18-метоксикоронаридин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 22 H 28 N 2 O 3 |
| Молярная масса | 368.477 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
18-метоксикоронаридин ( 18-MC, или MM-110 ), также известный как Zolunicant , является производной от Ибогаина, изобретенной в 1996 году исследовательской группой вокруг фармаколога Стэнли Д. Глик из Медицинского колледжа Олбани и химиков Упул К. Бандараж и Мартин Э. Куэхне из Университета Вермонта . В исследованиях на животных это оказалось эффективным для снижения самостоятельного введения морфина , кокаина , метамфетамина , никотина и сахарозы . [ 1 ] [ 2 ] Также было показано, что он оказывает аноректическое воздействие у крыс с ожирением, скорее всего, из-за тех же действий в системе вознаграждения, которые лежат в основе его анти-аддикции против наркомании. [ 3 ]
18-MC находился на ранних стадиях человеческого тестирования калифорнийской компанией по разработке лекарств Savant HWP, прежде чем она была приобретена Mindmed, канадской фармацевтической компании, недавно перечисленной в NASDAQ в апреле 2021 года. [ 4 ] [ 5 ] В 2002 году исследовательская группа начала собирать средства для испытаний на людях, но не смогла обеспечить предполагаемое 5 миллионов долларов. [ 6 ] В 2010 году Obiter Research, производитель химических веществ в Шампейне, штат Иллинойс , подписал патентную лицензию в Олбани Медицинский колледж и Университет Вермонта , что позволило им право синтезировать и продавать 18-MC и другие конгенеры . В 2012 году Национальный институт по борьбе с наркотиками предоставил грант в размере 6,5 млн. Долл. США для Savant HWP для человеческих испытаний. [ 5 ] В 2017 году он поступил на испытаниях II фазы в Бразилии для лечения лейшманиоза в Институте Эванто Чагас , [ 7 ] но не для одобрения для использования в качестве лечения наркомании. Исследование фазы 2А лечения MM-110 у пациентов, испытывающих снятие опиоидов , должно начаться во втором квартале 2022 года. [ 8 ]
Фармакология
[ редактировать ]18-MC является α 3 β 4 Никотиновым антагонистом и, в отличие от ибогаина, не имеет сродства на β подтипе 4 2 , ни в NMDA-каналах , ни в транспортере серотонина , [ 9 ] и значительно снижает сродство к натриевым каналам и к σ-рецептору , но сохраняет умеренную аффинность к μ-опиоидным рецепторам , где он действует как агонист, [ 10 ] и κ-опиоидные рецепторы . [ 11 ] Сайты действия в мозге включают медиальную габенулу , межпользонковое ядро , [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Дорсолатеральный тегментам и базолатеральная миндалина . [ 15 ] (±) -18-MC конкурентно ингибирует α9α10 nACHR с потенциями выше, чем при α3β4 и α4β2 nACHR и непосредственно блокирует CA V 2,2 . [ 16 ]
Химия
[ редактировать ]Производные
[ редактировать ]Был разработан ряд производных 18-MC, причем некоторые из них превосходят сам 18-MC, метоксиэтил-конгенера ME-18-MC более мощный, чем 18-MC с аналогичной эффективностью, и аналог метиламино 18-MAC быть более эффективным, чем 18-МС с такой же потенцией. Также было обнаружено, что эти соединения действуют как селективные α 3 β 4 никотиновых ацетилхолиновых антагонистов , с незначительным или отсутствующим влиянием на рецепторы NMDA. [ 17 ] [ 18 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Glick SD, Kuehne ME, Maisonneuve IM, Bandarage UK, Molinari HH (май 1996 г.). «18-метоксикоронаридин, нетоксичный алкалоидный конгенера ибога: влияние на самостоятельное введение морфина и кокаина и мезолимбическое высвобождение дофамина у крыс». Исследование мозга . 719 (1–2): 29–35. doi : 10.1016/0006-8993 (96) 00056-x . PMID 8782860 . S2CID 6178161 .
- ^ Glick SD, Sell Em, Maisonneuve IM (декабрь 2008 г.). «Области мозга, опосредующие альфа3beta4, никотиновые антагонистические эффекты 18-MC на самостоятельное введение метамфетамина и сахарозы» . Европейский журнал фармакологии . 599 (1–3): 91–5. doi : 10.1016/j.ejphar.2008.09.038 . PMC 2600595 . PMID 18930043 .
- ^ Taraschenko OD, Rubbinaccio HY, Maisonneuve IM, Glick SD (декабрь 2008 г.). «18-метоксикоронаридин: потенциальное новое лечение ожирения у крыс?» Полем Психофармакология . 201 (3): 339–50. doi : 10.1007/s00213-008-1290-9 . PMC 3787601 . PMID 18751969 .
- ^ Mindmed приобретает кандидат на наркотики опиоидной зависимости на основе естественного психоделического ibogaine newswire.ca 16 сентября 2019 года.
