✖


Jump to content

Белок ретинобластомы

(Перенаправлен из белка RB )
«RB1» перенаправляет здесь. Для автомобиля см. Red Bull RB1 .
RB1
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы RB1 , PRB, RB, Retinoblastoma 1, OSRC, PPP1R130, P105-RB, PP110, белок ретинобластомы, транскрипционный корепсор RB, P110-RB1
Внешние идентификаторы Омим : 614041 ; MGI : 97874 ; Гомологен : 272 ; GeneCards : RB1 ; OMA : RB1 - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

5925

19645

Набор

ENSG00000139687

Emsmusmb00000022105

Uniprot

P06400

P13405

Refseq (мРНК)

NM_000321

NM_009029

Refseq (белок)

NP_000312
NP_000312.2

NP_033055

Расположение (UCSC) Chr 13: 48,3 - 48,6 МБ Chr 14: 73,42 - 73,56 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

Белок ретинобластомы (название белка сокращено RB или PRB ; название гена Сокращено RB , RB или RB1 ) является -супрессором опухоли белком , который является дисфункциональным при нескольких основных раковых заболеваниях . [ 5 ] Одной из функций PRB является предотвращение чрезмерного роста клеток , ингибируя прогрессирование клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет готова к разделению. Когда клетка готова разделить, PRB фосфорилируется , инактивирует ее, и клеточный цикл разрешается прогрессировать. Это также рекрутер нескольких ферментов ремоделирования хроматина, таких как метилазы и ацетилазы . [ 6 ]

PRB принадлежит семейству карманных белков , члены которого имеют карман для функционального связывания других белков. [ 7 ] [ 8 ] Если онкогенный белок, такой как клетки, продуцируемые клетками, инфицированными типами папилломы человека высокого риска , связывают и инактивируют PRB, это может привести к раку. Ген RB , возможно, был ответственен за эволюцию многоклеточности в нескольких линиях жизни, включая животных. [ 9 ]

Имя и генетика

[ редактировать ]

У людей белок кодируется геном RB1 , расположенным на хромосоме 13 -более 13 к14,1-Q14.2 . Если оба аллеля этого гена мутируют в клетке сетчатки, белок инактивируется, а клетки неконтролируют, что приводит к развитию рака ретинобластомы , следовательно, «RB» во имя «PRB». Таким образом, большинство нокаутов PRB встречаются в тканях сетчатки, когда мутации, вызванные ультрафиолетовым излучением, инактивируют все здоровые копии гена, но нокаут PRB также был задокументирован при определенных рака кожи у пациентов из Новой Зеландии, где количество ультрафиолетового излучения значительно является значительным выше.

Были замечены две формы ретинобластомы: двусторонняя, семейная форма и односторонняя, спорадическая форма. Страдающие первыми были более чем в шесть раз чаще развивать другие виды рака в более позднем возрасте, по сравнению с людьми со спорадической ретинобластомой. [ 10 ] Это подчеркнуло тот факт, что мутированный PRB может быть унаследован и одолжена поддержкой гипотезы с двумя ударами . только один работающий аллель гена -супрессора опухоли В этом говорится, что для его функции необходим (мутированный ген рецессив ), и поэтому оба должны быть мутированы до появления фенотипа рака. В семейной форме мутированный аллель унаследован вместе с нормальным аллелем. В этом случае, если клетка поддерживает только одну мутацию в другом гене Rb , весь PRB в этой клетке будет неэффективной при ингибировании прогрессирования клеточного цикла, что позволяет клеткам бесконтрольно делиться и в конечном итоге стать раковыми. Кроме того, поскольку один аллель уже мутирован во всех других соматических клетках, будущая частота рака у этих людей наблюдается с линейной кинетикой. [ 11 ] Рабочий аллель не должен подвергаться мутации как таковой, так как потеря гетерозиготности (LOH) часто наблюдается в таких опухолях.

Однако в спорадической форме оба аллеля должны были бы поддерживать мутацию, прежде чем клетка сможет стать раковой. Это объясняет, почему страдающие спорадической ретинобластомой не подвергаются повышенному риску рака в более позднем возрасте, так как оба аллеля функционируют во всех других их клетках. Будущая заболеваемость рака в случаях спорадических PRB наблюдается с полиномиальной кинетикой, не совсем квадратичной, как и ожидалось, потому что первая мутация должна возникать с помощью нормальных механизмов, а затем может быть продублирована LOH, чтобы привести к предшественнику опухоли .

RB1 ортологи [ 12 ] также были идентифицированы у большинства млекопитающих , для которых доступны полные данные генома.

RB / E2F Белки -семейная транскрипция подавляют транскрипцию . [ 13 ]

Структура обозначает функцию

[ редактировать ]

PRB является многофункциональным белком со многими сайтами связывания и фосфорилированием. Хотя его общая функция рассматривается как связывание и подавление целей E2F , PRB, вероятно, является многофункциональным белком, поскольку он связывается как минимум 100 других белков. [ 14 ]

У PRB есть три основных структурных компонента: карбокси-конце, «карманная» субъединица и аминомин. В каждом домене существует множество сайтов связывания белка, а также в общей сложности 15 возможных сайтов фосфорилирования. PRB Как правило, фосфорилирование вызывает междоменную блокировку, что изменяет конформацию и предотвращает связывание с белками -мишенями. Различные участки могут быть фосфорилированы в разное время, что приводит к многим возможным конформациям и, вероятно, многим уровням функций/активности. [ 15 ]

Подавление клеточного цикла

[ редактировать ]
Роль CDK4, Cyklin D, RB и E2F в регуляции клеточного цикла

PRB ограничивает способность клетки реплицировать ДНК , предотвращая ее прогрессирование от фазы G1 ( первая фаза зазора ) до S ( фаза синтеза ) цикла деления клеток. [ 16 ] PRB связывает и ингибирует промотор-связывающий промотор-связывающий димеры-димеризацию (E2F-DP), которые являются факторами транскрипции семейства E2F , которые подталкивают клетку в фазу S. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Поддерживая инактивированную E2F-DP, RB1 поддерживает клетку в фазе G1, предотвращая прогрессирование через клеточный цикл и действуя в качестве супрессора роста. [ 8 ] Комплекс PRB-E2F/DP также притягивает белок гистондеацетилазы (HDAC) к хроматину , снижая транскрипцию факторов, способствующих S-фазе, дополнительно подавляя синтез ДНК.

PRB ослабляет уровни белка известных мишеней E2F

[ редактировать ]

PRB обладает способностью обратимо ингибировать репликацию ДНК посредством транскрипционной репрессии факторов репликации ДНК. PRB способен связываться с факторами транскрипции в семействе E2F и тем самым ингибирует их функцию. Когда PRB хронически активирован, это приводит к подавлению необходимых факторов репликации ДНК. В течение 72–96 часов после активной индукции PRB в клетках A2-4 белки коэффициента репликации ДНК-MCMS, RPA34, DBF4 , RFCP37 и RFCP140-все показали снижение уровня. Наряду со снижением уровня, в этих клетках наблюдалось одновременное и ожидаемое ингибирование репликации ДНК. Этот процесс, однако, обратимо. После индуцированного нокаут PRB клетки, обработанные цисплатином , агент, наносящий ДНК, способны продолжать пролиферировать без остановки клеточного цикла, что предполагает, что PRB играет важную роль в запусках хронической остановки S-фазы в ответ на генотоксический стресс.

Одним из таких примеров E2F-регулируемых генов, подавленных PRB, являются циклин E и циклин A. Оба этих циклинов способны связываться с CDK2 и облегчать вступление в S -фазу клеточного цикла. Благодаря репрессии экспрессии циклина E и циклина A, PRB способен ингибировать переход G1/S .

Репрессионные механизмы E2FS

[ редактировать ]

Существует как минимум три различных механизма, в которых PRB может подавлять транскрипцию E2F-регулируемых промоторов . Хотя эти механизмы известны, неясно, которые наиболее важны для контроля клеточного цикла.

E2FS - это семейство белков, сайты связывания которых часто обнаруживаются в промоторных областях генов для пролиферации клеток или прогрессирования клеточного цикла. Известно, что от E2F1 до E2F5 ассоциируются с белками в семье PRB белков, в то время как E2F6 и E2F7 не зависят от PRB. В целом, E2FS разделены на Activator E2FS и Repressor E2FS, хотя их роль более гибкая, чем эта. Активатором E2FS являются E2F1, E2F2 и E2F3, в то время как репрессор E2FS являются E2F4 , E2F5 и E2F6. Активатор E2FS вместе с E2F4 связывается исключительно с PRB. PRB способен связываться с доменом активации активатора E2FS, который блокирует их активность, подавляя транскрипцию генов, контролируемых этим E2F-промотером.

