Amphetamine
Amphetamine[note 2] (contracted from alpha-methylphenethylamine) is a central nervous system (CNS) stimulant that is used in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), narcolepsy, and obesity. Amphetamine was discovered as a chemical in 1887 by Lazăr Edeleanu, and then as a drug in the late 1920s.[25] It exists as two enantiomers:[note 3] levoamphetamine and dextroamphetamine. Amphetamine properly refers to a specific chemical, the racemic free base, which is equal parts of the two enantiomers in their pure amine forms. The term is frequently used informally to refer to any combination of the enantiomers, or to either of them alone. Historically, it has been used to treat nasal congestion and depression. Amphetamine is also used as an athletic performance enhancer and cognitive enhancer, and recreationally as an aphrodisiac and euphoriant. It is a prescription drug in many countries, and unauthorized possession and distribution of amphetamine are often tightly controlled due to the significant health risks associated with recreational use.[sources 1]
The first amphetamine pharmaceutical was Benzedrine, a brand which was used to treat a variety of conditions. Currently, pharmaceutical amphetamine is prescribed as racemic amphetamine, Adderall,[note 4] dextroamphetamine, or the inactive prodrug lisdexamfetamine. Amphetamine increases monoamine and excitatory neurotransmission in the brain, with its most pronounced effects targeting the norepinephrine and dopamine neurotransmitter systems.[sources 2]
At therapeutic doses, amphetamine causes emotional and cognitive effects such as euphoria, change in desire for sex, increased wakefulness, and improved cognitive control. It induces physical effects such as improved reaction time, fatigue resistance, and increased muscle strength. Larger doses of amphetamine may impair cognitive function and induce rapid muscle breakdown. Addiction is a serious risk with heavy recreational amphetamine use, but is unlikely to occur from long-term medical use at therapeutic doses. Very high doses can result in psychosis (e.g., delusions and paranoia) which rarely occurs at therapeutic doses even during long-term use. Recreational doses are generally much larger than prescribed therapeutic doses and carry a far greater risk of serious side effects.[sources 3]
Amphetamine belongs to the phenethylamine class. It is also the parent compound of its own structural class, the substituted amphetamines,[note 5] which includes prominent substances such as bupropion, cathinone, MDMA, and methamphetamine. As a member of the phenethylamine class, amphetamine is also chemically related to the naturally occurring trace amine neuromodulators, specifically phenethylamine and N-methylphenethylamine, both of which are produced within the human body. Phenethylamine is the parent compound of amphetamine, while N-methylphenethylamine is a positional isomer of amphetamine that differs only in the placement of the methyl group.[sources 4]
Uses
Medical
Amphetamine is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), narcolepsy (a sleep disorder), and obesity, and is sometimes prescribed off-label for its past medical indications, particularly for depression and chronic pain.[1][36][51]
ADHD
Long-term amphetamine exposure at sufficiently high doses in some animal species is known to produce abnormal dopamine system development or nerve damage,[52][53] but, in humans with ADHD, long-term use of pharmaceutical amphetamines at therapeutic doses appears to improve brain development and nerve growth.[54][55][56] Reviews of magnetic resonance imaging (MRI) studies suggest that long-term treatment with amphetamine decreases abnormalities in brain structure and function found in subjects with ADHD, and improves function in several parts of the brain, such as the right caudate nucleus of the basal ganglia.[54][55][56]
Reviews of clinical stimulant research have established the safety and effectiveness of long-term continuous amphetamine use for the treatment of ADHD.[44][57][58] Randomized controlled trials of continuous stimulant therapy for the treatment of ADHD spanning 2 years have demonstrated treatment effectiveness and safety.[44][57] Two reviews have indicated that long-term continuous stimulant therapy for ADHD is effective for reducing the core symptoms of ADHD (i.e., hyperactivity, inattention, and impulsivity), enhancing quality of life and academic achievement, and producing improvements in a large number of functional outcomes[note 6] across 9 categories of outcomes related to academics, antisocial behavior, driving, non-medicinal drug use, obesity, occupation, self-esteem, service use (i.e., academic, occupational, health, financial, and legal services), and social function.[44][58] One review highlighted a nine-month randomized controlled trial of amphetamine treatment for ADHD in children that found an average increase of 4.5 IQ points, continued increases in attention, and continued decreases in disruptive behaviors and hyperactivity.[57] Another review indicated that, based upon the longest follow-up studies conducted to date, lifetime stimulant therapy that begins during childhood is continuously effective for controlling ADHD symptoms and reduces the risk of developing a substance use disorder as an adult.[44]
