✖


Jump to content

Белок ретинобластомы

(Перенаправлено с RB1 )
«RB1» перенаправляется сюда. Чтобы узнать об автомобиле, см. Red Bull RB1 .
РБ1
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы RB1 , pRb, RB, ретинобластома 1, OSRC, PPP1R130, p105-Rb, pp110, белок ретинобластомы, транскрипционный корепрессор 1 RB, p110-RB1
External IDsOMIM: 614041; MGI: 97874; HomoloGene: 272; GeneCards: RB1; OMA:RB1 - orthologs
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

5925

19645

Ensembl

ENSG00000139687

ENSMUSG00000022105

UniProt

P06400

P13405

RefSeq (mRNA)

NM_000321

NM_009029

RefSeq (protein)

NP_000312
NP_000312.2

NP_033055

Location (UCSC)Chr 13: 48.3 – 48.6 MbChr 14: 73.42 – 73.56 Mb
PubMed search[3][4]
Wikidata
View/Edit HumanView/Edit Mouse

Белок ретинобластомы (название белка сокращенно Rb ; название гена сокращенно Rb , RB или RB1 ) представляет собой супрессор опухоли белок- , который дисфункционален при некоторых основных видах рака . [ 5 ] Одной из функций pRb является предотвращение чрезмерного роста клеток путем ингибирования развития клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к делению, pRb фосфорилируется , инактивируя ее, и клеточный цикл может продолжиться. Он также является рекрутером нескольких ферментов ремоделирования хроматина, таких как метилазы и ацетилазы . [ 6 ]

pRb принадлежит к семейству карманных белков , члены которого имеют карман для функционального связывания других белков. [ 7 ] [ 8 ] Если онкогенный белок, например, продуцируемый клетками, инфицированными типами вируса папилломы человека высокого риска , связывает и инактивирует pRb, это может привести к раку. Ген RB , возможно, был ответственен за эволюцию многоклеточности в нескольких линиях жизни, включая животных. [9]

Name and genetics

[edit]

In humans, the protein is encoded by the RB1 gene located on chromosome 13—more specifically, 13q14.1-q14.2. If both alleles of this gene are mutated in a retinal cell, the protein is inactivated and the cells grow uncontrollably, resulting in development of retinoblastoma cancer, hence the "RB" in the name 'pRb'. Thus most pRb knock-outs occur in retinal tissue when UV radiation-induced mutation inactivates all healthy copies of the gene, but pRb knock-out has also been documented in certain skin cancers in patients from New Zealand where the amount of UV radiation is significantly higher.

Two forms of retinoblastoma were noticed: a bilateral, familial form and a unilateral, sporadic form. Sufferers of the former were over six times more likely to develop other types of cancer later in life, compared to individuals with sporadic retinoblastoma.[10] This highlighted the fact that mutated pRb could be inherited and lent support for the two-hit hypothesis. This states that only one working allele of a tumour suppressor gene is necessary for its function (the mutated gene is recessive), and so both need to be mutated before the cancer phenotype will appear. In the familial form, a mutated allele is inherited along with a normal allele. In this case, should a cell sustain only one mutation in the other RB gene, all pRb in that cell would be ineffective at inhibiting cell cycle progression, allowing cells to divide uncontrollably and eventually become cancerous. Furthermore, as one allele is already mutated in all other somatic cells, the future incidence of cancers in these individuals is observed with linear kinetics.[11] The working allele need not undergo a mutation per se, as loss of heterozygosity (LOH) is frequently observed in such tumours.

However, in the sporadic form, both alleles would need to sustain a mutation before the cell can become cancerous. This explains why sufferers of sporadic retinoblastoma are not at increased risk of cancers later in life, as both alleles are functional in all their other cells. Future cancer incidence in sporadic pRb cases is observed with polynomial kinetics, not exactly quadratic as expected because the first mutation must arise through normal mechanisms, and then can be duplicated by LOH to result in a tumour progenitor.

RB1 orthologs[12] have also been identified in most mammals for which complete genome data are available.

RB/E2F-family proteins repress transcription.[13]

Structure denotes function

[edit]

pRb is a multifunctional protein with many binding and phosphorylation sites. Although its common function is seen as binding and repressing E2F targets, pRb is likely a multifunctional protein as it binds to at least 100 other proteins.[14]

pRb has three major structural components: a carboxy-terminus, a "pocket" subunit, and an amino-terminus. Within each domain, there are a variety of protein binding sites, as well as a total of 15 possible phosphorylation sites. Generally, phosphorylation causes interdomain locking, which changes pRb's conformation and prevents binding to target proteins. Different sites may be phosphorylated at different times, giving rise to many possible conformations and likely many functions/activity levels.[15]

Cell cycle suppression

[edit]
Role of CDK4, cyklin D, Rb and E2F in cell cycle regulation

pRb restricts the cell's ability to replicate DNA by preventing its progression from the G1 (first gap phase) to S (synthesis phase) phase of the cell division cycle.[16] pRb binds and inhibits E2 promoter-binding–protein-dimerization partner (E2F-DP) dimers, which are transcription factors of the E2F family that push the cell into S phase.[17][18][19][20][21][22] By keeping E2F-DP inactivated, RB1 maintains the cell in the G1 phase, preventing progression through the cell cycle and acting as a growth suppressor.[8] The pRb-E2F/DP complex also attracts a histone deacetylase (HDAC) protein to the chromatin, reducing transcription of S phase promoting factors, further suppressing DNA synthesis.

pRb attenuates protein levels of known E2F Targets

[edit]

pRb has the ability to reversibly inhibit DNA replication through transcriptional repression of DNA replication factors. pRb is able to bind to transcription factors in the E2F family and thereby inhibit their function. When pRb is chronically activated, it leads to the downregulation of the necessary DNA replication factors. Within 72–96 hours of active pRb induction in A2-4 cells, the target DNA replication factor proteins—MCMs, RPA34, DBF4, RFCp37, and RFCp140—all showed decreased levels. Along with decreased levels, there was a simultaneous and expected inhibition of DNA replication in these cells. This process, however, is reversible. Following induced knockout of pRb, cells treated with cisplatin, a DNA-damaging agent, were able to continue proliferating, without cell cycle arrest, suggesting pRb plays an important role in triggering chronic S-phase arrest in response to genotoxic stress.

One such example of E2F-regulated genes repressed by pRb are cyclin E and cyclin A. Both of these cyclins are able to bind to Cdk2 and facilitate entry into the S phase of the cell cycle. Through the repression of expression of cyclin E and cyclin A, pRb is able to inhibit the G1/S transition.

Repression mechanisms of E2Fs

[edit]

There are at least three distinct mechanisms in which pRb can repress transcription of E2F-regulated promoters. Though these mechanisms are known, it is unclear which are the most important for the control of the cell cycle.

E2Fs are a family of proteins whose binding sites are often found in the promoter regions of genes for cell proliferation or progression of the cell cycle. E2F1 to E2F5 are known to associate with proteins in the pRb-family of proteins while E2F6 and E2F7 are independent of pRb. Broadly, the E2Fs are split into activator E2Fs and repressor E2Fs though their role is more flexible than that on occasion. The activator E2Fs are E2F1, E2F2 and E2F3 while the repressor E2Fs are E2F4, E2F5 and E2F6. Activator E2Fs along with E2F4 bind exclusively to pRb. pRb is able to bind to the activation domain of the activator E2Fs which blocks their activity, repressing transcription of the genes controlled by that E2F-promoter.

Blocking of pre-initiation complex assembly

[edit]

The preinitiation complex (PIC) assembles in a stepwise fashion on the promoter of genes to initiate transcription. The TFIID binds to the TATA box in order to begin the assembly of the TFIIA, recruiting other transcription factors and components needed in the PIC. Data suggests that pRb is able to repress transcription by both pRb being recruited to the promoter as well as having a target present in TFIID.

The presence of pRb may change the conformation of the TFIIA/IID complex into a less active version with a decreased binding affinity. pRb can also directly interfere with their association as proteins, preventing TFIIA/IID from forming an active complex.

Modification of chromatin structure

[edit]

pRb acts as a recruiter that allows for the binding of proteins that alter chromatin structure onto the site E2F-regulated promoters. Access to these E2F-regulated promoters by transcriptional factors is blocked by the formation of nucleosomes and their further packing into chromatin. Nucleosome formation is regulated by post-translational modifications to histone tails. Acetylation leads to the disruption of nucleosome structure. Proteins called histone acetyltransferases (HATs) are responsible for acetylating histones and thus facilitating the association of transcription factors on DNA promoters. Deacetylation, on the other hand, leads to nucleosome formation and thus makes it more difficult for transcription factors to sit on promoters. Histone deacetylases (HDACs) are the proteins responsible for facilitating nucleosome formation and are therefore associated with transcriptional repressors proteins.

pRb interacts with the histone deacetylases HDAC1 and HDAC3. pRb binds to HDAC1 in its pocket domain in a region that is independent to its E2F-binding site. pRb recruitment of histone deacetylases leads to the repression of genes at E2F-regulated promoters due to nucleosome formation. Some genes activated during the G1/S transition such as cyclin E are repressed by HDAC during early to mid-G1 phase. This suggests that HDAC-assisted repression of cell cycle progression genes is crucial for the ability of pRb to arrest cells in G1. To further add to this point, the HDAC-pRb complex is shown to be disrupted by cyclin D/Cdk4 which levels increase and peak during the late G1 phase.