- ^ Jump up to: а беременный Олбани Мед Ученый ближе к наркотике успешно препарата TimesUnion.com 27 июня 2014 года.
- ^ Лечение зависимости стремится к легитимности. Журнал Американской медицинской ассоциации . 2002; 288: 3096-3101.
- ^ «Испытание фазы 2 для оценки эффективности, безопасности и переносимости 18-метоксикоронаридина у пациентов с кожным лейшманиозом» . Clinicaltrials.gov . Получено 19 февраля 2020 года .
- ^ «Расстройство опиоидов: потенциал Zolunicant для неудовлетворенных потребностей в лечении» . Mindmed.co. 20 мая 2022 года . Получено 23 мая 2022 года .
- ^ Maisonneuve IM, Glick SD (июнь 2003 г.). «Анти-аддиктивные действия алкалоидного конгенера ибога: новый механизм нового лечения». Фармакология, биохимия и поведение . 75 (3): 607–18. doi : 10.1016/s0091-3057 (03) 00119-9 . PMID 12895678 . S2CID 26758480 .
- ^ Антонио Т., Чайлдерс С.Р., Ротман Р.Б., Дерш С.М., Кинг С., Куэхне М. и др. (2013). «Влияние алкалоидов ибоги на активацию G-белка, связанная с μ-опиоидными рецепторами» . Plos один . 8 (10): E77262. BIBCODE : 2013PLOSO ... 877262A . doi : 10.1371/journal.pone.0077262 . PMC 3818563 . PMID 24204784 .
- ^ Glick SD, Maisonneuve IM, Hough LB, Kuehne ME, Bandarage UK. (±) -18-метоксикоронаридин: новый алкалоидный конгенера Iboga, обладающий потенциальной анти-аддикционной эффективностью. Обзоры лекарств CNS 1999; 5 (1): 27-42.
- ^ Glick SD, Ramirez RL, Livi JM, Maisonneuve IM (май 2006 г.). «18-метоксикоронаридин действует в медиальном габенуле и/или межпредункулярном ядре, чтобы уменьшить самостоятельное введение морфина у крыс». Европейский журнал фармакологии . 537 (1–3): 94–8. doi : 10.1016/j.ejphar.2006.03.045 . PMID 16626688 .
- ^ Taraschenko OD, Shulan JM, Maisonneuve IM, Glick SD (июль 2007 г.). «18-MC действует в медиальном габенуле и межпользовом ядре, чтобы ослабить сенсибилизацию дофамина к морфину в прилежащем ядре». Синапс . 61 (7): 547–60. doi : 10.1002/syn.20396 . PMID 17447255 . S2CID 2252348 .
- ^ Taraschenko OD, Rubbinaccio HY, Shulan JM, Glick SD, Maisonneuve IM (июль 2007 г.). «Индуцированные морфином изменения в высвобождении ацетилхолина в межпользонкулярном ядре и связь с изменениями моторного поведения у крыс» . Нейрофармакология . 53 (1): 18–26. doi : 10.1016/j.neuropharm.2007.04.010 . PMC 2025684 . PMID 17544456 .
- ^ Glick SD, Sell Em, Maisonneuve IM (декабрь 2008 г.). «Области мозга, опосредующие альфа3beta4, никотиновые антагонистические эффекты 18-MC на самостоятельное введение метамфетамина и сахарозы» . Европейский журнал фармакологии . 599 (1–3): 91–5. doi : 10.1016/j.ejphar.2008.09.038 . PMC 2600595 . PMID 18930043 .
- ^ Arias HR, Tae HS, Micheli L, Yousuf A, Ghelardini C, Adams DJ, Di Cesare Mannelli L (сентябрь 2020 г.). «Коронаридиновые конгенеры уменьшают невропатическую боль у мышей и ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы α9α10 и каналы Cav2.2» . Нейрофармакология . 175 : 108194. DOI : 10.1016/j.neuropharm.2020.108194 . HDL : 2158/1213504 . PMID 32540451 . S2CID 219705597 .
- ^ Kuehne Me, He L, Jokiel PA, PACE CJ, Fleck MW, Maisonneuve IM, et al. (Июнь 2003 г.). «Синтез и биологическая оценка 18-метоксикоронаридиновых конгенеров. Потенциальные антиаддикционные агенты». Журнал лекарственной химии . 46 (13): 2716–30. doi : 10.1021/jm020562o . PMID 12801235 .
- ^ Пейс CJ, Glick SD, Maisonneuve IM, He LW, Jokiel PA, Kuehne ME, Fleck MW (май 2004 г.). «Новые алкалоидные конгенеры ибога блокируют никотиновые рецепторы и снижают самостоятельное введение лекарств». Европейский журнал фармакологии . 492 (2–3): 159–67. doi : 10.1016/j.ejphar.2004.03.062 . PMID 15178360 .