Блокировка сборки комплекса предварительного инициализации

[ редактировать ]

Предварительный комплекс (PIC) собирается пошагово на промоторе генов, чтобы инициировать транскрипцию. TFIID , набирая другие связывается с коробкой TATA , чтобы начать сборку TFIIA факторы транскрипции и компоненты, необходимые на картинке. Данные свидетельствуют о том, что PRB способен подавлять транскрипцию с помощью PRB, набираемого на промотор, а также наличие цели в TFIID.

Наличие PRB может изменить конформацию комплекса TFIIA/IID в менее активную версию с уменьшенной аффинностью связывания. PRB также может непосредственно влиять на их ассоциацию в качестве белков, предотвращая образование TFIIA/IID.

Модификация структуры хроматина

[ редактировать ]

PRB действует как рекрутер, который позволяет связывать белки, которые изменяют структуру хроматина с промоторами, регулируемыми E2F. Доступ к этим E2F-регулируемым промоторам с помощью транскрипционных факторов блокируется образованием нуклеосом и их дальнейшей упаковкой в ​​хроматин. Образование нуклеосом регулируется посттрансляционными модификациями в хвосты гистонов . Ацетилирование приводит к нарушению структуры нуклеосом. Белки, называемые гистон ацетилтрансферазы (HAT), ответственны за ацетилизирующие гистоны и, таким образом, способствуют ассоциации транскрипционных факторов с промоторами ДНК. Деацетилирование, с другой стороны, приводит к образованию нуклеосом и, таким образом, затрудняет сидеть транскрипционных факторов на промоутеров. Гистондеацетилазы (HDAC) являются белками, ответственными за облегчение образования нуклеосом, и поэтому связаны с белками транскрипционных репрессоров.

PRB взаимодействует с гистоновыми деацетилазами HDAC1 и HDAC3 . PRB связывается с HDAC1 в своем карманном домене в области, которая не зависит от его сайта связывания E2F. Рекрутирование PRB деацетилаз гистонов приводит к репрессии генов у E2F-регулируемых промоторов из-за образования нуклеосом. Некоторые гены, активируемые во время перехода G1/S, такие как циклин E, репрессируются HDAC во время фазы раннего и среднего G1. Это говорит о том, что HDAC с помощью репрессии генов прогрессирования клеточного цикла имеет решающее значение для способности PRB оставлять клетки в G1. Для дополнительно добавить к этому моменту, показано, что комплекс HDAC-PRB нарушен циклин D/CDK4, который увеличивается и пик в течение поздней фазы G1.

Старение, вызванное PRB

[ редактировать ]

Старение в клетках - это состояние, в котором клетки являются метаболически активными, но больше не способны повторять. PRB является важным регулятором старения в клетках, и, поскольку это предотвращает пролиферацию, старение является важным противоопухолевым механизмом. PRB может занимать E2F-регулируемые промоутеры во время старения. Например, PRB был обнаружен на промоторах Cyclin A и PCNA в стареющих клетках.

S-фаза арест

[ редактировать ]

Клетки реагируют на стресс в форме повреждения ДНК, активированных онкогенов или условий выращивания в подразделе, и могут попасть в покое состояние, называемое «преждевременным старением». Это позволяет клетке предотвратить дальнейшую репликацию в периоды поврежденной ДНК или общих неблагоприятных условий. Повреждение ДНК в клетке может вызвать активацию PRB. Роль PRB в подавлении транскрипции генов прогрессирования клеточного цикла приводит к остановке фазы S, который предотвращает репликацию поврежденной ДНК.

Активация и инактивация

[ редактировать ]
См. Также: циклин-зависимой киназы и мечты Комплекс

Когда пришло время для клетки ввести S фазу S, комплексы циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов фосфорилирует PRB, позволяя E2F-DP диссоциации от PRB и становятся активными. [ 8 ] Когда E2F является свободным, он активирует такие факторы, как циклины (например, циклин E и циклин A), которые проталкивают клетку через клеточный цикл, активируя циклин-зависимые киназы, и молекула, называемая пролиферирующим ядерным антигеном клеток, или PCNA , которая ускоряет репликацию ДНК и восстановление, помогая прикрепить полимеразу к ДНК. [ 18 ] [ 21 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]

Инактивация

[ редактировать ]

С 1990 -х годов известно, что PRB инактивирован посредством фосфорилирования. До тех пор, пока преобладающая модель заключалась в том, что циклин D- CDK 4/6 постепенно фосфорилировал ее от нефосфорилированного до своего гиперфосфорилированного состояния (14+ фосфорилирований). Тем не менее, недавно было показано, что PRB существует только в трех состояниях: нефосфорилированный, монофосфорилированный и гиперфосфорилированный. Каждый имеет уникальную клеточную функцию. [ 25 ]

Перед разработкой 2D IEF только гиперфосфорилированный PRB был различим от всех других форм, т.е. UN-фосфорилированный PRB напоминал монофосфорилированный PRB на иммуноблотах. Поскольку PRB был либо в его активном «гипофосфорилированном» состоянии, либо неактивном «гиперфосфорилированном» состоянии. Однако с 2D IEF в настоящее время известно, что PRB не фосфорилируется в клетках G0 и монофосфорилируется в ранних клетках G1 до гиперфосфорилирования после точки ограничения в позднем G1. [ 25 ]

PRB Mono фосфорилирование

[ редактировать ]

Когда ячейка входит в G1, циклин D- CDK4/6 фосфорилирует PRB в одном сайте фосфорилирования. Не происходит прогрессирующего фосфорилирования, потому что, когда клетки HFF подвергались воздействию устойчивой активности циклина D-CDK4/6 (и даже дерегулированной активности) в раннем G1, обнаружено только монофосфорилированный PRB. Кроме того, эксперименты с тройным нокаутом, добавлением P16 и ингибитором CDK 4/6 подтвердили, что Cyclin D- CDK 4/6 является единственным фосфорилятором PRB. [ 25 ]

На протяжении раннего G1 монофосфорилированный PRB существует как 14 различных изоформ (15-й сайт фосфорилирования не сохраняется у приматов, в которых эксперименты проводились). Вместе эти изоформы представляют собой «гипофосфорилированное» активное состояние PRB, которое, как считалось, существовало. Каждая изоформа имеет различные предпочтения, чтобы связать с различными экзогенными экспрессируемыми E2FS. [ 25 ]

Недавний отчет показал, что монофосфорилирование контролирует связь PRB с другими белками и генерирует функциональные различные формы PRB. [ 26 ] Все различные монофосфорилированные изоформы PRB ингибируют программу транскрипции E2F и способны оставлять клетки в G1-фазе. Важно отметить, что различные монофосфорилированные формы PRB имеют различные транскрипционные выходы, которые выходят за пределы регуляции E2F. [ 26 ]

Гиперфосфорилирование

[ редактировать ]

После того, как клетка пропускает точку ограничения, циклин E-CDK 2 гиперфосфорилирует все монофосфорилированные изоформы. Хотя точный механизм неизвестен, одна гипотеза заключается в том, что связывание с хвостом C-конца открывает субъединицу кармана, позволяя доступа ко всем сайтам фосфорилирования. Этот процесс является гистеретичным и необратимым, и это мышление накопление монофосфорилированного PRB индуцирует процесс. Таким образом, бистабильный, переключающий поведение PRB может быть смоделирована как точка бифуркации: [ 25 ]

Гиперфосфорилирование моно-фосфорилированного PRB является необратимым событием, которое позволяет вводить в S-фазу.

Контроль функции PRB путем фосфорилирования

[ редактировать ]

Наличие нефосфорилированного PRB приводит к выходу на клеточный цикл и поддерживает старение. В конце митоза PP1 дефосфорилирует гиперфосфорилированный PRB непосредственно в его фосфорилированное состояние. Кроме того, при дифференцировке миобластов C2C12 (путем помещения в среду дифференцировки) присутствовал только фосфорилированный PRB. Кроме того, эти клетки имели заметно сниженную скорость роста и концентрацию факторов репликации ДНК (предполагая остановку G0). [ 25 ]

Эта функция UN-фосфорилированного PRB дает гипотезу о отсутствии контроля клеточного цикла в раковых клетках: дерегуляция циклина D-CDK 4/6 фосфорилирует нефосфорилированный PRB в стареющих клетках для монофосфорилированного PRB, вызывая их G1. Механизм переключателя для активации циклина не известен, но одна гипотеза заключается в том, что он является метаболическим датчиком. Монофосфорилированный PRB вызывает увеличение метаболизма, поэтому накопление монофосфорилированного PRB в ранее клетках G0 затем вызывает гиперфосфорилирование и митотическое проникновение. Поскольку любой нефосфорилированный PRB немедленно фосфорилируется, клетка затем не может выйти из клеточного цикла, что приводит к непрерывному делению. [ 25 ]

Повреждение ДНК клеток G0 активирует циклин D-CDK 4/6, что приводит к монофосфорилированию нефосфорилированного PRB. Затем активный монофосфорилированный PRB вызывает репрессию генов, нацеленных на E2F. Следовательно, считается, что монофосфорилированный PRB играет активную роль в ответе на повреждение ДНК, так что репрессия гена E2F возникает до фиксированного повреждения, а клетка может передавать точку ограничения. В качестве примечания, обнаружение, которое повреждает, вызывает активацию Cyclin D - CDK 4/6, даже в клетках G0, следует учитывать, когда пациенты получают как химиотерапией, повреждающей ДНК, так и циклин D - CDK 4/6. [ 25 ]

Активация

[ редактировать ]

Во время перехода M-G1 PRB затем постепенно дефосфорилируется с помощью PP1 , возвращаясь к его гипофосфорилированному состоянию его гипофосфорилированного состояния. [ 8 ] [ 27 ]

Белки семейства PRB являются компонентами комплекса мечты , состоящих из DP, E2F4/5, RB-подобного (P130/P107) и MUVB (LIN9: LIN37: LIN52: RBABP4: LIN54). Комплекс мечты собирается в GO/G1 и поддерживает покоясь, собираясь у промоторов> 800 генов клеточного цикла и опосредующего транскрипционного репрессии. Сборка мечты требует, чтобы DYRK1A (SER/THR -киназа) зависимого фосфорилирования компонента CORE MUVB, LIN52 в Serine28. Этот механизм имеет решающее значение для рекрутирования P130/P107 в ядро ​​MUVB и, следовательно, сборку снов.