Senescence induced by pRb

[edit]

Senescence in cells is a state in which cells are metabolically active but are no longer able to replicate. pRb is an important regulator of senescence in cells and since this prevents proliferation, senescence is an important antitumor mechanism. pRb may occupy E2F-regulated promoters during senescence. For example, pRb was detected on the cyclin A and PCNA promoters in senescent cells.

S-phase arrest

[edit]

Клетки реагируют на стресс в виде повреждения ДНК, активации онкогенов или неудовлетворительных условий роста и могут войти в состояние, подобное старению, называемое «преждевременным старением». Это позволяет клетке предотвратить дальнейшую репликацию в периоды повреждения ДНК или общих неблагоприятных условий. Повреждение ДНК в клетке может вызвать активацию pRb. Роль pRb в подавлении транскрипции генов прогрессирования клеточного цикла приводит к аресту S-фазы, что предотвращает репликацию поврежденной ДНК.

Активация и деактивация

[ редактировать ]
См. Также: циклинзависимая киназа и комплекс DREAM.

Когда приходит время клетке войти в S-фазу, комплексы циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов фосфорилируют pRb, позволяя E2F-DP диссоциировать от pRb и становиться активными. [ 8 ] Когда E2F свободен, он активирует такие факторы, как циклины (например, циклин E и циклин A), которые подталкивают клетку к клеточному циклу путем активации циклин-зависимых киназ, а также молекулу, называемую пролиферирующим клеточным ядерным антигеном, или PCNA , которая ускоряет репликацию ДНК и восстановление, помогая прикрепить полимеразу к ДНК. [ 18 ] [ 21 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]

Инактивация

[ редактировать ]

С 1990-х годов было известно, что pRb инактивируется посредством фосфорилирования. До тех пор преобладающей моделью было то, что циклин D-Cdk 4/6 постепенно фосфорилировал его из нефосфорилированного состояния в гиперфосфорилированное (14+ фосфорилирование). Однако недавно было показано, что pRb существует только в трех состояниях: нефосфорилированном, монофосфорилированном и гиперфосфорилированном. Каждый из них имеет уникальную клеточную функцию. [ 25 ]

До развития 2D IEF только гиперфосфорилированный pRb можно было отличить от всех других форм, т.е. нефосфорилированный pRb напоминал монофосфорилированный pRb на иммуноблотах. Поскольку pRb находился либо в активном «гипофосфорилированном» состоянии, либо в неактивном «гиперфосфорилированном» состоянии. Однако благодаря 2D IEF теперь известно, что pRb не фосфорилируется в клетках G0 и монофосфорилируется в ранних клетках G1 до гиперфосфорилирования после точки рестрикции в поздних клетках G1. [ 25 ]

монофосфорилирование PRB

[ редактировать ]

Когда клетка входит в G1, циклин D-Cdk4/6 фосфорилирует pRb в одном сайте фосфорилирования. Никакого прогрессивного фосфорилирования не происходит, поскольку, когда клетки HFF подвергались воздействию устойчивой активности циклина D-Cdk4/6 (и даже дерегулированной активности) в раннем G1, обнаруживался только монофосфорилированный pRb. Более того, эксперименты с тройным нокаутом, добавлением p16 и добавлением ингибитора Cdk 4/6 подтвердили, что циклин D-Cdk 4/6 является единственным фосфорилатором pRb. [ 25 ]

На протяжении раннего G1 монофосфорилированный pRb существует в виде 14 различных изоформ (15-й сайт фосфорилирования не консервативен у приматов, на которых проводились эксперименты). Вместе эти изоформы представляют собой «гипофосфорилированное» активное состояние pRb, которое, как считалось, существует. Каждая изоформа имеет определенные предпочтения ассоциироваться с различными экзогенно экспрессируемыми E2F. [ 25 ]

Недавний отчет показал, что монофосфорилирование контролирует ассоциацию pRb с другими белками и генерирует функциональные различные формы pRb. [ 26 ] Все различные монофосфорилированные изоформы pRb ингибируют программу транскрипции E2F и способны арестовывать клетки в G1-фазе. Важно отметить, что различные монофосфорилированные формы pRb имеют разные транскрипционные выходы, выходящие за рамки регуляции E2F. [ 26 ]

Гиперфосфорилирование

[ редактировать ]

После того, как клетка проходит точку рестрикции, циклин E-Cdk 2 гиперфосфорилирует все монофосфорилированные изоформы. Хотя точный механизм неизвестен, одна из гипотез заключается в том, что связывание с C-концевым хвостом открывает карманную субъединицу, обеспечивая доступ ко всем сайтам фосфорилирования. Этот процесс является гистерезисным и необратимым, и считается, что накопление монофосфорилированного pRb индуцирует этот процесс. Таким образом, бистабильное, переключающее поведение pRb можно смоделировать как точку бифуркации: [ 25 ]

Гиперфосфорилирование монофосфорилированного pRb является необратимым событием, которое позволяет перейти в S-фазу.

Контроль функции PRB путем фосфорилирования

[ редактировать ]

Присутствие нефосфорилированного pRb приводит к выходу из клеточного цикла и поддерживает старение. В конце митоза PP1 дефосфорилирует гиперфосфорилированный pRb непосредственно в нефосфорилированное состояние. Более того, при циклической дифференцировке клеток миобластов C2C12 (путем помещения в среду для дифференцировки) присутствовал только нефосфорилированный pRb. Кроме того, эти клетки имели заметно сниженную скорость роста и концентрацию факторов репликации ДНК (что позволяет предположить арест G0). [ 25 ]

Эта функция нефосфорилированного pRb дает основание предположить отсутствие контроля клеточного цикла в раковых клетках: нарушение регуляции циклина D - Cdk 4/6 фосфорилирует нефосфорилированный pRb в стареющих клетках до монофосфорилированного pRb, заставляя их проникать в клетки. Г1. Механизм переключения активации циклина Е неизвестен, но одна из гипотез состоит в том, что это метаболический сенсор. Монофосфорилированный pRb индуцирует усиление метаболизма, поэтому накопление монофосфорилированного pRb в ранее G0-клетках вызывает гиперфосфорилирование и вступление в митоз. Поскольку любой нефосфорилированный pRb немедленно фосфорилируется, клетка не может выйти из клеточного цикла, что приводит к непрерывному делению. [ 25 ]

Повреждение ДНК клеток G0 активирует циклин D-Cdk 4/6, что приводит к монофосфорилированию нефосфорилированного pRb. Затем активный монофосфорилированный pRb вызывает специфическую репрессию генов, нацеленных на E2F. Таким образом, считается, что монофосфорилированный pRb играет активную роль в реакции на повреждение ДНК, так что репрессия гена E2F происходит до тех пор, пока повреждение не будет зафиксировано и клетка не сможет пройти точку рестрикции. В качестве примечания следует иметь в виду открытие того, что повреждения вызывают активацию Cyclin D - Cdk 4/6 даже в клетках G0, когда пациентов лечат как химиотерапией, повреждающей ДНК, так и ингибиторами Cyclin D - Cdk 4/6. [ 25 ]

Активация

[ редактировать ]

Во время перехода M-to-G1 pRb затем постепенно дефосфорилируется с помощью PP1 , возвращаясь в свое гипофосфорилированное состояние, подавляющее рост. [ 8 ] [ 27 ]

Белки семейства pRb являются компонентами комплекса DREAM , состоящего из DP, E2F4/5, RB-подобных (p130/p107) и MuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54). Комплекс DREAM собирается в Go/G1 и поддерживает состояние покоя, собираясь на промоторах > 800 генов клеточного цикла и опосредуя репрессию транскрипции. Для сборки DREAM требуется DYRK1A (Ser/Thr киназа)-зависимое фосфорилирование основного компонента MuvB, Lin52 по серину28. Этот механизм имеет решающее значение для рекрутирования p130/p107 в ядро ​​MuvB и, следовательно, для сборки DREAM.

Последствия потери PRB

[ редактировать ]

Последствия потери функции pRb зависят от типа клеток и состояния клеточного цикла, поскольку подавляющая опухоль роль pRb меняется в зависимости от состояния и текущей идентичности клетки.

