TP63
| TP63 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TP63 , AIS, B (P51A), B (P51B), EEC3, KET, LMS, NBP, OFC8, RHS, SHFM4, TP53CP, TP53L, TP73L, P40, P51, P53CP, P63, P73H, P73L, PULEIN P63 P63 P63 P63 P63 P63 P63 P63, P73H, P73L, PULEIN P63 P63 P63, P63, P73H, P73L, PULEIN P63 P63, P63, P73H, P73L. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 603273 ; MGI : 1330810 ; Гомологен : 31189 ; GeneCards : TP63 ; OMA : TP63 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Опухолевой белок p63, обычно называемый p63 , также известный как белок 63, связанный с трансформацией, является белком , который у людей кодируется TP63 (также известным как p63 ) геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Ген TP63 был обнаружен через 20 лет после открытия гена супрессора опухоли p53 , а также p73 составляет семейство генов p53 , основанное на их структурном сходстве. [ 9 ] Несмотря на то, что он был обнаружен значительно позже, чем p53 , филогенетический анализ p53 , p63 и p73 предполагает, что p63 был первоначальным членом семейства, из которого эволюционировали p53 и p73 . [ 10 ]
Функция
[ редактировать ]Опухолевой белок P63 является членом семейства транскрипционных факторов P53 . P63 -/ - мыши имеют несколько дефектов развития, которые включают отсутствие конечностей и других тканей, таких как зубы и молочные железы, которые развиваются в результате взаимодействия между мезенхимой и эпителием . TP63 кодирует для двух основных изоформ альтернативными промоторами (TAP63 и ΔNP63). ΔNP63 участвует в множественных функциях во время развития кожи и в регуляции стволовых стволовых/предшественников. [ 11 ] Напротив, TAP63 в основном ограничивался своей апоптотической функцией, а в последнее время - как Guardian of Oocyte Integry. [ 12 ] Недавно две новые функции были приписаны TAP63 в разработке сердца [ 13 ] и преждевременное старение. [ 14 ]
У мышей P63 необходим для нормального развития кожи посредством прямой транскрипции перпоса мембранного белка . TP63 также может регулировать экспрессию PERP с TP53 при раке человека . [ 15 ]
Целостность ооцитов
[ редактировать ]В ооцитах развивалась уникальная система контроля качества, которая устраняет с помощью апоптоза те ооциты, в которых хромосомы неправильно выровняются или в которых хромосомы не могут быть восстановлены. [ 16 ] Эта система мониторинга сохраняется от плодовых мух и нематод до людей, а центральным в этой системе является семейство белков p53 и, в частности, у позвоночных , белка p63. [ 16 ] Ооциты, которые не могут восстановить двойные разрывы ДНК, продуцируемые во время мейоза в результате процесса гомологичной рекомбинации, устраняются апоптозом, который связан с p63. [ 16 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Было обнаружено, что по меньшей мере 42 вызывающих болезнь мутации в этом ген. [ 17 ] Мутации TP63 лежат в основе нескольких синдромов пороков развития, которые включают в себя расщелину губ и/или неба в качестве особенности. [ 18 ] Мутации в гене TP63 связаны с синдромом эктродактили-экодермальной дисплазии-лезвия, при котором средняя личная расщепленная губа является общей особенностью, [ 18 ] Синдром расщелины губы/неба 3 (EEC3); Ectrodactyly (также известный как раздвижная рука/нога по развитию 4 (SHFM4)); Ankyloblepharon-Ectodermal Dysplasia-Cleft Lip/Palate (AEC) или синдром сена-спина, при котором средняя личная расщелину также является общей особенностью, [ 18 ] Acro -Dermato -Ungual -Lacrimal -Tooth -синдром (взрослый); синдром мамынга ; Синдром рэп-головы (RHS); и орофациальная расщелина 8.