Последствия потери PRB

[ редактировать ]

Последствия потери функции PRB зависят от типа клеток и статуса клеточного цикла, так как роль подавляющей опухоли PRB изменяется в зависимости от состояния и текущей идентичности клетки.

В g0 покоящихся стволовых клетках предлагается поддерживать остановку G0, хотя механизм остается в значительной степени неизвестным. Потеря PRB приводит к выходу из -за поколения и увеличению количества ячеек без потери мощности обновления клеток. В клетках -предшественниках на велосипеде PRB играет роль на контрольно -пропускных пунктах G1, S и G2 и способствует дифференцировке. В дифференцированных клетках, которые составляют большинство клеток в организме и предполагается, что они находятся в необратимом G0, PRB поддерживает как остановку, так и дифференцировку. [ 28 ]

Поэтому потеря PRB демонстрирует множество различных ответов в разных клетках, которые в конечном итоге могут привести к фенотипам рака. Для инициации рака потеря PRB может вызвать повторное вступление клеточного цикла как в Devestent, так и в постмитотических дифференцированных клетках посредством дедифференцировки. При прогрессировании рака потеря PRB снижает дифференцирующий потенциал циклических клеток, увеличивает хромосомную нестабильность, предотвращает индукцию клеточного старения, способствует ангиогенезу и увеличивает метастатический потенциал. [ 28 ]

Хотя большинство видов рака полагаются на гликолиз для производства энергии ( эффект Варбурга ), [ 29 ] Рак из -за потери PRB, как правило, усиливает окислительное фосфорилирование . [ 30 ] Повышенное окислительное фосфорилирование может увеличить стволование , метастазирование и (когда достаточно кислорода) клеточная энергия для анаболизма . [ 30 ]

In vivo до сих пор не совсем ясно, как и какие типы клеток происходят только с потерей PRB, но ясно, что путь PRB изменяется при большом количестве рака человека. [110] У мышей потери PRB достаточны для инициирования опухолей гипофиза и щитовидной железы, и в настоящее время исследуются механизмы инициации для этой гиперплазии. [ 31 ]

Неканонические роли

[ редактировать ]

Классический взгляд на роль PRB как супрессора опухоли и регулятора клеточного цикла разработал посредством исследований, исследующих механизмы взаимодействия с белками членов семейства E2F. Тем не менее, больше данных, полученных в результате биохимических экспериментов и клинических испытаний, показывают другие функции PRB в клетках, не связанных (или косвенно связаны) с подавлением опухоли. [ 32 ]

Функциональный гиперфосфорилированный PRB

[ редактировать ]

В пролиферирующих клетках определенные конформации PRB (когда RXL мотив, если связаны белковой фосфатазой 1 или когда он ацетилирован или метилирован), устойчивы к фосфорилированию CDK и сохраняют другие функции на протяжении всего прогрессирования клеточного цикла, предполагая, что не все PRB в клетке предназначены для охраны Переход G1/S. [ 32 ]

Исследования также продемонстрировали, что гиперфосфорилированный PRB может специфически связывать E2F1 и формировать стабильные комплексы во всем клеточном цикле для выполнения уникальных неисследованных функций, что является удивительным контрастом из классического взгляда на факторы E2F, высвобождающую PRB при фосфорилировании. [ 32 ]

Таким образом, многие новые выводы о устойчивости PRB фосфорилированию CDK появляются в исследованиях PRB и проливают свет на новые роли PRB за пределами регуляции клеточного цикла.

Стабильность генома

[ редактировать ]

PRB может быть локализуется на участках разрывов ДНК во время процесса восстановления и помогает в не-гомологичном соединении и гомологичной рекомбинации посредством комплекса с E2F1. Оказавшись на перерывах, PRB способен рекрутировать регуляторы структуры хроматина, таких как активатор транскрипции ДНК геликазы BRG1. Было показано, что PRB также способен рекрутировать белковые комплексы, такие как конденсин и когезин, чтобы помочь в структурном поддержании хроматина. [ 32 ]

Такие данные свидетельствуют о том, что в дополнение к его супрессивной роли опухоли с помощью E2F, PRB также распределяется по всему геному, чтобы помочь в важных процессах поддержания генома, таких как повторная репрессия ДНК, репликация ДНК, конденсация хромосом и образование гетерохроматина. [ 32 ]

Регуляция метаболизма

[ редактировать ]

PRB также участвует в регуляции метаболизма посредством взаимодействия с компонентами клеточных метаболических путей. Мутации RB1 могут вызывать изменения в метаболизме, включая снижение митохондриального дыхания, снижение активности в цепи электронов и изменения потока глюкозы и/или глутамина. Было обнаружено, что конкретные формы PRB локализуются во внешней митохондриальной мембране и непосредственно взаимодействуют с BAX, чтобы способствовать апоптозу. [ 33 ]

Как цель наркотиков

[ редактировать ]

Реактивация PRB

[ редактировать ]

В то время как частота изменений гена Rb является существенной для многих типов рака человека, включая в качестве легких, пищевода и печени, изменения в регуляторных компонентах PRB, таких как CDK4 и CDK6, являются основными мишенями для потенциальных терапевтических средств для лечения рака с дисрегуляцией в пути RB. [ 34 ] Этот фокус привел к недавнему развитию и клиническому одобрению FDA трех малых молекул CDK4/6 (Palbociclib (Ibrance, Pfizer Inc. 2015), рибоциклиб (Kisquali, Novartis. 2017) и Abemaciclib (Verzenio, Eli Lilly. 2017). ) для лечения специфических подтипов рака молочной железы. Однако недавние клинические исследования обнаруживают ограниченную эффективность, высокую токсичность и приобретенную резистентность [ 35 ] [ 36 ] Из этих ингибиторов предполагает необходимость дальнейшего выяснения механизмов, которые влияют на активность CDK4/6, а также изучение других потенциальных мишеней вниз по течению в пути PRB для реактивации подавляющих опухоль функций PRB. Обработка рака ингибиторами CDK4/6 зависит от присутствия PRB в клетке для терапевтического эффекта, ограничивая их использование только до рака, где RB не мутировал, а уровни белка PRB существенно не истощаются. [ 34 ]

Прямая реактивация PRB у людей не была достигнута. Однако в мышиных моделях новые генетические методы позволили экспериментам по реактивации PRB in vivo. Потеря PRB, индуцированная у мышей с онкогенными KRAS, управляемыми опухолями аденокарциномы легких, сводит на нет потребность в амплификации сигнала MAPK для прогрессирования карциномы и способствует потере приверженности линии, а также ускоряет приобретение метастатической компетентности. Реактивация PRB у этих мышей спасает опухоли в сторону менее метастатического состояния, но не полностью останавливает рост опухоли из-за предлагаемой переводки передачи сигналов пути MAPK, которая подавляет PRB через CDK-зависимый механизм. [ 37 ]

Проапоптотические эффекты потери PRB

[ редактировать ]

Помимо попытки повторно активировать функцию подавления опухоли PRB, еще один отдельный подход к лечению рака нерегулируемого пути PRB заключается в том, чтобы воспользоваться некоторыми клеточными последствиями, вызванными потерей PRB. Было показано, что E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов в дополнение к генам перехода G1/S, однако раковые клетки разработали защитные сигнальные пути, которые защищают себя от смерти путем дерегулированной активности E2F. Таким образом, развитие ингибиторов этих защитных путей может быть синтетически летальным методом для убийства раковых клеток с помощью гиперактивных E2F. [ 34 ]

Кроме того, было показано, что проапоптотическая активность p53 ограничена путем PRB, так что опухолевые клетки с дефицитом PRB становятся чувствительными к P53-опосредованной гибели клеток. Это открывает дверь для исследований соединений, которые могут активировать активность p53 в этих раковых клетках, и вызывать апоптоз и уменьшить пролиферацию клеток. [ 34 ]

Регенерация

[ редактировать ]

Хотя потеря опухолевого супрессора, такого как PRB, приводящая к неконтролируемой пролиферации клеток, является вредной в контексте рака, он может быть полезен для истощения или ингибирования подавляющих функций PRB в контексте клеточной регенерации. [ 38 ] Сбор пролиферативных способностей клеток, вызванных контролируемым раком, подобным », может помочь в восстановлении поврежденных тканей и задержать фенотипы старения. Эта идея еще предстоит тщательно изучить как потенциальное клеточное повреждение и антивозрастное лечение.

