40. Bibcode : 2013natur.493..437s . doi : 10.1038/nature11715 . HDL : 11858/00-001M-0000-0015-3C83-A . PMID 23151482 . S2CID 1711913 .
- ^ Weinzierl RO, Wiesler SC (2011). «Выявление функций TFIIB» . Транскрипция . 2 (6): 254–7. doi : 10.4161/trns.2.6.18076 . PMC 3265785 . PMID 22223047 .
- ^ Jump up to: а беременный Grünberg S, Hahn S (декабрь 2013 г.). «Структурное понимание инициации транскрипции с помощью РНК -полимеразы II» . Тенденции в биохимических науках . 38 (12): 603–11. doi : 10.1016/j.tibs.2013.09.002 . PMC 3843768 . PMID 24120742 .
- ^ Он Y, Fang J, Taatjes DJ, Nogales E (март 2013 г.). «Структурная визуализация ключевых шагов в инициации транскрипции человека» . Природа . 495 (7442): 481–6. Bibcode : 2013natur.495..481h . doi : 10.1038/nature11991 . PMC 3612373 . PMID 23446344 .
- ^ Ли Ти, Янг Р.А. (2000). «Транскрипция генов кодирования эукариотического белка». Ежегодный обзор генетики . 34 : 77–137. doi : 10.1146/annurev.genet.34.1.77 . PMID 11092823 .
- ^ Ван Y, Робертс С.Г. (ноябрь 2010 г.). «Новое понимание роли TFIIB в инициации транскрипции» . Транскрипция . 1 (3): 126–129. doi : 10.4161/trns.1.3.12900 . PMC 3023571 . PMID 21326885 .
- ^ Jump up to: а беременный Гелев V, Заболотин JM, Ланге М., Хиромура М., Йо С.В., Орландо Дж.С., Кушнир А., Хорикоши Н., Паке Э., Бачваров Д., Шавер П.А., Шаффер П.А., Ушева А (2014). «Новая парадигма для транспракционной каковой функциональности » Научные отчеты 4 : 3664. BIBCODE : 2014NATSR ... 4E3664G Doi : 10.1038/ srep0 PMC 3895905 PMID 24444171
- ^ Hahn S (ноябрь 2009 г.). «Структурная биология: новые началы для транскрипции». Природа . 462 (7271): 292–3. Bibcode : 2009natur.462..292h . doi : 10.1038/462292a . PMID 19924201 . S2CID 205051031 .
- ^ Лю Х, Бушнелл Д.А., Корнберг Р.Д. (декабрь 2011 г.). «Замок и ключ к транскрипции: взаимодействие σ-ДНК» . Клетка . 147 (6): 1218–9. doi : 10.1016/j.cell.2011.11.033 . PMID 22153066 .
- ^ Фридман М.Дж., Шах А.Г., Фанг Ч.Х., Уорд Э.Г., Уоррен Ст, Ли С., Ли XJ (декабрь 2007 г.). «Домен полиглутамина модулирует взаимодействие TBP-TFIIB: последствия для его нормальной функции и нейродегенерации». Nature Neuroscience . 10 (12): 1519–28. doi : 10.1038/nn2011 . PMID 17994014 . S2CID 8776470 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Транскрипция+фактор+Tfiib в Национальной библиотеке медицинских заголовков США (Mesh)
- ФАКТРИЗКА GTF2B
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : Q00403 (коэффициент инициации транскрипции IIB) в PDBE-KB .