Было замечено, что как расщелина, или без кадрая неба, так и лишь расщелины неба выделяются только в одном и том же семействе с мутацией TP63 . [ 18 ] Недавно индуцированные плюрипотентные стволовые клетки были продуцированы от пациентов, пораженных синдромами EEC путем перепрограммирования клеток. Дефектное эпителиальное обязательство может быть частично спасено небольшим терапевтическим соединением. [ 19 ]
Молекулярный механизм
[ редактировать ]Фактор транскрипции p63 является ключевым регулятором пролиферации и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов. В недавнем исследовании исследователи использовали кератиноциты кожи, полученные из EEC-пациента, несущие гетерозиготные мутации DNA-связывающие домены P63 в качестве клеточной модели для характеристики глобального регуляторного изменения генов. Эпидермальная клеточная идентичность была нарушена в мутантных кератиноцитах p63. Кроме того, p63-связывающая потеря и потеря активных энхансеров происходят в масштабе по всему геному в кератиноцитах пациентов, несущих гетерозиготные мутации EEC. [ 20 ] Кроме того, с использованием мультиомического подхода, дерегулированная функция петлей ДНК, опосредованной p63 и CTCF, представляет собой дополнительный слой для механизма заболевания. Похоже, что ряд локусов поблизости эпидермальные гены были организованы в «регуляторный хроматиновый концентратор» в рамках хроматиновых взаимодействий, опосредованных CTCF в эпидермальных кератиноцитах. Такие концентраторы содержат несколько соединительных петлей ДНК, которые требуют не только связывания CTCF, которое является довольно статичным, но и связывание специфичных для типа клеток TF, таких как p63, для транскрипционной активности. В этой модели P63 может иметь важное значение, чтобы сделать петли ДНК активными при транскрипции. [ 21 ]
Вульвы Рак
[ редактировать ]TP63 наблюдался сверхэкспрессирован в образцах плоскоклеточного карциномы вульвара , в связи с индуцированной гиперметилированием инактивации гена супрессора опухоли IRF6 . [ 22 ] Действительно, уровни мРНК TP63 протестировали более высокие в образцах рака вульвы по сравнению с уровнями нормальной кожи и преенопластических поражений вульвара, что подчеркивает эпигенетическую перекрестную связь между геном IRF6 и онкогеном TP63. [ 22 ]
Диагностическая утилита
[ редактировать ]
P63 Иммуноокрашивание имеет полезность для плоскоклеточных карциномы головы и шеи, дифференцируя простатическую аденокарциному (наиболее распространенный тип рака предстательной железы ) и доброкачественную предстательной железы ; ткань [ 23 ] Ядра железы при аденокарциноме предстательной железы базальных клеток нормальных простатических желез окрашивают p63, в то время как злокачественные (в которых отсутствуют эти клетки) нет. [ 24 ] P63 также помогает отличить плохо дифференцированную плоскоклеточную карциному от мелкого клеточного рака или аденокарциномы. P63 должен быть сильно окрашен в плохо дифференцированные плоскоклеточные клетки, но отрицательный при мелких клетках или аденокарциноме. [ 25 ]
Цитоплазматическое окрашивание на иммуногистохимию наблюдается в клетках с дифференцировкой мышц. [ 26 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что TP63 взаимодействует с HNRPAB . [ 27 ] Он также активирует транскрипцию IRF6 через элемент усилителя IRF6. [ 18 ]
Регулирование
[ редактировать ]Есть некоторые доказательства того, что экспрессия p63 регулируется микроРНК MIR-203 [ 28 ] [ 29 ] и USP28 на уровне белка [ 30 ] [ 31 ]
Смотрите также
[ редактировать ]- AMACR - еще один маркер аденокарциномы простаты
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000073282 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000022510 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Ян А., Кагад М., Ван Ю., Гиллетт Э., Флеминг М.Д., Дётч В. и др. (Сентябрь 1998). «P63, гомолог P53 в 3Q27-29, кодирует несколько продуктов с трансактивацией, вызывающей смертью и доминантно-негативной деятельностью» . Молекулярная клетка . 2 (3): 305–16. doi : 10.1016/s1097-2765 (00) 80275-0 . PMID 9774969 .