Cochlea

[ редактировать ]

Белок ретинобластомы участвует в росте и развитии волосковых клеток млекопитающих в улитке и, по -видимому, связан с неспособностью клеток регенерации. Эмбриональные волосковые клетки требуют, чтобы PRB, среди других важных белков, для выхода из клеточного цикла и прекращения деления, что позволяет созревать слуховую систему. Как только млекопитающие дикого типа достигли взрослой жизни, их кохлеарные волосковые клетки становятся неспособными к пролиферации. В исследованиях, где ген для PRB удаляется у Cochlea мышей, волосковые клетки продолжают пролиферироваться в раннем взрослом возрасте. Хотя это может показаться положительным развитием, у мышей PRB-нокдауна, как правило, развивается серьезная потеря слуха из-за дегенерации органа Корти . По этой причине PRB, по -видимому, сыграет важную роль для завершения развития волос млекопитающих и поддержания их живыми. [ 39 ] [ 40 ] Тем не менее, ясно, что без PRB волосовые клетки обладают способностью пролиферировать, поэтому PRB известен как супрессор опухоли . Временно и точно отключение PRB у взрослых млекопитающих с поврежденными волосами может привести к распространению и, следовательно, успешной регенерации . Было обнаружено, что подавление функции белка ретинобластомы у взрослой крысы вызывает пролиферацию опорных клеток и волосковых клеток . PRB может быть подавлен путем активации пути Sonic Hedgehog , который фосфорилирует белки и снижает транскрипцию генов. [ 41 ]

Нейроны

[ редактировать ]

Разрушив экспрессию PRB in vitro, либо удалением генов, либо нокдауном короткого мешающего РНК PRB , вызывает дендриты разветвлять дальше. Кроме того, клетки Шванна , которые обеспечивают важную поддержку для выживания нейронов, перемещаются с нейритами , простирающиеся дальше, чем обычно. Ингибирование PRB поддерживает продолжающийся рост нервных клеток. [ 42 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Известно, что PRB взаимодействует с более чем 300 белками, некоторые из которых перечислены ниже:

Обнаружение

[ редактировать ]

Было разработано несколько методов обнаружения мутаций гена RB1 [ 120 ] включая метод, который может обнаружить большие делеции, которые коррелируют с передовой стадии ретинобластомы. [ 121 ]