Предполагается, что в покоящихся стволовых клетках G0 pRb поддерживает арест G0, хотя механизм остается в значительной степени неизвестным. Потеря pRb приводит к выходу из состояния покоя и увеличению количества клеток без потери способности клеток к обновлению. В циклических клетках-предшественниках pRb играет роль в контрольных точках G1, S и G2 и способствует дифференцировке. В дифференцированных клетках, которые составляют большинство клеток организма и предположительно находятся в необратимом состоянии G0, pRb поддерживает как арест, так и дифференцировку. [ 28 ]

Таким образом, потеря pRb вызывает множество различных реакций в разных клетках, которые в конечном итоге могут привести к фенотипам рака. Что касается инициации рака, потеря pRb может индуцировать повторный вход в клеточный цикл как в покоящихся, так и в постмитотически дифференцированных клетках посредством дедифференцировки. При прогрессировании рака потеря pRb снижает дифференцирующий потенциал циклических клеток, увеличивает хромосомную нестабильность, предотвращает индукцию клеточного старения, способствует ангиогенезу и увеличивает метастатический потенциал. [ 28 ]

Хотя большинство видов рака зависят от гликолиза для производства энергии ( эффект Варбурга ), [ 29 ] раковые заболевания из-за потери PRB имеют тенденцию усиливать окислительное фосфорилирование . [ 30 ] Повышенное окислительное фосфорилирование может увеличить стволовость , метастазирование и (при наличии достаточного количества кислорода) клеточную энергию для анаболизма . [ 30 ]

In vivo до сих пор не совсем ясно, как и какие типы клеток инициируют рак только при утрате pRb, но ясно, что путь pRb изменяется при большом количестве случаев рака у человека.[110] У мышей потери pRb достаточно, чтобы инициировать опухоли гипофиза и щитовидной железы, и механизмы возникновения этой гиперплазии в настоящее время исследуются. [ 31 ]

Неканонические роли

[ редактировать ]

Классический взгляд на роль pRb как супрессора опухолей и регулятора клеточного цикла был разработан в результате исследований по изучению механизмов взаимодействия с белками-членами семейства E2F. Тем не менее, дополнительные данные, полученные в результате биохимических экспериментов и клинических испытаний, показывают другие функции pRb внутри клетки, не связанные (или косвенно связанные) с подавлением опухоли. [ 32 ]

Функциональный гиперфосфорилированный pRb

[ редактировать ]

В пролиферирующих клетках определенные конформации pRb (когда мотив RxL связан с протеинфосфатазой 1 или когда он ацетилирован или метилирован) устойчивы к фосфорилированию CDK и сохраняют другие функции на протяжении всего клеточного цикла, что позволяет предположить, что не все pRb в клетке предназначены для защиты переход G1/S. [ 32 ]

Исследования также продемонстрировали, что гиперфосфорилированный pRb может специфически связывать E2F1 и образовывать стабильные комплексы на протяжении всего клеточного цикла, выполняя уникальные неизученные функции, что является удивительным контрастом с классическим представлением о том, что pRb высвобождает факторы E2F при фосфорилировании. [ 32 ]

Таким образом, в ходе исследований pRb появляется много новых данных об устойчивости PRB к фосфорилированию CDK, которые проливают свет на новые роли PRB, выходящие за рамки регуляции клеточного цикла.

Стабильность генома

[ редактировать ]

pRb способен локализоваться в местах разрывов ДНК во время процесса репарации и способствовать негомологическому соединению концов и гомологичной рекомбинации посредством комплексообразования с E2F1. Оказавшись в разрывах, pRb способен рекрутировать регуляторы структуры хроматина, такие как активатор транскрипции ДНК-хеликазы BRG1. Было показано, что pRb также способен рекрутировать белковые комплексы, такие как конденсин и когезин, для содействия структурному поддержанию хроматина. [ 32 ]

Такие данные позволяют предположить, что в дополнение к своей подавляющей опухоли роли с помощью E2F, pRb также распределяется по всему геному, помогая в важных процессах поддержания генома, таких как восстановление разрывов ДНК, репликация ДНК, конденсация хромосом и образование гетерохроматина. [ 32 ]

Регуляция обмена веществ

[ редактировать ]

pRb также участвует в регуляции метаболизма посредством взаимодействия с компонентами клеточных метаболических путей. Мутации RB1 могут вызывать изменения метаболизма, включая снижение митохондриального дыхания, снижение активности цепи переноса электронов и изменения потока глюкозы и/или глутамина. Было обнаружено, что определенные формы pRb локализуются на внешней митохондриальной мембране и напрямую взаимодействуют с Bax, способствуя апоптозу. [ 33 ]

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

Реактивация PRB

[ редактировать ]

Хотя частота изменений гена RB существенна для многих типов рака человека, включая рак легких, пищевода и печени, изменения в регуляторных компонентах pRb, таких как CDK4 и CDK6, были основными мишенями для потенциальных терапевтических средств для лечения рака. с нарушением регуляции пути RB. [ 34 ] Результатом такого внимания стала недавняя разработка и клиническое одобрение FDA трех низкомолекулярных ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), рибоциклиб (KISQUALI, Novartis. 2017) и абемациклиб (VERZENIO, Eli Lilly. 2017). ) для лечения определенных подтипов рака молочной железы. Однако недавние клинические исследования выявили ограниченную эффективность, высокую токсичность и приобретенную резистентность. [ 35 ] [ 36 ] Использование этих ингибиторов предполагает необходимость дальнейшего выяснения механизмов, влияющих на активность CDK4/6, а также изучения других потенциальных мишеней, расположенных ниже по пути pRb, для реактивации функций подавления опухоли pRb. Терапевтический эффект лечения рака ингибиторами CDK4/6 зависит от присутствия pRb внутри клетки, что ограничивает их использование только раковыми заболеваниями, при которых RB не мутирован и уровни белка pRb существенно не истощены. [ 34 ]

Прямая реактивация PRB у человека не достигнута. Однако на мышиных моделях новые генетические методы позволили провести эксперименты по реактивации pRb in vivo. Потеря pRb, индуцированная у мышей с онкогенными опухолями аденокарциномы легкого, вызванными KRAS, сводит на нет необходимость усиления сигнала MAPK для прогрессирования в карциному и способствует потере коммитирования линии, а также ускоряет приобретение метастатической компетентности. Реактивация pRb у этих мышей переводит опухоли в менее метастатическое состояние, но не останавливает полностью рост опухоли из-за предполагаемого изменения передачи сигналов пути MAPK, которое подавляет pRb посредством CDK-зависимого механизма. [ 37 ]

Проапоптотические эффекты потери PRB

[ редактировать ]

Помимо попыток повторно активировать опухолесупрессирующую функцию pRb, еще одним отличным подходом к лечению рака с нарушенной регуляцией пути pRb является использование определенных клеточных последствий, вызванных потерей pRb. Было показано, что E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов в дополнение к генам перехода G1/S, однако раковые клетки выработали защитные сигнальные пути, которые защищают себя от смерти за счет дерегулирования активности E2F. Таким образом, разработка ингибиторов этих защитных путей может стать синтетически смертельным методом уничтожения раковых клеток со сверхактивным E2F. [ 34 ]

Кроме того, было показано, что проапоптотическая активность р53 сдерживается путем pRb, так что опухолевые клетки с дефицитом pRb становятся чувствительными к гибели клеток, опосредованной р53. Это открывает двери для исследования соединений, которые могли бы активировать активность р53 в этих раковых клетках, вызывать апоптоз и уменьшать пролиферацию клеток. [ 34 ]

Регенерация

[ редактировать ]

Хотя потеря супрессора опухоли, такого как pRb, приводящая к неконтролируемой пролиферации клеток, вредна в контексте рака, истощение или ингибирование супрессивных функций pRb может быть полезным в контексте клеточной регенерации. [ 38 ] Использование пролиферативных способностей клеток, приведённых в контролируемое «ракоподобное» состояние, может помочь в восстановлении поврежденных тканей и задержать фенотипы старения. Эту идею еще предстоит тщательно изучить в качестве потенциального клеточного повреждения и лечения старения.