- ^ Osada M, Ohba M, Kawahara C, Ishioka C, Kanamaru R, Katoh I, et al. (Июль 1998 г.). «Клонирование и функциональный анализ человеческого p51, который структурно и функционально напоминает P53». Природная медицина . 4 (7): 839–43. doi : 10.1038/nm0798-839 . PMID 9662378 . S2CID 21953916 .
- ^ Zeng X, Zhu Y, Lu H (февраль 2001 г.). «NBP - это гомолог P53 P63» . Канцерогенез . 22 (2): 215–9. doi : 10.1093/карцин/22.2.215 . PMID 11181441 .
- ^ Тан М., Биан Дж., Гуань К., Сун Y (февраль 2001 г.). «P53CP - это p51/p63, третий член семейства генов p53: частичная очистка и характеристика» . Канцерогенез . 22 (2): 295–300. doi : 10.1093/карцин/22.2.295 . PMID 11181451 .
- ^ Wu G, Nomoto S, Hoque MO, Dracheva T, Osada M, Lee CC, et al. (Май 2003 г.). «Deltanp63alpha и TAP63Alpha регулируют транскрипцию генов с различными биологическими функциями при раке и развитии». РАНКА . 63 (10): 2351–7. PMID 12750249 .
- ^ Шкипер М (январь 2007 г.). «Выделенная защита женской зародышевой линии». Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 8 (1): 4–5. doi : 10.1038/nrm2091 . S2CID 10702219 .
- ^ Crum CP, McKeon FD (2010). «P63 при выживаемости эпителия, наблюдения за зародышевыми клетками и неоплазии». Ежегодный обзор патологии . 5 : 349–71. doi : 10.1146/annurev-pathol-121808-102117 . PMID 20078223 .
- ^ Deutsch GB, Zielonka EM, Coutandin D, Weber TA, Schäfer B, Hannewald J, et al. (Февраль 2011 г.). «Повреждение ДНК в ооцитах вызывает переключение фактора контроля качества TAP63α от димера на тетрамер» . Клетка . 144 (4): 566–76. doi : 10.1016/j.cell.2011.01.013 . PMC 3087504 . PMID 21335238 .
- ^ Rouleau M, Medawar A, Hamon L, Shivtiel S, Wolchinsky Z, Zhou H, et al. (Ноябрь 2011). «TAP63 важен для сердечной дифференцировки эмбриональных стволовых клеток и развития сердца» . Стволовые клетки . 29 (11): 1672–83. doi : 10.1002/Stem.723 . HDL : 2066/97162 . PMID 21898690 . S2CID 40628077 . Архивировано с оригинала 2014-08-08.
- ^ Su X, Paris M, Gi YJ, Tsai KY, Cho MS, Lin YL, et al. (Июль 2009 г.). «TAP63 предотвращает преждевременное старение за счет поддержания поддержания взрослых стволовых клеток» . Клеточная стволовая клетка . 5 (1): 64–75. doi : 10.1016/j.stem.2009.04.003 . PMC 3418222 . PMID 19570515 .
- ^ Робертс О, Параоан Л (декабрь 2020 г.). «Персинение в разнообразные механизмы патогенеза рака: регуляция и роль эффектора PERP P53/P63». Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 1874 (1): 188393. DOI : 10.1016/j.bbcan.2020.188393 . PMID 32679166 . S2CID 220631324 .
- ^ Jump up to: а беременный в Gebel J, Tuppi M, Sänger N, Schumacher B, Dötsch V (декабрь 2020 г.). «Поврежденная ДНК индуцировала гибель клеток в ооцитах» . Молекулы . 25 (23). doi : 10.3390/molecules25235714 . PMC 7730327 . PMID 33287328 .
- ^ Шимчикова Д, Хенеберг П (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины, основанных на клинических данных о проявлениях заболеваний менделей» . Научные отчеты . 9 (1): 18577. Bibcode : 2019natsr ... 918577S . doi : 10.1038/s41598-019-54976-4 . PMC 6901466 . PMID 31819097 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (март 2011 г.). «Расщелина губа и неба: понимание генетических и экологических влияний» . Природные обзоры. Генетика . 12 (3): 167–78. doi : 10.1038/nrg2933 . PMC 3086810 . PMID 21331089 .