Обзор путей трансдукции сигнала, участвующих в апоптозе

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000139687 - ENSEMBL , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000022105 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ Мерфри Ал, Бенедикт В.Ф. (март 1984 г.). «Ретинобластома: подсказки к онкогенезу человека». Наука . 223 (4640): 1028–33. Bibcode : 1984sci ... 223.1028L . doi : 10.1126/science.6320372 . PMID   6320372 .
  6. ^ Shao Z, Robbins PD (январь 1995 г.). «Дифференциальная регуляция E2F и SP1-опосредованной транскрипции циклинами G1». Онкоген . 10 (2): 221–8. PMID   7838522 .
  7. ^ Jump up to: а беременный Коренжак М., Брем А (октябрь 2005 г.). «Комплексы E2F-RB, регулирующие транскрипцию генов, важных для дифференциации и развития». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (5): 520–7. doi : 10.1016/j.gde.2005.07.001 . PMID   16081278 .
  8. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Мюнгер К., Хоули Прем (ноябрь 2002 г.). «Человеческий папилломавирус бессмертный и трансформации функции». Исследование вируса . 89 (2): 213–28. doi : 10.1016/s0168-1702 (02) 00190-9 . PMID   12445661 .
  9. ^ Gallego J (май 2016 г.). «Многокулеточная жизнь была вызвана тем же геном, который подавляет рак» . Канзасский государственный университет.
  10. ^ Кляйнерман Р.А., Такер М.А., Тароне Р.Е., Абрамсон Д.Х., Семеддон Дж. М., Стовалл М. и др. (Апрель 2005 г.). «Риск новых видов рака после лучевой терапии у долгосрочных выживших ретинобластомы: расширенное наблюдение » Журнал клинической онкологии 23 (10): 2272–9 Doi : 10.1200/ jco.2005.05.0  15800318PMID
  11. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Bibcode : 1971pnas ... 68..820K . doi : 10.1073/pnas.68.4.820 . PMC   389051 . PMID   5279523 .
  12. ^ «Ортомам филогенетический маркер: кодирующая последовательность RB1» . Архивировано с оригинала 2015-09-24 . Получено 2009-12-02 .
  13. ^ Фролов М.В., Дайсон Н.Дж. (май 2004 г.). «Молекулярные механизмы E2F-зависимой активации и PRB-опосредованной репрессии» . Журнал сотовой науки . 117 (Pt 11): 2173–81. doi : 10.1242/jcs.01227 . PMID   15126619 .
  14. ^ Моррис Э.Дж., Дайсон Н.Дж. (2001). «Партнеры по белке ретинобластомы» . Достижения в области исследований рака . 82 : 1–54 . doi : 10.1016/s0065-230x (01) 82001-7 . ISBN  9780120066827 Полем PMID   11447760 .
  15. ^ Дик Фа, Рубин С.М. (май 2013). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе функции белка PRB» . Природные обзоры. Молекулярная клеточная биология . 14 (5): 297–306. doi : 10.1038/nrm3567 . PMC   4754300 . PMID   23594950 .
  16. ^ Гудрич Д.В., Ван Н.П., Цянь Ю.В., Ли Эй , Ли В.Х. (октябрь 1991). «Продукт гена ретинобластомы регулирует прогрессирование через фазу G1 клеточного цикла». Клетка . 67 (2): 293–302. doi : 10.1016/0092-8674 (91) 90181-W . PMID   1655277 . S2CID   12990398 .
  17. ^ Jump up to: а беременный Wu CL, Zukerberg LR, Ngwu C, Harlow E, Lees JA (май 1995). «Ассоциация in vivo белков семейства E2F и DP» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (5): 2536–46. doi : 10.1128/mcb.15.5.2536 . PMC   230484 . PMID   7739537 .
  18. ^ Jump up to: а беременный Funk Jo, Waga S, Harry JB, Espling E, Stillman B, Galloway DA (август 1997 г.). «Ингибирование активности CDK и PCNA-зависимая репликация ДНК с помощью p21 блокируется взаимодействием с онкопротеином HPV-16 E7» . Гены и развитие . 11 (16): 2090–100. doi : 10.1016/0168-9525 (97) 90029-9 . PMC   316456 . PMID   9284048 .
  19. ^ Jump up to: а беременный De Veylder L, Joubès J, Inzé D (декабрь 2003 г.). «Переходы клеточного цикла растений» . Современное мнение о биологии растений . 6 (6): 536–43. Bibcode : 2003copb .... 6..536V . doi : 10.1016/j.pbi.2003.09.001 . PMID   14611951 .
  20. ^ De Jager SM, Maughan S, Dewitte W, Scofield S, Murray JA (июнь 2005 г.). «Контекст развития контроля клеточного цикла у растений». Семинары в биологии клеток и развития . 16 (3): 385–96. doi : 10.1016/j.semcdb.2005.02.004 . PMID   15840447 .
  21. ^ Jump up to: а беременный Greenblatt RJ (2005). «Человеческие папилломавирусы: заболевания, диагноз и возможная вакцина». Клинический микробиологический информационный бюллетень . 27 (18): 139–45. doi : 10.1016/j.clinmicnews.2005.09.001 .
  22. ^ Sinal SH, Woods CR (октябрь 2005 г.). «Человеческие папилломавирусные инфекции генитальных и дыхательных путей у маленьких детей». Семинары по педиатрическим инфекционным заболеваниям . 16 (4): 306–16. doi : 10.1053/j.spid.2005.06.010 . PMID   16210110 .
  23. ^ Das SK, Hashimoto T, Shimizu K, Yoshida T, Sakai T, Sowa Y, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Фукомсантин индуцирует остановку клеточного цикла при фазе G0/G1 в клетках карциномы толстой кишки человека посредством активации P21WAF1/CIP1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие субъекты . 1726 (3): 328–35. doi : 10.1016/j.bbagen.2005.09.007 . PMID   16236452 .
  24. ^ Bartkova J, Grøn B, Dabelsteen E, Bartek J (февраль 2003 г.). «Регуляторные белки клеточного цикла при заживлении раны человека». Архивы пероральной биологии . 48 (2): 125–32. doi : 10.1016/s0003-9969 (02) 00202-9 . PMID   12642231 .
  25. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Нарасимха А.М., Каулич М., Шапиро Г.С., Чой Й.Дж., Сисински П., Доуди С.Ф. (июнь 2014 г.). «Циклин D активирует супрессор опухоли RB с помощью монофосфорилирования» . элиф . 3 ​ doi : 10.7554/elife.02872 . PMC   4076869 . PMID   24876129 .
  26. ^ Jump up to: а беременный Sanidas I, Morris R, Fella Ka, Rumde PH, Boukhali M, Tai EC, et al. (Март 2019). «Код монофосфорилирования модулирует функцию RB» . Молекулярная клетка . 73 (5): 985–1000.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2019.01.004 . PMC   6424368 . PMID   30711375 .
  27. ^ Витри М., Бьянчи М., Лудлоу Дж.В., Миттнахт С., Вилла-Моруцци Е (февраль 2006 г.). «Прямое взаимодействие между каталитической субъединицей белковой фосфатазы 1 и PRB» . Раковая клетка International . 6 : 3. DOI : 10.1186/1475-2867-6-3 . PMC   1382259 . PMID   16466572 .
  28. ^ Jump up to: а беременный Burkhart DL, Sage J (сентябрь 2008 г.). «Клеточные механизмы подавления опухоли геном ретинобластомы» . Природные обзоры. Рак . 8 (9): 671–82. doi : 10.1038/nrc2399 . PMC   6996492 . PMID   18650841 .
  29. ^ Сейфрид Т.Н., Шелтон Л.М. (2010). «Рак как метаболическое заболевание» . Питание и метаболизм . 7 : 7. doi : 10.1186/1743-7075-7-7 . PMC   2845135 . PMID   20181022 .
  30. ^ Jump up to: а беременный Zacksenhaus E, Shresta M, Liu JC, Jiang Z (2017). «Митохондриальные Oxphos, вызванные дефицитом RB1 при раке молочной железы: последствия для анаболического метаболизма, стебля и метастазирования». Тенденции в раке . 3 (11): 768–779. doi : 10.1016/j.trecan.2017.09.002 . PMID   29120753 .
  31. ^ Sage J (июль 2012 г.). «Ретинобластома опухоль и биология стволовых клеток» . Гены и развитие . 26 (13): 1409–20. doi : 10.1101/gad.193730.112 . PMC   3403009 . PMID   22751497 .
  32. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Дик Ф.А., Гудрич Д.В., Мудрец Дж., Дайсон Нью -Джерси (июль 2018 г.). «Неканонические функции белка RB при раке» . Природные обзоры. Рак . 18 (7): 442–451. doi : 10.1038/s41568-018-0008-5 . PMC   6693677 . PMID   29692417 .
  33. ^ Дайсон Нью -Джерси (июль 2016 г.). «RB1: прототип опухоль -супрессор и загадка» . Гены и развитие . 30 (13): 1492–502. doi : 10.1101/gad.282145.116 . PMC   4949322 . PMID   27401552 .
  34. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Knudsen ES, Wang Jy (февраль 2010 г.). «Нацеливание на RB-пути в терапии рака» . Клиническое исследование рака . 16 (4): 1094–9. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-09-0787 . PMC   2822892 . PMID   20145169 .
  35. ^ Bui TB, Burgers DM, Agterof MJ, Van De Garde EM (2019). «Реальная эффективность palbociclib в сравнении с клиническими исследованиями приводит к пациентам с усовершенствованным/метастатическим раком молочной железы, которые прогрессировали на предыдущей эндокринной терапии» . Рак молочной железы . 13 : 1178223418823238. DOI : 10.1177/1178223418823238 . PMC   6330732 . PMID   30675102 .
  36. ^ Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, Tolcher AW, Goldman JW, Gandhi L, et al. (Июль 2016 г.). «Эффективность и безопасность Abemaciclib, ингибитора CDK4 и CDK6, для пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких и других солидных опухолей» . Открытие рака . 6 (7): 740–53. doi : 10.1158/2159-8290.cd-16-0095 . PMID   27217383 .