Улитка

[ редактировать ]

Белок ретинобластомы участвует в росте и развитии волосковых клеток улитки млекопитающих и, по-видимому, связан с неспособностью клеток к регенерации. Эмбриональным волосковым клеткам, помимо других важных белков, требуется pRb, чтобы выйти из клеточного цикла и прекратить деление, что обеспечивает созревание слуховой системы. Когда млекопитающие дикого типа достигают зрелого возраста, их волосковые клетки улитки становятся неспособными к пролиферации. В исследованиях, в которых у улитки мышей удаляли ген pRb, волосковые клетки продолжали пролиферировать в раннем взрослом возрасте. Хотя это может показаться положительным явлением, у мышей с нокдауном pRb, как правило, развивается тяжелая потеря слуха из-за дегенерации кортиева органа . По этой причине pRb, по-видимому, играет важную роль в завершении развития волосковых клеток млекопитающих и сохранении их жизни. [ 39 ] [ 40 ] Однако очевидно, что без pRb волосковые клетки обладают способностью пролиферировать, поэтому pRb известен как супрессор опухоли . Временное и точное отключение pRb у взрослых млекопитающих с поврежденными волосковыми клетками может привести к их размножению и, следовательно, к успешной регенерации . Было обнаружено, что подавление функции белка ретинобластомы в улитке взрослых крыс вызывает пролиферацию поддерживающих клеток и волосковых клеток . Уровень pRb можно подавлять путем активации пути звукового ежа , который фосфорилирует белки и снижает транскрипцию генов. [ 41 ]

Нейроны

[ редактировать ]

Нарушение экспрессии pRb in vitro, либо путем делеции гена, либо путем нокдауна короткой интерферирующей РНК pRb , приводит к дальнейшему разветвлению дендритов. Кроме того, шванновские клетки , которые обеспечивают необходимую поддержку выживания нейронов, путешествуют вместе с нейритами , распространяясь дальше, чем обычно. Ингибирование pRb поддерживает продолжающийся рост нервных клеток. [ 42 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Известно, что pRb взаимодействует более чем с 300 белками, некоторые из которых перечислены ниже:

Обнаружение

[ редактировать ]

Разработано несколько методов обнаружения мутаций гена RB1. [ 120 ] включая метод, который может обнаружить большие делеции, которые коррелируют с поздней стадией ретинобластомы. [ 121 ]