- ^ Shalom-Feuerstein R, Serror L, Aberdam E, Müller FJ, Van Bokhoven H, Wiman KG, et al. (Февраль 2013 г.). «Нарушение эпителиальной дифференцировки индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациентов, связанных с эктодермальной дисплазией, спасено небольшим соединением APR-246/Prima-1met» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (6): 2152–6. Bibcode : 2013pnas..110.2152S . doi : 10.1073/pnas.1201753109 . PMC 3568301 . PMID 23355677 .
- ^ Qu J, Tanis Se, Smits JP, Kouwenhoven EN, Oti M, Van Den Bogaard EH и др. (Декабрь 2018). «Мутант P63 влияет на идентичность эпидермальных клеток путем пересмотра ландшафта энхансера» . Сотовые отчеты . 25 (12): 3490–503. doi : 10.1016/j.celrep.2018.11.039 . HDL : 2066/200262 . PMID 30566872 .
- ^ Qu J, Yi G, Zhou H (июнь 2019 г.). «P63 сотрудничает с CTCF для модуляции архитектуры хроматина в кератиноцитах кожи» . Эпигенетика и хроматин . 12 (1): 31. doi : 10.1186/s13072-019-0280-y . PMC 6547520 . PMID 31164150 .
- ^ Jump up to: а беременный Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Magri E, Bianchini E, Montinari E, et al. (Август 2016 г.). «Инактивация гена IRF6, индуцированная гиперметилированием как возможного раннего события в прогрессировании плоскоклеточного карциномы вульвара, связанного с лишайным склерозом». Джама Дерматология . 152 (8): 928–33. doi : 10.1001/jamadermatol.2016.1336 . PMID 27223861 .
- ^ Ширан М.С., Тан Г.К., Сабария А.Р., Рэмпал Л., Пханг К.С. (март 2007 г.). «P63 в качестве комплементарного маркера базальной клеток для высокого молекулярного цитокератина при отличительной карциноме простатической карциномы от доброкачественных поражений предстательной железы». Медицинский журнал Малайзии . 62 (1): 36–9. PMID 17682568 .
- ^ Herawi M, Epstein Ji (июнь 2007 г.). «Иммуногистохимическое антитело коктейльное окрашивание (p63/hmwck/amacr) протоковой аденокарциномы и паттерна GLESON 4 Крибриформ и нецверистовой ацинарной аденокарциномы простаты». Американский журнал хирургической патологии . 31 (6): 889–94. doi : 10.1097/01.pas.0000213447.16526.7f . PMID 17527076 . S2CID 9054387 .
- ^ Zhang H, Liu J, Cagle PT, Allen TC, Laga AC, Zander DS (январь 2005 г.). «Различие легкого малого клеточного рака от плохо дифференцированной плоскоклеточной карциномы: иммуногистохимический подход» . Современная патология . 18 (1): 111–8. doi : 10.1038/modpathol.3800251 . PMID 15309021 .
- ^ Martin SE, Temm CJ, Goheen MP, Ulbright TM, Hattab EM (октябрь 2011 г.). «Цитоплазматическая иммуногистохимия P63 является полезным маркером для дифференцировки мышц: иммуногистохимическое и иммуноэлектронное микроскопическое исследование» . Современная патология . 24 (10): 1320–1326. doi : 10.1038/modpathol.2011.89 . PMID 21623385 .
- ^ Fomenkov A, Huang YP, Topaloglu O, Brechman A, Osada M, Fomenkova T, et al. (Июнь 2003 г.). «Альфа-мутации P63 приводят к аберрантному сплайсингу рецептора фактора роста кератиноцитов в синдроме сена-склеиков» . Журнал биологической химии . 278 (26): 23906–14. doi : 10.1074/jbc.m300746200 . PMID 12692135 .