  37. ^ Уолтер Д.М., Йейтс Т.Дж., Руис-Торрес М., Ким-Кизелак С., Гудиэль А.А., Дешпанде С. и др. (Май 2019). «RB ограничивает точность линии и множественные стадии прогрессирования опухоли и метастазирования» . Природа . 569 (7756): 423–427. Bibcode : 2019natur.569..423W . doi : 10.1038/s41586-019-1172-9 . PMC   6522292 . PMID   31043741 .
  38. ^ Pomerantz JH, Blau HM (июнь 2013 г.). "Опухолевые супрессоры: усилители или подавители регенерации?" Полем Разработка . 140 (12): 2502–12. doi : 10.1242/dev.084210 . PMC   3666379 . PMID   23715544 .
  39. ^ Sage C, Huang M, Vollrath MA, Brown MC, Hinds PW, Corey DP, et al. (Май 2006 г.). «Основная роль белка ретинобластомы в развитии и слуха для волос млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (19): 7345–50. Bibcode : 2006pnas..103.7345S . doi : 10.1073/pnas.0510631103 . PMC   1450112 . PMID   16648263 .
  40. ^ Вебер Т., Корбетт М.К., Чоу Л.М., Валентин М.Б., Бейкер С.Дж., Зуо Дж. (Январь 2008 г.). «Быстрое возвращение клеточного цикла и гибель клеток после острой инактивации гена ретинобластомы в постнатальных кохлеарных волосковых клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 781–5. Bibcode : 2008pnas..105..781w . doi : 10.1073/pnas.0708061105 . PMC   2206613 . PMID   18178626 .
  41. ^ Lu N, Chen Y, Wang Z, Chen G, Lin Q, Chen Zy, Li H (январь 2013 г.). «Sonic Hedgehog инициирует регенерацию кохлеарных волосков посредством подавления белка ретинобластомы» . Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 430 (2): 700–5. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.11.088 . PMC   3579567 . PMID   23211596 .
  42. ^ Кристи К.Дж., Кришнан А., Мартинес Дж.А., Перди К, Сингх Б., Итон С., Зоходн Д. (апрель 2014 г.). «Увеличение регенерации нерва взрослых посредством нокдауна белка ретинобластомы» . Природная связь . 5 : 3670. Bibcode : 2014natco ... 5.3670c . doi : 10.1038/ncomms4670 . PMC   5028199 . PMID   24752312 .
  43. ^ Miyamura T, Nishimura J, Yufu Y, Nawata H (февраль 1997 г.). «Взаимодействие BCR-ABL с белком ретинобластомы в филадельфийских хромосом-позитивных клеточных линиях». Международный журнал гематологии . 65 (2): 115–21. doi : 10.1016/s0925-5710 (96) 00539-7 . PMID   9071815 .
  44. ^ Уэлч П.Дж., Ван Джи (ноябрь 1993 г.). «С-концевой белок-связывающий домен в белке ретинобластомы регулирует ядерную тирозинкиназу C-ABL в клеточном цикле» . Клетка . 75 (4): 779–90. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90497-e . PMID   8242749 .
  45. ^ Lu J, Danielsen M (ноябрь 1998 г.). «Дифференциальная регуляция андрогенов и глюкокортикоидных рецепторов с помощью белка ретинобластомы» . Журнал биологической химии . 273 (47): 31528–33. doi : 10.1074/jbc.273.47.31528 . PMID   9813067 .
  46. ^ Yeh S, Miyamoto H, Nishimura K, Kang H, Ludlow J, Hsiao P, et al. (Июль 1998 г.). «Ретинобластома, супрессор опухолей, является коактиватором рецептора андрогена в клетках рака простаты человека DU145» . Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 248 (2): 361–7. doi : 10.1006/bbrc.1998.8974 . PMID   9675141 .
  47. ^ Bruno T, De Angelis R, De Nicola F, Barbato C, Di Padova M, Corbi N, et al. (Ноябрь 2002). «CHE-1 влияет на рост клеток, вмешиваясь в рекрутирование HDAC1 с помощью RB» . Раковая клетка . 2 (5): 387–99. doi : 10.1016/s1535-6108 (02) 00182-4 . PMID   12450794 .
  48. ^ M, Bruno T, Di Padova M, Depdova M, Iezzi S, Iacobini C, et al. (Май 2000). «Идентификация нового партнера РНК-полимеразы II субъединицы 11, CHE-1, которая взаимодействует с и влияет на функцию Suppession Rost RB » FASEB Journal 14 (7): 904–1 Doi : 10.1096/ fasebj.14.7.9  10783144PMID  43175069S2CID
  49. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Lai A, Lee JM, Yang WM, Decaprio JA, Kaelin WG, Seto E, Branton PE (октябрь 1999 г.). «RBP1 рекрутирует как гистон -деацетилаззависимую, так и -независимую репрессивную активность в белки семейства ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 6632–41. doi : 10.1128/mcb.19.10.6632 . PMC   84642 . PMID   10490602 .
  50. ^ GE NL, Elferink CJ (август 1998 г.). «Прямое взаимодействие между рецептором ариловой углеводороды и белком ретинобластомы. Связывание передачи сигналов диоксина с клеточным циклом» . Журнал биологической химии . 273 (35): 22708–13. doi : 10.1074/jbc.273.35.22708 . PMID   9712901 .
  51. ^ Aprelikova ON, Fang BS, Meissner EG, Cotter S, Campbell M, Kuthiala A, et al. (Октябрь 1999). «BRCA1-ассоциированная остановка роста зависит от RB» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11866–71. Bibcode : 1999pnas ... 9611866a . doi : 10.1073/pnas.96.21.11866 . PMC   18378 . PMID   10518542 .
  52. ^ Fan S, Yuan R, Ma YX, Xiong J, Meng Q, Erdos M, et al. (Август 2001 г.). «Разрушение мотива LXCXE BRCA1 изменяет функциональную активность BRCA1 и регуляцию семейства RB, но не связывания белка RB» . Онкоген . 20 (35): 4827–41. doi : 10.1038/sj.onc.1204666 . PMID   11521194 .
  53. ^ Jump up to: а беременный Ярден Р.И., Броди Л.К. (апрель 1999 г.). «BRCA1 взаимодействует с компонентами комплекса гистондеацетилазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4983–8. Bibcode : 1999pnas ... 96.4983y . doi : 10.1073/pnas.96.9.4983 . PMC   21803 . PMID   10220405 .
  54. ^ Джонстон И.М., Эллисон С.Дж., Мортон Дж.П., Шрамм Л., Скотт П.Х., Уайт Р.Дж. (июнь 2002 г.). «CK2 образует стабильный комплекс с TFIIIB и активирует транскрипцию РНК -полимеразы III в клетках человека» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (11): 3757–68. doi : 10.1128/mcb.22.11.3757-3768.2002 . PMC   133823 . PMID   11997511 .
  55. ^ Sutcliffe JE, Cairns CA, McLees A, Allison SJ, Tosh K, White RJ (июнь 1999 г.). «РНК -полимераза III Фактор IIIB является мишенью для репрессии карманными белками P107 и P130» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (6): 4255–61. doi : 10.1128/mcb.19.6.4255 . PMC   104385 . PMID   10330166 .
  56. ^ Nishitani J, Nishinaka T, Cheng CH, Rong W, Yokoyama KK, Chiu R (февраль 1999 г.). «Рекрутирование белка ретинобластомы в C-Jun усиливает транскрипционную активность, опосредованную через сайт связывания AP-1» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5454–61. doi : 10.1074/jbc.274.9.5454 . PMID   10026157 .
  57. ^ Wang S, Ghosh RN, Chellappan SP (декабрь 1998 г.). «RAF-1 физически взаимодействует с RB и регулирует его функцию: связь между митогенной передачей сигналов и регуляцией клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7487–98. doi : 10.1128/mcb.18.12.7487 . PMC   109329 . PMID   9819434 .
  58. ^ Jump up to: а беременный Wang S, Nath N, Fusaro G, Chellappan S (ноябрь 1999). «RB и ProhiTin нацелены на различные области E2F1 для репрессий и реагируют на различные сигналы вверх по течению» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (11): 7447–60. doi : 10.1128/mcb.19.11.7447 . PMC   84738 . PMID   10523633 .
  59. ^ Jump up to: а беременный Симона С., Багилла Л., Беллан С., Гиордано А (июнь 2002 г.). «Физическое взаимодействие между комплексом PRB и CDK9/Cyclint2» . Онкоген . 21 (26): 4158–65. doi : 10.1038/sj.onc.1205511 . PMID   12037672 .
  60. ^ Gupta S, Luong MX, Bleuming SA, Miele A, Luong M, Young D, et al. (Сентябрь 2003 г.). «PRB-супрессор опухоли функционирует как ко-репрессор белка смещения CCAAAT (CDP/CUT) для регулирования транскрипции гистона H4, контролируемого клеточным циклом». Журнал клеточной физиологии . 196 (3): 541–56. doi : 10.1002/jcp.10335 . PMID   12891711 . S2CID   2287673 .
  61. ^ Yang R, Müller C, Huynh V, Fung YK, Yee As, Koeffler HP (март 1999 г.). «Функции циклина A1 в клеточном цикле и его взаимодействия с фактором транскрипции E2F-1 и семейством RB белков» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (3): 2400–7. doi : 10.1128/mcb.19.3.2400 . PMC   84032 . PMID   10022926 .
  62. ^ Jump up to: а беременный Siegert JL, Rushton JJ, Sellers WR, Kaelin WG, Robbins PD (ноябрь 2000 г.). «Циклин D1 подавляет белок-ретинобластома, опосредованное ингибированием активности киназы TAFII250» . Онкоген . 19 (50): 5703–11. doi : 10.1038/sj.onc.1203966 . PMID   11126356 .
  63. ^ Dowdy SF, Hinds PW, Louie K, Reed Si, Arnold A, Weinberg RA (май 1993). «Физическое взаимодействие белка ретинобластомы с человеческими циклинами». Клетка . 73 (3): 499–511. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90137-f . PMID   8490963 . S2CID   24708871 .
  64. ^ Робертсон К.Д., Айт-Си-Али С., Йокочи Т., Уэйд П.А., Джонс П.Л., Вольфф А.П. (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с RB, E2F1 и HDAC1 и подавляет транскрипцию от E2F-чувствительных промоторов». Природа генетика . 25 (3): 338–42. doi : 10.1038/77124 . PMID   10888886 . S2CID   10983932 .