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000139687 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000022105 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Мерфри А.Л., Бенедикт В.Ф. (март 1984 г.). «Ретинобластома: ключ к разгадке онкогенеза человека». Наука . 223 (4640): 1028–33. Бибкод : 1984Sci...223.1028L . дои : 10.1126/science.6320372 . ПМИД   6320372 .
  6. ^ Шао З., Роббинс PD (январь 1995 г.). «Дифференциальная регуляция транскрипции, опосредованной E2F и Sp1, циклинами G1». Онкоген . 10 (2): 221–8. ПМИД   7838522 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Кореняк М., Брем А. (октябрь 2005 г.). «Комплексы E2F-Rb, регулирующие транскрипцию генов, важных для дифференцировки и развития». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (5): 520–7. дои : 10.1016/j.где.2005.07.001 . ПМИД   16081278 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и Мюнгер К., Хоули П.М. (ноябрь 2002 г.). «Функции иммортализации и трансформации вируса папилломы человека». Вирусные исследования . 89 (2): 213–28. дои : 10.1016/S0168-1702(02)00190-9 . ПМИД   12445661 .
  9. ^ Гальего Дж. (май 2016 г.). «Многоклеточная жизнь была вызвана тем же геном, который подавляет рак» . Канзасский государственный университет.
  10. ^ Кляйнерман Р.А., Такер М.А., Тароне Р.Э., Абрамсон Д.Х., Седдон Дж.М., Стовалл М. и др. (апрель 2005 г.). «Риск возникновения новых видов рака после лучевой терапии у долговременно выживших после ретинобластомы: расширенное наблюдение» . Журнал клинической онкологии . 23 (10): 2272–9. дои : 10.1200/JCO.2005.05.054 . ПМИД   15800318 .
  11. ^ Кнудсон А.Г. (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Бибкод : 1971ПНАС...68..820К . дои : 10.1073/pnas.68.4.820 . ПМК   389051 . ПМИД   5279523 .
  12. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность RB1» . Архивировано из оригинала 24 сентября 2015 г. Проверено 2 декабря 2009 г.
  13. ^ Фролов М.В., Дайсон, Нью-Джерси (май 2004 г.). «Молекулярные механизмы E2F-зависимой активации и репрессии, опосредованной pRB» . Журнал клеточной науки . 117 (Часть 11): 2173–81. дои : 10.1242/jcs.01227 . ПМИД   15126619 .
  14. ^ Моррис Э.Дж., Дайсон, Нью-Джерси (2001). «Белковые партнеры ретинобластомы» . Достижения в области исследований рака . 82 : 1–54 . дои : 10.1016/S0065-230X(01)82001-7 . ISBN  9780120066827 . ПМИД   11447760 .
  15. ^ Дик Ф.А., Рубин С.М. (май 2013 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе функции белка pRB» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (5): 297–306. дои : 10.1038/nrm3567 . ПМК   4754300 . ПМИД   23594950 .
  16. ^ Гудрич Д.В., Ван Н.П., Цянь Ю.В., Ли Э.Ю. , Ли WH (октябрь 1991 г.). «Продукт гена ретинобластомы регулирует развитие фазы G1 клеточного цикла». Клетка . 67 (2): 293–302. дои : 10.1016/0092-8674(91)90181-w . ПМИД   1655277 . S2CID   12990398 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Ву КЛ, Цукерберг ЛР, Нгву С, Харлоу Э, Лиз Дж.А. (май 1995 г.). «Ассоциация белков семейства E2F и DP in vivo» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (5): 2536–46. дои : 10.1128/mcb.15.5.2536 . ПМК   230484 . ПМИД   7739537 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Фанк Д.О., Вага С., Гарри Дж.Б., Эсплинг Э., Стиллман Б., Галлоуэй Д.А. (август 1997 г.). «Ингибирование активности CDK и PCNA-зависимой репликации ДНК с помощью p21 блокируется взаимодействием с онкобелком E7 HPV-16» . Гены и развитие . 11 (16): 2090–100. дои : 10.1016/0168-9525(97)90029-9 . ПМК   316456 . ПМИД   9284048 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Де Вейлдер Л., Жубес Ж., Инзе Д. (декабрь 2003 г.). «Переходы цикла растительной клетки» . Современное мнение в области биологии растений . 6 (6): 536–43. Бибкод : 2003COPB....6..536В . дои : 10.1016/j.pbi.2003.09.001 . ПМИД   14611951 .
  20. ^ де Ягер С.М., Моган С., Девитт В., Скофилд С., Мюррей Дж.А. (июнь 2005 г.). «Контекст развития контроля клеточного цикла у растений». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 16 (3): 385–96. дои : 10.1016/j.semcdb.2005.02.004 . ПМИД   15840447 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Гринблатт Р.Дж. (2005). «Вирусы папилломы человека: болезни, диагностика и возможная вакцина». Информационный бюллетень по клинической микробиологии . 27 (18): 139–45. doi : 10.1016/j.clinmicnews.2005.09.001 .
  22. ^ Синал С.Х., Вудс Ч.Р. (октябрь 2005 г.). «Папилломавирусная инфекция половых и дыхательных путей у детей раннего возраста». Семинары по детским инфекционным болезням . 16 (4): 306–16. дои : 10.1053/j.spid.2005.06.010 . ПМИД   16210110 .
  23. ^ Дас С.К., Хашимото Т., Симидзу К., Ёсида Т., Сакаи Т., Сова Ю. и др. (ноябрь 2005 г.). «Фукоксантин индуцирует остановку клеточного цикла на фазе G0/G1 в клетках карциномы толстой кишки человека посредством повышения регуляции p21WAF1/Cip1». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1726 (3): 328–35. дои : 10.1016/j.bbagen.2005.09.007 . ПМИД   16236452 .
  24. ^ Барткова Дж., Грён Б., Дабельстин Э., Бартек Дж. (февраль 2003 г.). «Белки, регулирующие клеточный цикл, в заживлении ран человека». Архивы оральной биологии . 48 (2): 125–32. дои : 10.1016/S0003-9969(02)00202-9 . ПМИД   12642231 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Нарасимха А.М., Каулич М., Шапиро Г.С., Чой Ю.Дж., Сичински П., Дауди С.Ф. (июнь 2014 г.). «Циклин D активирует опухолевый супрессор Rb путем монофосфорилирования» . электронная жизнь . 3 . doi : 10.7554/eLife.02872 . ПМК   4076869 . ПМИД   24876129 .
  26. ^ Перейти обратно: а б Санидас И., Моррис Р., Фелла К.А., Румде П.Х., Бухали М., Тай Э.К. и др. (март 2019 г.). «Код монофосфорилирования модулирует функцию RB» . Молекулярная клетка . 73 (5): 985–1000.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2019.01.004 . ПМК   6424368 . ПМИД   30711375 .
  27. ^ Вьетри М., Бьянки М., Ладлоу Дж.В., Миттнахт С., Вилла-Моруцци Э. (февраль 2006 г.). «Прямое взаимодействие между каталитической субъединицей протеинфосфатазы 1 и pRb» . Международная организация раковых клеток . 6 :3. дои : 10.1186/1475-2867-6-3 . ПМЦ   1382259 . ПМИД   16466572 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Беркхарт Д.Л., Сейдж Дж. (сентябрь 2008 г.). «Клеточные механизмы подавления опухоли геном ретинобластомы» . Обзоры природы. Рак . 8 (9): 671–82. дои : 10.1038/nrc2399 . ПМК   6996492 . ПМИД   18650841 .
  29. ^ Сейфрид Т.Н., Шелтон Л.М. (2010). «Рак как метаболическое заболевание» . Питание и обмен веществ . 7 :7. дои : 10.1186/1743-7075-7-7 . ПМК   2845135 . ПМИД   20181022 .
  30. ^ Перейти обратно: а б Заксенхаус Э., Шреста М., Лю Дж.К., Цзян З. (2017). «Митохондриальный OXPHOS, индуцированный дефицитом RB1 при раке молочной железы: последствия для анаболического метаболизма, стволовости и метастазирования». Тенденции рака . 3 (11): 768–779. дои : 10.1016/j.trecan.2017.09.002 . ПМИД   29120753 .
  31. ^ Сейдж Дж (июль 2012 г.). «Супрессор опухоли ретинобластомы и биология стволовых клеток» . Гены и развитие . 26 (13): 1409–20. дои : 10.1101/gad.193730.112 . ПМК   3403009 . ПМИД   22751497 .
  32. ^ Перейти обратно: а б с д и Дик Ф.А., Гудрич Д.В., Сейдж Дж., Дайсон, Нью-Джерси (июль 2018 г.). «Неканонические функции белка RB при раке» . Обзоры природы. Рак . 18 (7): 442–451. дои : 10.1038/s41568-018-0008-5 . ПМК   6693677 . ПМИД   29692417 .
  33. ^ Дайсон, штат Нью-Джерси (июль 2016 г.). «RB1: прототип супрессора опухоли и загадка» . Гены и развитие . 30 (13): 1492–502. дои : 10.1101/gad.282145.116 . ПМЦ   4949322 . ПМИД   27401552 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с д Кнудсен ES, Ван JY (февраль 2010 г.). «Нацеливание на RB-путь в терапии рака» . Клинические исследования рака . 16 (4): 1094–9. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0787 . ПМЦ   2822892 . ПМИД   20145169 .
  35. ^ Буй ТБ, Бургерс ДМ, Агтероф МЮ, ван де Гард ЭМ (2019). «Реальная эффективность палбоциклиба по сравнению с результатами клинических испытаний у пациентов с распространенным/метастатическим раком молочной железы, прогрессировавшим на фоне предшествующей эндокринной терапии» . Рак молочной железы . 13 : 1178223418823238. дои : 10.1177/1178223418823238 . ПМК   6330732 . ПМИД   30675102 .
  36. ^ Патнаик А., Розен Л.С., Толани С.М., Толчер А.В., Голдман Дж.В., Ганди Л. и др. (июль 2016 г.). «Эффективность и безопасность абемациклиба, ингибитора CDK4 и CDK6, для пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких и другими солидными опухолями» . Открытие рака . 6 (7): 740–53. дои : 10.1158/2159-8290.CD-16-0095 . ПМИД   27217383 .