- ^ Yi R, Poy MN, Stoffel M, Fuchs E (март 2008 г.). «МикроРНА кожи способствует дифференциации, подавляя« стебен » » . Природа . 452 (7184): 225–9. Bibcode : 2008natur.452..225y . doi : 10.1038/nature06642 . PMC 4346711 . PMID 18311128 .
- ^ Абердам Д., Канди Е., Найт Р.А., Мелино Дж (декабрь 2008 г.). «Мирнас,« стебля »и кожа» . Тенденции в биохимических науках . 33 (12): 583–91. doi : 10.1016/j.tibs.2008.09.002 . PMID 18848452 . Архивировано из оригинала 2013-04-21.
- ^ Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S, et al. (Jun 2019). «Ось USP28-∆NP63-это уязвимость плоскоклеточных опухолей» . Biorxiv : 683508. DOI : 10.1101/683508 . S2CID 198263967 .
- ^ Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S, et al. (Март 2020 г.). «Поддержание стабильности белка ∆NP63 через USP28 требуется плоскоклеточными раковыми клетками» . Эмбо Молекулярная медицина . 12 (4): E11101. doi : 10.15252/emmm.201911101 . PMC 7136964 . PMID 32128997 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Little NA, Jochemsen AG (январь 2002 г.). "P63". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 34 (1): 6–9. doi : 10.1016/s1357-2725 (01) 00086-3 . PMID 11733180 .
- Ван Бокховен H, McKeon F (март 2002 г.). «Мутации в гомологе p53 P63: аллель-специфические синдромы развития у людей». Тенденции в молекулярной медицине . 8 (3): 133–9. doi : 10.1016/s1471-4914 (01) 02260-2 . PMID 11879774 .
- Ван Боховен H, Бруннер HG (июль 2002 г.). «Разделение P63» . Американский журнал человеческой генетики . 71 (1): 1–13. doi : 10.1086/341450 . PMC 384966 . PMID 12037717 .
- Бруннер Х.Г., Хэмел Б.К., Ван Боховен Н. (октябрь 2002 г.). «Мутации генов P63 и синдромы развития человека». Американский журнал медицинской генетики . 112 (3): 284–90. doi : 10.1002/ajmg.10778 . PMID 12357472 .
- Джейкобс В.Б., Уолш Г.С., Миллер Ф.Д. (октябрь 2004 г.). «Выживание нейронов и P73/P63/P53: семейное дело». Нейробиолог . 10 (5): 443–55. doi : 10.1177/1073858404263456 . PMID 15359011 . S2CID 39702742 .
- Зусман I (2005). «Растворимый белок p51 при диагностике, профилактике и терапии». In vivo . 19 (3): 591–8. PMID 15875781 .
- Morasso Mi, Radoja N (сентябрь 2005 г.). «Гены DLX, P63 и эктодермальная дисплазия» . Врожденные дефекты исследования. Часть C, эмбрион сегодня . 75 (3): 163–71. doi : 10.1002/bdrc.20047 . PMC 1317295 . PMID 16187309 .
- Barbieri CE, Pietenpol JA (апрель 2006 г.). «P63 и эпителиальная биология». Экспериментальные исследования клеток . 312 (6): 695–706. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.11.028 . PMID 16406339 .
- Shalom-Feuerstein R, Lena AM, Zhou H, De La Forest Divonne S, Van Bokhoven H, Candi E, et al. (Май 2011). «ΔNP63 является эктодермальным привратником эпидермального морфогенеза» . Гибель клеток и дифференциация . 18 (5): 887–96. doi : 10.1038/cdd.2010.159 . PMC 3131930 . PMID 21127502 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- TP73L+белок,+человек в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки США ( Mesh)
- Genereviews/ncbi/nih/uw inpitry на Ankyloblepharon-Ectodermal Defects-Cleft Lip/Syndrome или синдром AEC, синдром Hay-Wells. Включает в себя: синдром Раппа - Ходжкина
- Омим на AEC
- TP63 Местоположение гена в браузере генома UCSC .
- TP63 Детали человеческого гена в браузере генома UCSC .
PDB Галерея |
|---|