  65. ^ Jump up to: а беременный Николас Э., Айт-Си-Али С., Труш Д (август 2001 г.). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацелена на RBAP48 для белка ретинобластомы» . Исследование нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. doi : 10.1093/nar/29.15.3131 . PMC   55834 . PMID   11470869 .
  66. ^ Jump up to: а беременный в Pardo PS, Leung JK, Lucchesi JC, Pereira-Smith OM (декабрь 2002 г.). «MRG15, новый белок хромодомена, присутствует в двух различных мультипротеиновых комплексах, участвующих в активации транскрипции» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50860–6. doi : 10.1074/jbc.m203839200 . PMID   12397079 .
  67. ^ Choubey D, Li SJ, Datta B, Gutterman Ju, Lengyel P (октябрь 1996 г.). «Ингибирование E2F-опосредованной транскрипции с помощью P202» . Embo Journal . 15 (20): 5668–78. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00951.x . PMC   452311 . PMID   8896460 .
  68. ^ Jump up to: а беременный Fajas L, Paul C, Zugasti O, Le Cam L, Polanowska J, Fabbrizio E, et al. (Июль 2000 г.). «PRB связывается и модулирует транспремонтирующую активность транскрипционного фактора транскрипции E1A P120E4F» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 7738–43. Bibcode : 2000pnas ... 97.7738f . doi : 10.1073/pnas.130198397 . PMC   16614 . PMID   10869426 .
  69. ^ Dyson N, Dembski M, Fattaey A, Ngwu C, Ewen M, Helin K (декабрь 1993 г.). «Анализ P107-ассоциированных белков: P107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от PRB-ассоциированной E2F-1» . Журнал вирусологии . 67 (12): 7641–7. doi : 10.1128/jvi.67.12.7641-7647.1993 . PMC   238233 . PMID   8230483 .
  70. ^ Taniura H, Taniguchi N, Hara M, Yoshikawa K (январь 1998 г.). «Necdin, постмитотический нейрон-специфический супрессор роста, взаимодействует с вирусными трансформирующими белками и клеточным транскрипционным фактором E2F1» . Журнал биологической химии . 273 (2): 720–8. doi : 10.1074/jbc.273.2.720 . PMID   9422723 .
  71. ^ Lee C, Chang JH, Lee HS, CHO Y (декабрь 2002 г.). «Структурная основа для распознавания трансактивационного домена E2F с помощью супрессора опухоли ретинобластомы» . Гены и развитие . 16 (24): 3199–212. doi : 10.1101/gad.1046102 . PMC   187509 . PMID   12502741 .
  72. ^ Miyake S, Sellers WR, Safran M, Li X, Zhao W, Grossman SR, et al. (Декабрь 2000 г.). «Клетки разлагают новый ингибитор дифференцировки с E1A-подобными свойствами при выходе из клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8889–902. doi : 10.1128/mcb.20.23.8889-8902.2000 . PMC   86544 . PMID   11073989 .
  73. ^ Maclellan WR, Xiao G, Abdellatif M, Schneider MD (декабрь 2000 г.). «Новый RB- и P300-связывающий белок ингибирует трансактивацию MYOD» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8903–15. doi : 10.1128/mcb.20.23.8903-8915.2000 . PMC   86545 . PMID   11073990 .
  74. ^ Ким Т.А., Лим Дж, Ота С., Раджа С., Роджерс Р., Ривнай Б. и др. (Май 1998). «NRP/B, новый белок ядерного матрикса, ассоциируется с p110 (RB) и участвует в дифференцировке нейронов» . Журнал клеточной биологии . 141 (3): 553–66. doi : 10.1083/jcb.141.3.553 . PMC   2132755 . PMID   9566959 .
  75. ^ Craven RJ, Cance WG, Liu ET (сентябрь 1995 г.). «Ядерная тирозинкиназа Rak ассоциируется с PRB белка ретинобластомы». РАНКА . 55 (18): 3969–72. PMID   7664264 .
  76. ^ Lavender P, Vandel L, Bannister AJ, Kouzarides T (июнь 1997 г.). «Транскрипционный фактор HMG-BOX HBP1 нацелен на карманные белки и E1A» . Онкоген . 14 (22): 2721–8. doi : 10.1038/sj.onc.1201243 . PMID   9178770 .
  77. ^ Jump up to: а беременный Дик Ф.А., Паульхамер Э., Дайсон Н.Дж. (май 2000). «Мутагенез кармана PRB показывает, что функции остановки клеточного цикла отделяются от связывания с вирусными онкопротеинами» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (10): 3715–27. doi : 10.1128/mcb.20.10.3715-3727.2000 . PMC   85672 . PMID   10779361 .
  78. ^ Fuks F, Burgers WA, Brehm A, Hughes-Davies L, Kouzarides T (январь 2000 г.). «ДНК метилтрансфераза DNMT1 связывает с активностью гистондеацетилазы». Природа генетика . 24 (1): 88–91. doi : 10.1038/71750 . PMID   10615135 . S2CID   20428600 .
  79. ^ Puri PL, Iezzi S, Stiegler P, Chen TT, Schiltz RL, Muscat GE и др. (Октябрь 2001 г.). «Гистоновые деацетилазы класса I последовательно взаимодействуют с MYOD и PRB во время скелетного миогенеза» . Молекулярная клетка . 8 (4): 885–97. doi : 10.1016/s1097-2765 (01) 00373-2 . PMID   11684023 .
  80. ^ Wang S, Fusaro G, Padmanabhan J, Chellappan SP (декабрь 2002 г.). «Прогибитин совместно с RB в ядре и рекрутирует N-COR и HDAC1 для репрессии транскрипции» . Онкоген . 21 (55): 8388–96. doi : 10.1038/sj.onc.1205944 . PMID   12466959 .
  81. ^ Luo RX, Postigo AA, Dean DC (февраль 1998 г.). «RB взаимодействует с гистондеацетилазой для подавления транскрипции» . Клетка . 92 (4): 463–73. doi : 10.1016/s0092-8674 (00) 80940-x . PMID   9491888 . S2CID   18857544 .
  82. ^ Ferreira R, Magnaghi-Jaulin L, Robin P, Harel-Bellan A, Trouche D (сентябрь 1998 г.). «Три члена семейства Pocket Proteins имеют способность репрессировать активность E2F посредством рекрутирования гистондеацетилазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (18): 10493–8. Bibcode : 1998pnas ... 9510493f . doi : 10.1073/pnas.95.18.10493 . PMC   27922 . PMID   9724731 .
  83. ^ Jump up to: а беременный Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB, et al. (Декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластомы-гистона деацетилазы 3 ингибирует дифференцировку PPARGAMMA и адипоцитов» . Ячейка развития . 3 (6): 903–10. doi : 10.1016/s1534-5807 (02) 00360-x . PMID   12479814 .
  84. ^ Радулеску Р.Т., Беллитти М.Р., Руво М., Кассани Г., Фассина Г. (январь 1995 г.). «Связывание мотива инсулина LXCXE с гексапептидом, полученным из белка ретинобластомы». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 206 (1): 97–102. doi : 10.1006/bbrc.1995.1014 . PMID   7818556 .
  85. ^ Chan SW, Hong W (июль 2001 г.). «Ретинобластома-связывающий белок 2 (RBP2) потенцирует транскрипцию, опосредованную рецептором ядерного гормона» . Журнал биологической химии . 276 (30): 28402–12. doi : 10.1074/jbc.m100313200 . PMID   11358960 .
  86. ^ Ким Ю.В., Оттерсон Г.А., Кратцке Р.А., Коксон А.Б., Кей Ф.Дж. (ноябрь 1994). «Дифференциальная специфичность связывания ретинобластомы, связывающего белок 2 с RB, P107 и TATA-связывающим белком» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7256–64. doi : 10.1128/mcb.14.11.7256 . PMC   359260 . PMID   7935440 .
  87. ^ A P, Sáenz Robles Mt, Pipas JM (13 октября 2012 г.). «Большие Т -антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Ежегодный обзор микробиологии . 66 (1): 213–236. doi : 10.1146/annurev-micro-092611-150154 . PMID   22994493 .
  88. ^ Arora R, Chang Y, Moore PS (август 2012 г.). «MCV и Merkel Cell Carcinoma: история молекулярного успеха» . Текущее мнение о вирусологии . 2 (4): 489–498. doi : 10.1016/j.coviro.2012.05.007 . PMC   3422445 . PMID   22710026 .
  89. ^ Gagrica S, Hauser S, Kolfschoten I, Osterloh L, Agami R, Gaubatz S (ноябрь 2004 г.). «Ингибирование онкогенной трансформации млекопитающим LIN-9, PRB-ассоциированным белком» . Embo Journal . 23 (23): 4627–38. doi : 10.1038/sj.emboj.7600470 . PMC   533054 . PMID   15538385 .
  90. ^ Sterner JM, Dew-Night S, Musahl C, Kornbluth S, Horowitz JM (май 1998). «Негативная регуляция репликации ДНК белком ретинобластомы опосредуется его связи с MCM7» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (5): 2748–57. doi : 10.1128/mcb.18.5.2748 . PMC   110654 . PMID   9566894 .
  91. ^ Jump up to: а беременный Leung JK, Berube N, Venable S, Ahmed S, Timchenko N, Pereira-Smith OM (октябрь 2001 г.). «MRG15 активирует промотор B-MYB посредством образования ядерного комплекса с белком ретинобластомы и новым белком PAM14» . Журнал биологической химии . 276 (42): 39171–8. doi : 10.1074/jbc.m103435200 . PMID   11500496 .
  92. ^ Mal A, Sturniolo M, Schiltz RL, Ghosh Mk, Harter ML (апрель 2001 г.). «Роль гистондеацетилазы HDAC1 в модуляции транскрипционной активности MYOD: ингибирование миогенной программы» . Embo Journal . 20 (7): 1739–53. doi : 10.1093/emboj/20.7.1739 . PMC   145490 . PMID   11285237 .
  93. ^ Gu W, Schneider JW, Condorelli G, Kaushal S, Mahdavi V, Nadal-Ganard B (февраль 1993 г.). «Взаимодействие миогенных факторов и белка ретинобластомы опосредует приверженность и дифференцировку мышечных клеток». Клетка . 72 (3): 309–24. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90110-c . PMID   8381715 . S2CID   21581966 .
  94. ^ Goo Yh, Na Sy, Zhang H, Xu J, Hong S, Cheong J, et al. (Февраль 2004 г.). «Взаимодействие между активацией сигнального коинтегратора-2 и ретинобластомой опухоли в трансактивации рецепторов андрогена» . Журнал биологической химии . 279 (8): 7131–5. doi : 10.1074/jbc.m312563200 . PMID   14645241 .