  37. ^ Уолтер Д.М., Йейтс Т.Дж., Руис-Торрес М., Ким-Киселак С., Гудиэль А.А., Дешпанде С. и др. (май 2019 г.). «RB ограничивает верность линии и множественные стадии прогрессирования опухоли и метастазирования» . Природа . 569 (7756): 423–427. Бибкод : 2019Natur.569..423W . дои : 10.1038/s41586-019-1172-9 . ПМК   6522292 . ПМИД   31043741 .
  38. ^ Померанц Дж. Х., Блау Х. М. (июнь 2013 г.). «Супрессоры опухолей: усилители или подавители регенерации?» . Разработка . 140 (12): 2502–12. дои : 10.1242/dev.084210 . ПМЦ   3666379 . ПМИД   23715544 .
  39. ^ Сейдж С., Хуанг М., Воллрат М.А., Браун М.С., Хиндс П.В., Кори Д.П. и др. (май 2006 г.). «Основная роль белка ретинобластомы в развитии и слухе волосковых клеток млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (19): 7345–50. Бибкод : 2006PNAS..103.7345S . дои : 10.1073/pnas.0510631103 . ПМК   1450112 . ПМИД   16648263 .
  40. ^ Вебер Т., Корбетт М.К., Чоу Л.М., Валентайн М.Б., Бейкер С.Дж., Цзо Дж. (январь 2008 г.). «Быстрый повторный вход в клеточный цикл и гибель клеток после острой инактивации продукта гена ретинобластомы в постнатальных волосковых клетках улитки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 781–5. Бибкод : 2008PNAS..105..781W . дои : 10.1073/pnas.0708061105 . ПМК   2206613 . ПМИД   18178626 .
  41. ^ Лу Н, Чен Ю, Ван Цз, Чен Г, Линь Ц, Чэнь Цзы, Ли Х (январь 2013 г.). «Sonic hedgehog инициирует регенерацию волосковых клеток улитки посредством подавления белка ретинобластомы» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 430 (2): 700–5. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.11.088 . ПМЦ   3579567 . ПМИД   23211596 .
  42. ^ Кристи К.Дж., Кришнан А., Мартинес Дж.А., Парди К., Сингх Б., Итон С., Зоходне Д. (апрель 2014 г.). «Усиление регенерации нервов у взрослых за счет нокдауна белка ретинобластомы» . Природные коммуникации . 5 : 3670. Бибкод : 2014NatCo...5.3670C . дои : 10.1038/ncomms4670 . ПМК   5028199 . ПМИД   24752312 .
  43. ^ Миямура Т., Нисимура Дж., Юфу Ю., Навата Х. (февраль 1997 г.). «Взаимодействие BCR-ABL с белком ретинобластомы в клеточных линиях, положительных по филадельфийской хромосоме». Международный журнал гематологии . 65 (2): 115–21. дои : 10.1016/S0925-5710(96)00539-7 . ПМИД   9071815 .
  44. ^ Уэлч П.Дж., Ван Дж.И. (ноябрь 1993 г.). «С-концевой белок-связывающий домен в белке ретинобластомы регулирует ядерную тирозинкиназу c-Abl в клеточном цикле» . Клетка . 75 (4): 779–90. дои : 10.1016/0092-8674(93)90497-E . ПМИД   8242749 .
  45. ^ Лу Дж., Дэниэлсен М. (ноябрь 1998 г.). «Дифференциальная регуляция андрогенных и глюкокортикоидных рецепторов белком ретинобластомы» . Журнал биологической химии . 273 (47): 31528–33. дои : 10.1074/jbc.273.47.31528 . ПМИД   9813067 .
  46. ^ Йе С., Миямото Х., Нисимура К., Кан Х., Ладлоу Дж., Сяо П. и др. (июль 1998 г.). «Ретинобластома, супрессор опухоли, является коактиватором рецептора андрогена в клетках рака простаты человека DU145» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 248 (2): 361–7. дои : 10.1006/bbrc.1998.8974 . ПМИД   9675141 .
  47. ^ Бруно Т., Де Анджелис Р., Де Никола Ф., Барбато С., Ди Падова М., Корби Н. и др. (ноябрь 2002 г.). «Che-1 влияет на рост клеток, препятствуя привлечению HDAC1 с помощью Rb» . Раковая клетка . 2 (5): 387–99. дои : 10.1016/S1535-6108(02)00182-4 . ПМИД   12450794 .
  48. ^ Фанчулли М., Бруно Т., Ди Падова М., Де Анжелис Р., Иецци С., Якобини С. и др. (май 2000 г.). «Идентификация нового партнера субъединицы 11 РНК-полимеразы II, Che-1, который взаимодействует с функцией подавления роста Rb и влияет на нее» . Журнал ФАСЭБ . 14 (7): 904–12. дои : 10.1096/phasebj.14.7.904 . ПМИД   10783144 . S2CID   43175069 .
  49. ^ Перейти обратно: а б с д Лай А., Ли Дж.М., Ян В.М., ДеКаприо Дж.А., Кэлин В.Г., Сето Э., Брэнтон П.Е. (октябрь 1999 г.). «RBP1 рекрутирует как зависимую, так и независимую от гистондеацетилазы репрессивную активность в белках семейства ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 6632–41. дои : 10.1128/mcb.19.10.6632 . ПМЦ   84642 . ПМИД   10490602 .
  50. ^ Ге Н.Л., Эльферинк С.Дж. (август 1998 г.). «Прямое взаимодействие между рецептором арилового углеводорода и белком ретинобластомы. Связь передачи сигналов диоксина с клеточным циклом» . Журнал биологической химии . 273 (35): 22708–13. дои : 10.1074/jbc.273.35.22708 . ПМИД   9712901 .
  51. ^ Апреликова О.Н., Фанг Б.С., Мейснер Э.Г., Коттер С., Кэмпбелл М., Кутиала А. и др. (октябрь 1999 г.). «Задержка роста, связанная с BRCA1, зависит от RB» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11866–71. Бибкод : 1999PNAS...9611866A . дои : 10.1073/pnas.96.21.11866 . ЧВК   18378 . ПМИД   10518542 .
  52. ^ Фань С., Юань Р., Ма YX, Сюн Дж., Мэн К., Эрдос М. и др. (август 2001 г.). «Нарушение мотива BRCA1 LXCXE изменяет функциональную активность BRCA1 и регуляцию семейства RB, но не связывание белков RB» . Онкоген . 20 (35): 4827–41. дои : 10.1038/sj.onc.1204666 . ПМИД   11521194 .
  53. ^ Перейти обратно: а б Ярден Р.И., Броуди Л.К. (апрель 1999 г.). «BRCA1 взаимодействует с компонентами комплекса деацетилазы гистонов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4983–8. Бибкод : 1999PNAS...96.4983Y . дои : 10.1073/pnas.96.9.4983 . ПМК   21803 . ПМИД   10220405 .
  54. ^ Джонстон И.М., Эллисон С.Дж., Мортон Дж.П., Шрамм Л., Скотт П.Х., Уайт Р.Дж. (июнь 2002 г.). «CK2 образует стабильный комплекс с TFIIIB и активирует транскрипцию РНК-полимеразы III в клетках человека» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (11): 3757–68. дои : 10.1128/MCB.22.11.3757-3768.2002 . ПМЦ   133823 . ПМИД   11997511 .
  55. ^ Сатклифф Дж.Э., Кэрнс Калифорния, МакЛис А., Эллисон С.Дж., Тош К., Уайт Р.Дж. (июнь 1999 г.). «Фактор транскрипции IIIB РНК-полимеразы III является мишенью для репрессии карманными белками p107 и p130» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (6): 4255–61. дои : 10.1128/mcb.19.6.4255 . ПМЦ   104385 . ПМИД   10330166 .
  56. ^ Нишитани Дж., Нишинака Т., Ченг Ч., Ронг В., Ёкояма К.К., Чиу Р. (февраль 1999 г.). «Привлечение белка ретинобластомы к c-Jun усиливает транскрипционную активность, опосредованную через сайт связывания AP-1» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5454–61. дои : 10.1074/jbc.274.9.5454 . ПМИД   10026157 .
  57. ^ Ван С., Гош Р.Н., Челлаппан С.П. (декабрь 1998 г.). «Raf-1 физически взаимодействует с Rb и регулирует его функцию: связь между митогенной передачей сигналов и регуляцией клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7487–98. дои : 10.1128/mcb.18.12.7487 . ПМК   109329 . ПМИД   9819434 .
  58. ^ Перейти обратно: а б Ван С., Нат Н., Фусаро Дж., Челлаппан С. (ноябрь 1999 г.). «Rb и запретин нацелены на отдельные области E2F1 для репрессии и отвечают на разные восходящие сигналы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (11): 7447–60. дои : 10.1128/mcb.19.11.7447 . ПМЦ   84738 . ПМИД   10523633 .
  59. ^ Перейти обратно: а б Симоне С., Багелла Л., Беллан С., Джордано А. (июнь 2002 г.). «Физическое взаимодействие между pRb и комплексом cdk9/cyclinT2» . Онкоген . 21 (26): 4158–65. дои : 10.1038/sj.onc.1205511 . ПМИД   12037672 .
  60. ^ Гупта С., Луонг М.Х., Блюминг С.А., Миле А., Луонг М., Янг Д. и др. (сентябрь 2003 г.). «Супрессор опухоли pRB действует как ко-репрессор белка замещения CCAAT (CDP / Cut), чтобы регулировать транскрипцию гистона H4, контролируемую клеточным циклом». Журнал клеточной физиологии . 196 (3): 541–56. дои : 10.1002/jcp.10335 . ПМИД   12891711 . S2CID   2287673 .
  61. ^ Ян Р., Мюллер С., Хюинь В., Фунг Ю.К., Йи А.С., Кеффлер Х.П. (март 1999 г.). «Функции циклина А1 в клеточном цикле и его взаимодействие с транскрипционным фактором E2F-1 и семейством белков Rb» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (3): 2400–7. дои : 10.1128/mcb.19.3.2400 . ПМК   84032 . ПМИД   10022926 .
  62. ^ Перейти обратно: а б Зигерт Дж.Л., Раштон Дж.Дж., Селлерс В.Р., Кэлин В.Г., Роббинс П.Д. (ноябрь 2000 г.). «Циклин D1 подавляет опосредованное белком ретинобластомы ингибирование активности киназы TAFII250» . Онкоген . 19 (50): 5703–11. дои : 10.1038/sj.onc.1203966 . ПМИД   11126356 .
  63. ^ Дауди С.Ф., Хиндс П.В., Луи К., Рид С.И., Арнольд А., Вайнберг Р.А. (май 1993 г.). «Физическое взаимодействие белка ретинобластомы с D-циклинами человека». Клетка . 73 (3): 499–511. дои : 10.1016/0092-8674(93)90137-F . ПМИД   8490963 . S2CID   24708871 .
  64. ^ Робертсон К.Д., Айт-Си-Али С., Йокочи Т., Уэйд П.А., Джонс П.Л., Вольф А.П. (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с Rb, E2F1 и HDAC1 и подавляет транскрипцию с E2F-чувствительных промоторов». Природная генетика . 25 (3): 338–42. дои : 10.1038/77124 . ПМИД   10888886 . S2CID   10983932 .
  65. ^ Перейти обратно: а б Николя Э., Айт-Си-Али С., Труш Д. (август 2001 г.). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. дои : 10.1093/нар/29.15.3131 . ПМЦ   55834 . ПМИД   11470869 .