  95. ^ Xia X, Cheng A, Rendor T, Zhang Y, Hamburger AW (май 2001 г.). «EBP1, белок, связывающий ERBB-3, взаимодействует с RB и влияет на регуляцию транскрипции RB». Журнал клеточной физиологии . 187 (2): 209–17. doi : 10.1002/jcp.1075 . PMID   11268000 . S2CID   42721280 .
  96. ^ Xia X, Cheng A, Akinmade D, Hamburger AW (март 2003 г.). «N-концевые 24 аминокислоты гамма-регуляторной субъединицы p55 фосфоинозитид-3-киназы связывают Rb и индуцируют остановку клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1717–25. doi : 10.1128/mcb.23.5.1717-1725.2003 . PMC   151709 . PMID   12588990 .
  97. ^ Darnell GA, Antalis TM, Johnstonne RW, Stringer BW, Ogbourne SM, Harrich D, Suhrbier A (сентябрь 2003 г.). «Ингибирование деградации белка ретинобластомы путем взаимодействия с плазминогеном Serpin активирует ингибитор 2 через новый консенсус -моти ». Молекулярная биология 23 (18): 6520–32. Doi : 10.1128/ mcb.23.18.6520-6532.2  193706PMC  12944478PMID
  98. ^ Takemura M, Kitagawa T, Izuta S, Wasa J, Takai A, Akiyama T, Yoshida S (ноябрь 1997 г.). «Фосфорилированный белок ретинобластомы стимулирует ДНК -полимеразу альфа » Онкоген 15 (20): 2483–9 Doi : 10.1038/ sj.1 PMID   9395244
  99. ^ Buyse IM, Shao G, Huang S (май 1995). «Белок ретинобластомы связывается с RIZ, белком цинкового пальца, который разделяет эпитоп с аденовирусным белком E1A» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (10): 4467–71. Bibcode : 1995pnas ... 92.4467b . doi : 10.1073/pnas.92.10.4467 . PMC   41965 . PMID   7538672 .
  100. ^ Саймонс А., Меламед-Бессудо С., Волкович Р., Сперлинг Дж., Сперлинг Р., Эйзенбах Л., Роттер В. (январь 1997 г.). «Пакт: клонирование и характеристика клеточного связывающего белка p53, который взаимодействует с RB» . Онкоген . 14 (2): 145–55. doi : 10.1038/sj.onc.1200825 . PMID   9010216 .
  101. ^ Wang S, Nath N, Adlam M, Chellappan S (июнь 1999 г.). «Прогибитин, потенциальный супрессор опухоли, взаимодействует с RB и регулирует функцию E2F» . Онкоген . 18 (23): 3501–10. doi : 10.1038/sj.onc.1202684 . PMID   10376528 .
  102. ^ Alcalay M, Tomassoni L, Colombo E, Stoldt S, Grignani F, Fagioli M, et al. (Февраль 1998 г.). «Продукт гена промилоцитарного лейкоза (PML) образует стабильные комплексы с белком ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 1084–93. doi : 10.1128/mcb.18.2.1084 . PMC   108821 . PMID   9448006 .
  103. ^ Jump up to: а беременный Цянь Ю.В., Ли Эй (октябрь 1995). «Двойные ретинобластомы связывающих белки со свойствами, связанными с негативным регулятором Ras в дрожжах» . Журнал биологической химии . 270 (43): 25507–13. doi : 10.1074/jbc.270.43.25507 . PMID   7503932 .
  104. ^ Fusco C, Reymond A, Zervos As (август 1998 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового белка-связывающего ретинобластомы». Геномика . 51 (3): 351–8. doi : 10.1006/geno.1998.5368 . PMID   9721205 .
  105. ^ Woitach JT, Zhang M, Niu CH, Thorgeirsson SS (август 1998 г.). «Ретинобластома-связывающий белок, который влияет на контроль клеточного цикла и дает трансформирующую способность». Природа генетика . 19 (4): 371–4. doi : 10.1038/1258 . PMID   9697699 . S2CID   11374970 .
  106. ^ Jump up to: а беременный Hirsch Ha, Gu L, Генри RW (декабрь 2000 г.). «Белок супрессора опухоли ретинобластомы нацелен на различные общие факторы транскрипции для регуляции экспрессии гена РНК -полимеразы III» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (24): 9182–91. doi : 10.1128/mcb.20.24.9182-9191.2000 . PMC   102176 . PMID   11094070 .
  107. ^ Ji P, Jiang H, Rekhtman K, Bloom J, Ichetovkin M, Pagano M, Zhu L (октябрь 2004 г.). «Путь RB-SKP2-P27 опосредует острый ингибирование клеточного цикла RB и сохраняется у мутанта RB с частичной путем» . Молекулярная клетка . 16 (1): 47–58. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.029 . PMID   15469821 .
  108. ^ Wang H, Bauzon F, Ji P, Xu X, Sun D, ​​Locker J, et al. (Январь 2010). «SKP2 необходим для выживания аберрантно пролиферирующих RB1-дефицитных клеток и для онкогенеза у мышей RB1 +/-» . Природа генетика . 42 (1): 83–8. doi : 10.1038/ng.498 . PMC   2990528 . PMID   19966802 .
  109. ^ Prathapam T, Kühne C, Banks L (декабрь 2002 г.). «SKIP взаимодействует с супрессором опухоли ретинобластомы и ингибирует его транскрипционную репрессионную активность» . Исследование нуклеиновых кислот . 30 (23): 5261–8. doi : 10.1093/nar/gkf658 . PMC   137971 . PMID   12466551 .
  110. ^ Нильсен С.Дж., Шнайдер Р., Бауэр Ум, Баннистер А.Дж., Моррисон А., О'Карролл Д. и др. (Август 2001 г.). «RB нацелен на гистон H3 метилирование и HP1 на промоторов». Природа . 412 (6846): 561–5. Bibcode : 2001natur.412..561n . doi : 10.1038/35087620 . PMID   11484059 . S2CID   4378296 .
  111. ^ Вандель Л., Николас Э., Воуте О, Феррейра Р., Айт-Си-Али С., Труш Д (октябрь 2001 г.). «Транскрипционная репрессия белка ретинобластомы посредством рекрутирования гистонметилтрансферазы» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (19): 6484–94. doi : 10.1128/mcb.21.19.6484-6494.2001 . PMC   99795 . PMID   11533237 .
  112. ^ Shao Z, Ruppert S, Robbins PD (апрель 1995 г.). «Продукт гена ретинобластомы, восприимчиво, связывается непосредственно с TATA-связывающим белком человека фактором TAFII250» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3115–9. Bibcode : 1995pnas ... 92.3115S . doi : 10.1073/pnas.92.8.3115 . PMC   42115 . PMID   7724524 .
  113. ^ Siegert JL, Robbins PD (январь 1999 г.). «RB ингибирует внутреннюю киназную активность тата-связывающего белка фактора Tafii250» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 846–54. doi : 10.1128/mcb.19.1.846 . PMC   83941 . PMID   9858607 .
  114. ^ Shao Z, Siegert JL, Ruppert S, Robbins PD (июль 1997 г.). «RB взаимодействует с TAF (II) 250/TFIID через несколько доменов» . Онкоген . 15 (4): 385–92. doi : 10.1038/sj.onc.1201204 . PMID   9242374 .
  115. ^ Дурфи Т., Манчини М.А., Джонс Д., Элледж С.Дж., Ли В.Х. (ноябрь 1994 г.). «Аминоконцевая область продукта гена ретинобластомы связывает новый белок ядерного матрикса, который совместно локализуется в центрах для обработки РНК» . Журнал клеточной биологии . 127 (3): 609–22. doi : 10.1083/jcb.127.3.609 . PMC   2120229 . PMID   7525595 .
  116. ^ Chen CF, Chen Y, Dai K, Chen PL, Riley DJ, Lee WH (сентябрь 1996 г.). «Новый член семейства молекулярных шаперонов HSP90 взаимодействует с белком ретинобластомы во время митоза и после теплового шока» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (9): 4691–9. doi : 10.1128/mcb.16.9.4691 . PMC   231469 . PMID   8756626 .
  117. ^ Чанг К.Х., Чен Й., Чен Т.Т., Чоу В.Х., Чен П.Л., Ма Юй и др. (Август 1997). «Коактиватор рецептора гормонов щитовидной железы отрицательно регулируется белком ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (17): 9040–5. Bibcode : 1997pnas ... 94.9040c . doi : 10.1073/pnas.94.17.9040 . PMC   23019 . PMID   9256431 .
  118. ^ Ханнан К.М., Ханнан Р.Д., Смит С.Д., Джефферсон Л.С., Лун М., Ротблум Ли (октябрь 2000 г.). «RB и P130 регулируют транскрипцию РНК-полимеразы I: RB нарушает взаимодействие между UBF и SL-1» . Онкоген . 19 (43): 4988–99. doi : 10.1038/sj.onc.1203875 . PMID   11042686 .
  119. ^ Blanchette P, Gilchrist CA, Baker RT, Grey DA (сентябрь 2001 г.). «Ассоциация UNP, убиквитин-специфическая протеаза, с карманными белками PRB, P107 и P130» . Онкоген . 20 (39): 5533–7. doi : 10.1038/sj.onc.1204823 . PMID   11571651 .
  120. ^ Парсам В.Л., Каннабиран С., Хонавар С., Вемуганти Г.К., Али М.Дж. (декабрь 2009 г.). «Комплексный, чувствительный и экономичный подход к обнаружению мутаций в гене RB1 при ретинобластоме» (PDF) . Журнал генетики . 88 (4): 517–27. doi : 10.1007/s12041-009-0069-z . PMID   20090211 . S2CID   10723496 .
  121. ^ Али М.Дж., Парсам В.Л., Хонавар С.Г., Канабир С., Вьюминь Г.К., Редди В.А. (октябрь 2010 г.). «Мутации гена RB1 при ретинобластоме и ее клинической корреляции » Саудовский журнал офтальмологии 24 (4): 119–2 Doi : 10.1016/ j.sjopt.2010.05.0  3729507PMC  23960888PMID

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает в себя текст из Национальной медицины Соединенных Штатов , которая находится в общественном достоянии .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Retinoblastoma_protein&oldid=1243949060"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3ec3939b3fda68f6087d6db8b0e4f7b1__1725424920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/3e/b1/3ec3939b3fda68f6087d6db8b0e4f7b1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Retinoblastoma protein - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)