  66. ^ Перейти обратно: а б с Пардо П.С., Люнг Дж.К., Лучези Дж.К., Перейра-Смит О.М. (декабрь 2002 г.). «MRG15, новый хромодоменный белок, присутствует в двух различных мультибелковых комплексах, участвующих в активации транскрипции» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50860–6. дои : 10.1074/jbc.M203839200 . ПМИД   12397079 .
  67. ^ Чуби Д., Ли С.Дж., Датта Б., Гаттерман Ю., Лендьел П. (октябрь 1996 г.). «Ингибирование E2F-опосредованной транскрипции с помощью p202» . Журнал ЭМБО . 15 (20): 5668–78. дои : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00951.x . ПМК   452311 . ПМИД   8896460 .
  68. ^ Перейти обратно: а б Фаджас Л., Пол С., Зугасти О., Ле Кам Л., Полановска Дж., Фаббрицио Э. и др. (июль 2000 г.). «pRB связывается и модулирует трансрепрессирующую активность E1A-регулируемого транскрипционного фактора p120E4F» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 7738–43. Бибкод : 2000PNAS...97.7738F . дои : 10.1073/pnas.130198397 . ПМК   16614 . ПМИД   10869426 .
  69. ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттей А., Нгву С., Юэн М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ белков, связанных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от связанного с pRB E2F-1» . Журнал вирусологии . 67 (12): 7641–7. doi : 10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993 . ПМК   238233 . ПМИД   8230483 .
  70. ^ Таниура Х., Танигучи Н., Хара М., Ёсикава К. (январь 1998 г.). «Некдин, постмитотический нейрон-специфичный супрессор роста, взаимодействует с вирусными трансформирующими белками и клеточным транскрипционным фактором E2F1» . Журнал биологической химии . 273 (2): 720–8. дои : 10.1074/jbc.273.2.720 . ПМИД   9422723 .
  71. ^ Ли С., Чанг Дж. Х., Ли Х. С., Чо Ю (декабрь 2002 г.). «Структурная основа распознавания домена трансактивации E2F супрессором опухоли ретинобластомы» . Гены и развитие . 16 (24): 3199–212. дои : 10.1101/gad.1046102 . ПМК   187509 . ПМИД   12502741 .
  72. ^ Мияке С., Селлерс В.Р., Сафран М., Ли Х, Чжао В., Гроссман С.Р. и др. (декабрь 2000 г.). «Клетки разрушают новый ингибитор дифференцировки со свойствами, подобными E1A, после выхода из клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8889–902. дои : 10.1128/MCB.20.23.8889-8902.2000 . ПМК   86544 . ПМИД   11073989 .
  73. ^ Маклеллан В.Р., Сяо Г., Абделлатиф М., Шнайдер, доктор медицинских наук (декабрь 2000 г.). «Новый белок, связывающий Rb и p300, ингибирует трансактивацию MyoD» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8903–15. дои : 10.1128/MCB.20.23.8903-8915.2000 . ПМЦ   86545 . ПМИД   11073990 .
  74. ^ Ким Т.А., Лим Дж., Ота С., Раджа С., Роджерс Р., Ривней Б. и др. (май 1998 г.). «NRP/B, новый белок ядерного матрикса, связывается с p110(RB) и участвует в дифференцировке нейронов» . Журнал клеточной биологии . 141 (3): 553–66. дои : 10.1083/jcb.141.3.553 . ПМК   2132755 . ПМИД   9566959 .
  75. ^ Крэйвен Р.Дж., Кэнс В.Г., Лю Э.Т. (сентябрь 1995 г.). «Ядерная тирозинкиназа Rak связывается с белком ретинобластомы pRb». Исследования рака . 55 (18): 3969–72. ПМИД   7664264 .
  76. ^ Лаванда П., Вандел Л., Баннистер А.Дж., Кузаридес Т. (июнь 1997 г.). «Фактор транскрипции HMG-box HBP1 нацелен на карманные белки и E1A» . Онкоген . 14 (22): 2721–8. дои : 10.1038/sj.onc.1201243 . ПМИД   9178770 .
  77. ^ Перейти обратно: а б Дик Ф.А., Сэйлхамер Э., Дайсон, Нью-Джерси (май 2000 г.). «Мутагенез кармана pRB показывает, что функции остановки клеточного цикла можно отделить от связывания с вирусными онкопротеинами» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (10): 3715–27. дои : 10.1128/MCB.20.10.3715-3727.2000 . ПМК   85672 . ПМИД   10779361 .
  78. ^ Фукс Ф., Бургерс В.А., Брем А., Хьюз-Дэвис Л., Кузаридес Т. (январь 2000 г.). «ДНК-метилтрансфераза Dnmt1 ассоциируется с активностью гистондеацетилазы». Природная генетика . 24 (1): 88–91. дои : 10.1038/71750 . ПМИД   10615135 . S2CID   20428600 .
  79. ^ Пури П.Л., Иецци С., Стиглер П., Чен Т.Т., Шильц Р.Л., Маскат Г.Е. и др. (октябрь 2001 г.). «Деацетилазы гистонов класса I последовательно взаимодействуют с MyoD и pRb во время скелетного миогенеза» . Молекулярная клетка . 8 (4): 885–97. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00373-2 . ПМИД   11684023 .
  80. ^ Ван С., Фусаро Дж., Падманабхан Дж., Челлаппан С.П. (декабрь 2002 г.). «Прохибитин локализуется совместно с Rb в ядре и привлекает N-CoR и HDAC1 для репрессии транскрипции» . Онкоген . 21 (55): 8388–96. дои : 10.1038/sj.onc.1205944 . ПМИД   12466959 .
  81. ^ Луо Р.С., Постиго А.А., Дин, округ Колумбия (февраль 1998 г.). «Rb взаимодействует с деацетилазой гистонов, подавляя транскрипцию» . Клетка . 92 (4): 463–73. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80940-X . ПМИД   9491888 . S2CID   18857544 .
  82. ^ Феррейра Р., Магнаги-Жолен Л., Робин П., Арель-Беллан А., Труш Д. (сентябрь 1998 г.). «Три члена семейства карманных белков обладают общей способностью подавлять активность E2F посредством рекрутирования деацетилазы гистонов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (18): 10493–8. Бибкод : 1998PNAS...9510493F . дои : 10.1073/pnas.95.18.10493 . ПМК   27922 . ПМИД   9724731 .
  83. ^ Перейти обратно: а б Фаджас Л., Эглер В., Рейтер Р., Хансен Дж., Кристиансен К., Дебриль М.Б. и др. (декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластома-гистон деацетилаза 3 ингибирует PPARgamma и дифференцировку адипоцитов» . Развивающая клетка . 3 (6): 903–10. дои : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . ПМИД   12479814 .
  84. ^ Радулеску Р.Т., Беллитти М.Р., Руво М., Кассани Дж., Фассина Дж. (январь 1995 г.). «Связывание инсулинового мотива LXCXE с гексапептидом, полученным из белка ретинобластомы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 206 (1): 97–102. дои : 10.1006/bbrc.1995.1014 . ПМИД   7818556 .
  85. ^ Чан С.В., Хонг В. (июль 2001 г.). «Ретинобластома-связывающий белок 2 (Rbp2) усиливает транскрипцию, опосредованную рецептором ядерных гормонов» . Журнал биологической химии . 276 (30): 28402–12. дои : 10.1074/jbc.M100313200 . ПМИД   11358960 .
  86. ^ Ким Ю.В., Оттерсон Г.А., Крацке Р.А., Коксон А.Б., Кэй Ф.Дж. (ноябрь 1994 г.). «Дифференциальная специфичность связывания белка 2, связывающего ретинобластому, с RB, p107 и ТАТА-связывающим белком» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7256–64. дои : 10.1128/mcb.14.11.7256 . ПМК   359260 . ПМИД   7935440 .
  87. ^ Ан П., Саенс Роблес М.Т., Пипас Х.М. (13 октября 2012 г.). «Большие Т-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Ежегодный обзор микробиологии . 66 (1): 213–236. doi : 10.1146/annurev-micro-092611-150154 . ПМИД   22994493 .
  88. ^ Арора Р., Чанг Ю, Мур П.С. (август 2012 г.). «MCV и клеточная карцинома Меркеля: история молекулярного успеха» . Современное мнение в вирусологии . 2 (4): 489–498. дои : 10.1016/j.coviro.2012.05.007 . ПМЦ   3422445 . ПМИД   22710026 .
  89. ^ Гагрица С., Хаузер С., Кольфшотен И., Остерло Л., Агами Р., Гаубац С. (ноябрь 2004 г.). «Ингибирование онкогенной трансформации Lin-9 млекопитающих, белком, связанным с pRB» . Журнал ЭМБО . 23 (23): 4627–38. дои : 10.1038/sj.emboj.7600470 . ПМК   533054 . ПМИД   15538385 .
  90. ^ Стернер Дж. М., Дью-Найт С., Мусал С., Корнблут С., Горовиц Дж. М. (май 1998 г.). «Негативная регуляция репликации ДНК белком ретинобластомы опосредована его ассоциацией с MCM7» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (5): 2748–57. дои : 10.1128/mcb.18.5.2748 . ПМЦ   110654 . ПМИД   9566894 .
  91. ^ Перейти обратно: а б Люнг Дж.К., Берубе Н., Венейбл С., Ахмед С., Тимченко Н., Перейра-Смит О.М. (октябрь 2001 г.). «MRG15 активирует промотор B-myb посредством образования ядерного комплекса с белком ретинобластомы и новым белком PAM14» . Журнал биологической химии . 276 (42): 39171–8. дои : 10.1074/jbc.M103435200 . ПМИД   11500496 .
  92. ^ Мал А., Стурниоло М., Шильц Р.Л., Гош М.К., Хартер М.Л. (апрель 2001 г.). «Роль гистондеацетилазы HDAC1 в модуляции транскрипционной активности MyoD: ингибирование миогенной программы» . Журнал ЭМБО . 20 (7): 1739–53. дои : 10.1093/emboj/20.7.1739 . ПМК   145490 . ПМИД   11285237 .
  93. ^ Гу В., Шнайдер Дж. В., Кондорелли Г., Каушал С., Махдави В., Надаль-Жинард Б. (февраль 1993 г.). «Взаимодействие миогенных факторов и белка ретинобластомы опосредует детерминацию и дифференцировку мышечных клеток». Клетка . 72 (3): 309–24. дои : 10.1016/0092-8674(93)90110-C . ПМИД   8381715 . S2CID   21581966 .
  94. ^ Гу Ю.Х., На С.Ю., Чжан Х., Сюй Дж., Хун С., Чеонг Дж. и др. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие между активирующим сигнальным коинтегратором-2 и ретинобластомой-супрессором опухоли при трансактивации андрогенных рецепторов» . Журнал биологической химии . 279 (8): 7131–5. дои : 10.1074/jbc.M312563200 . ПМИД   14645241 .
  95. ^ Ся X, Ченг А, Лессор Т, Чжан Ю, Гамбургер А.В. (май 2001 г.). «Ebp1, белок, связывающий ErbB-3, взаимодействует с Rb и влияет на регуляцию транскрипции Rb». Журнал клеточной физиологии . 187 (2): 209–17. дои : 10.1002/jcp.1075 . ПМИД   11268000 . S2CID   42721280 .
  96. ^ Ся X, Ченг А, Акинмаде Д, Гамбургер А.В. (март 2003 г.). «24 N-концевых аминокислот гамма-регуляторной субъединицы р55 фосфоинозитид-3-киназы связывают Rb и индуцируют остановку клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1717–25. дои : 10.1128/MCB.23.5.1717-1725.2003 . ПМК   151709 . ПМИД   12588990 .
  97. ^ Дарнелл Г.А., Анталис ТМ, Джонстон Р.В., Стрингер Б.В., Огборн С.М., Харрич Д., Зурбье А. (сентябрь 2003 г.). «Ингибирование деградации белка ретинобластомы путем взаимодействия с ингибитором 2 активатора плазминогена серпина посредством нового консенсусного мотива» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (18): 6520–32. дои : 10.1128/MCB.23.18.6520-6532.2003 . ЧВК   193706 . ПМИД   12944478 .
  98. ^ Такемура М., Китагава Т., Изута С., Васа Дж., Такаи А., Акияма Т., Ёсида С. (ноябрь 1997 г.). «Фосфорилированный белок ретинобластомы стимулирует ДНК-полимеразу альфа» . Онкоген . 15 (20): 2483–92. дои : 10.1038/sj.onc.1201431 . ПМИД   9395244 .
  99. ^ Буйсе И.М., Шао Г., Хуан С. (май 1995 г.). «Белок ретинобластомы связывается с RIZ, белком цинковых пальцев, который имеет общий эпитоп с белком E1A аденовируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (10): 4467–71. Бибкод : 1995PNAS...92.4467B . дои : 10.1073/pnas.92.10.4467 . ПМК   41965 . ПМИД   7538672 .
  100. ^ Саймонс А., Меламед-Бессудо С., Волкович Р., Сперлинг Дж., Сперлинг Р., Айзенбах Л., Роттер В. (январь 1997 г.). «ПАКТ: клонирование и характеристика клеточного белка, связывающего р53, который взаимодействует с Rb» . Онкоген . 14 (2): 145–55. дои : 10.1038/sj.onc.1200825 . ПМИД   9010216 .
  101. ^ Ван С., Нат Н., Адлам М., Челлаппан С. (июнь 1999 г.). «Прохибитин, потенциальный супрессор опухоли, взаимодействует с RB и регулирует функцию E2F» . Онкоген . 18 (23): 3501–10. дои : 10.1038/sj.onc.1202684 . ПМИД   10376528 .
  102. ^ Алкалай М., Томассони Л., Коломбо Э., Столдт С., Гриньяни Ф., Фаджиоли М. и др. (февраль 1998 г.). «Продукт гена промиелоцитарного лейкоза (PML) образует стабильные комплексы с белком ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 1084–93. дои : 10.1128/mcb.18.2.1084 . ПМК   108821 . ПМИД   9448006 .
  103. ^ Перейти обратно: а б Цянь Ю.В., Ли Э.Ю. (октябрь 1995 г.). «Двойные белки, связывающие ретинобластому, со свойствами, связанными с негативным регулятором ras у дрожжей» . Журнал биологической химии . 270 (43): 25507–13. дои : 10.1074/jbc.270.43.25507 . ПМИД   7503932 .
  104. ^ Фуско С., Реймонд А., Зервос А.С. (август 1998 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового белка, связывающего ретинобластому». Геномика . 51 (3): 351–8. дои : 10.1006/geno.1998.5368 . ПМИД   9721205 .
  105. ^ Войтах Дж.Т., Чжан М., Ню Ч., Торгейрссон С.С. (август 1998 г.). «Белок, связывающий ретинобластому, который влияет на контроль клеточного цикла и придает трансформирующую способность». Природная генетика . 19 (4): 371–4. дои : 10.1038/1258 . ПМИД   9697699 . S2CID   11374970 .
  106. ^ Перейти обратно: а б Хирш Х.А., Гу Л., Генри Р.В. (декабрь 2000 г.). «Белок-супрессор опухоли ретинобластомы нацелен на различные общие факторы транскрипции, регулируя экспрессию гена РНК-полимеразы III» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (24): 9182–91. дои : 10.1128/MCB.20.24.9182-9191.2000 . ПМК   102176 . ПМИД   11094070 .
  107. ^ Джи П., Цзян Х., Рехтман К., Блум Дж., Ичетовкин М., Пагано М., Чжу Л. (октябрь 2004 г.). «Путь Rb-Skp2-p27 опосредует острое ингибирование клеточного цикла Rb и сохраняется в мутанте Rb с частичной пенетрантностью» . Молекулярная клетка . 16 (1): 47–58. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.029 . ПМИД   15469821 .
  108. ^ Ван Х., Баузон Ф., Цзи П., Сюй Икс, Сунь Д., Локер Дж. и др. (январь 2010 г.). «Skp2 необходим для выживания аберрантно пролиферирующих клеток с дефицитом Rb1 и для онкогенеза у мышей Rb1+/-» . Природная генетика . 42 (1): 83–8. дои : 10.1038/ng.498 . ПМК   2990528 . ПМИД   19966802 .
  109. ^ Пратапам Т., Кюне С., Бэнкс Л. (декабрь 2002 г.). «Скип взаимодействует с супрессором опухоли ретинобластомы и ингибирует его активность репрессии транскрипции» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (23): 5261–8. дои : 10.1093/nar/gkf658 . ПМК   137971 . ПМИД   12466551 .
  110. ^ Нильсен С.Дж., Шнайдер Р., Бауэр У.М., Баннистер А.Дж., Моррисон А., О'Кэрролл Д. и др. (август 2001 г.). «Rb нацеливает метилирование гистона H3 и HP1 на промоторы». Природа . 412 (6846): 561–5. Бибкод : 2001Natur.412..561N . дои : 10.1038/35087620 . ПМИД   11484059 . S2CID   4378296 .
  111. ^ Вандель Л., Николя Э., Вауте О., Феррейра Р., Айт-Си-Али С., Труш Д. (октябрь 2001 г.). «Репрессия транскрипции белком ретинобластомы посредством привлечения гистон-метилтрансферазы» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (19): 6484–94. дои : 10.1128/MCB.21.19.6484-6494.2001 . ПМК   99795 . ПМИД   11533237 .
  112. ^ Шао З., Руперт С., Роббинс П.Д. (апрель 1995 г.). «Продукт гена предрасположенности к ретинобластоме напрямую связывается с фактором TAFII250, связанным с ТАТА-связывающим белком человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3115–9. Бибкод : 1995PNAS...92.3115S . дои : 10.1073/pnas.92.8.3115 . ПМК   42115 . ПМИД   7724524 .
  113. ^ Зигерт Дж.Л., Роббинс П.Д. (январь 1999 г.). «Rb ингибирует внутреннюю киназную активность фактора TAFII250, связанного с ТАТА-связывающим белком» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 846–54. дои : 10.1128/MCB.19.1.846 . ПМК   83941 . ПМИД   9858607 .
  114. ^ Шао З., Зигерт Дж.Л., Руперт С., Роббинс П.Д. (июль 1997 г.). «Rb взаимодействует с TAF(II)250/TFIID через несколько доменов» . Онкоген . 15 (4): 385–92. дои : 10.1038/sj.onc.1201204 . ПМИД   9242374 .
  115. ^ Дерфи Т., Манчини М.А., Джонс Д., Элледж С.Дж., Ли У.Х. (ноябрь 1994 г.). «Аминоконцевая область продукта гена ретинобластомы связывает новый белок ядерного матрикса, который локализуется совместно с центрами процессинга РНК» . Журнал клеточной биологии . 127 (3): 609–22. дои : 10.1083/jcb.127.3.609 . ПМК   2120229 . ПМИД   7525595 .
  116. ^ Чен К.Ф., Чен Ю, Дай К., Чен П.Л., Райли DJ, Ли WH (сентябрь 1996 г.). «Новый член семейства молекулярных шаперонов hsp90 взаимодействует с белком ретинобластомы во время митоза и после теплового шока» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (9): 4691–9. дои : 10.1128/MCB.16.9.4691 . ПМК   231469 . ПМИД   8756626 .
  117. ^ Чанг К.Х., Чен Ю, Чен Т.Т., Чжоу В.Х., Чен П.Л., Ма Ю.И. и др. (август 1997 г.). «Коактиватор рецептора гормона щитовидной железы, отрицательно регулируемый белком ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (17): 9040–5. Бибкод : 1997PNAS...94.9040C . дои : 10.1073/pnas.94.17.9040 . ЧВК   23019 . ПМИД   9256431 .
  118. ^ Ханнан К.М., Ханнан Р.Д., Смит С.Д., Джефферсон Л.С., Лун М., Ротблюм Л.И. (октябрь 2000 г.). «Rb и p130 регулируют транскрипцию РНК-полимеразы I: Rb нарушает взаимодействие между UBF и SL-1» . Онкоген . 19 (43): 4988–99. дои : 10.1038/sj.onc.1203875 . ПМИД   11042686 .
  119. ^ Бланшетт П., Гилкрист Калифорния, Бейкер Р.Т., Грей Д.А. (сентябрь 2001 г.). «Ассоциация UNP, убиквитин-специфической протеазы, с карманными белками pRb, p107 и p130» . Онкоген . 20 (39): 5533–7. дои : 10.1038/sj.onc.1204823 . ПМИД   11571651 .
  120. ^ Парсам В.Л., Каннабиран С., Хонавар С., Вемуганти Г.К., Али М.Дж. (декабрь 2009 г.). «Комплексный, чувствительный и экономичный подход к обнаружению мутаций гена RB1 при ретинобластоме» (PDF) . Журнал генетики . 88 (4): 517–27. дои : 10.1007/s12041-009-0069-z . ПМИД   20090211 . S2CID   10723496 .
  121. ^ Али М.Дж., Парсам В.Л., Хонавар С.Г., Каннабиран С., Вемуганти Г.К., Редди В.А. (октябрь 2010 г.). «Мутации гена RB1 при ретинобластоме и их клиническая корреляция» . Саудовский журнал офтальмологии . 24 (4): 119–23. дои : 10.1016/j.sjopt.2010.05.003 . ПМЦ   3729507 . ПМИД   23960888 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Retinoblastoma_protein&oldid=1228339106"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 25c344d607946026339c99fc39a555d0__1718032560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/25/d0/25c344d607946026339c99fc39a555d0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Retinoblastoma protein - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)