Current models of ADHD suggest that it is associated with functional impairments in some of the brain's neurotransmitter systems;[59] these functional impairments involve impaired dopamine neurotransmission in the mesocorticolimbic projection and norepinephrine neurotransmission in the noradrenergic projections from the locus coeruleus to the prefrontal cortex.[59] Psychostimulants like methylphenidate and amphetamine are effective in treating ADHD because they increase neurotransmitter activity in these systems.[27][59][60] Approximately 80% of those who use these stimulants see improvements in ADHD symptoms.[61] Children with ADHD who use stimulant medications generally have better relationships with peers and family members, perform better in school, are less distractible and impulsive, and have longer attention spans.[62][63] The Cochrane reviews[note 7] on the treatment of ADHD in children, adolescents, and adults with pharmaceutical amphetamines stated that short-term studies have demonstrated that these drugs decrease the severity of symptoms, but they have higher discontinuation rates than non-stimulant medications due to their adverse side effects.[65][66] A Cochrane review on the treatment of ADHD in children with tic disorders such as Tourette syndrome indicated that stimulants in general do not make tics worse, but high doses of dextroamphetamine could exacerbate tics in some individuals.[67]
Narcolepsy
Narcolepsy is a chronic sleep-wake disorder that is associated with excessive daytime sleepiness, cataplexy, and sleep paralysis.[68] Patients with narcolepsy are diagnosed as either type 1 or type 2, with only the former presenting cataplexy symptoms.[69] Type 1 narcolepsy results from the loss of approximately 70,000 orexin-releasing neurons in the lateral hypothalamus, leading to significantly reduced cerebrospinal orexin levels;[18][70] this reduction is a diagnostic biomarker for type 1 narcolepsy.[69] Lateral hypothalamic orexin neurons innervate every component of the ascending reticular activating system (ARAS), which includes noradrenergic, dopaminergic, histaminergic, and serotonergic nuclei that promote wakefulness.[70][71]
Amphetamine’s therapeutic mode of action in narcolepsy primarily involves increasing monoamine neurotransmitter activity in the ARAS.[18][72][73] This includes noradrenergic neurons in the locus coeruleus, dopaminergic neurons in the ventral tegmental area, histaminergic neurons in the tuberomammillary nucleus, and serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus.[71][73] Dextroamphetamine, the more dopaminergic enantiomer of amphetamine, is particularly effective at promoting wakefulness because dopamine release has the greatest influence on cortical activation and cognitive arousal, relative to other monoamines.[18] In contrast, levoamphetamine may have a greater effect on cataplexy, a symptom more sensitive to the effects of norepinephrine and serotonin.[18] Noradrenergic and serotonergic nuclei in the ARAS are involved in the regulation of the REM sleep cycle and function as "REM-off" cells, with amphetamine's effect on norepinephrine and serotonin contributing to the suppression of REM sleep and a possible reduction of cataplexy at high doses.[18][69][71]
The American Academy of Sleep Medicine (AASM) 2021 clinical practice guideline conditionally recommends dextroamphetamine for the treatment of both type 1 and type 2 narcolepsy.[74] Treatment with pharmaceutical amphetamines is generally less preferred relative to other psychostimulants (e.g., modafinil) and is considered a third-line treatment option.[47][75][76] Medical reviews indicate that amphetamine is safe and effective for the treatment of narcolepsy.[18][47][74] Amphetamine appears to be most effective at improving symptoms associated with hypersomnolence, with three reviews finding clinically significant reductions in daytime sleepiness in patients with narcolepsy.[18][47][74] Additionally, these reviews suggest that amphetamine may dose-dependently improve cataplexy symptoms.[18][47][74] However, the quality of evidence for these findings is low and is consequently reflected in the AASM's conditional recommendation for dextroamphetamine as a treatment option for narcolepsy.[74]
Enhancing performance
Cognitive performance
In 2015, a systematic review and a meta-analysis of high quality clinical trials found that, when used at low (therapeutic) doses, amphetamine produces modest yet unambiguous improvements in cognition, including working memory, long-term episodic memory, inhibitory control, and some aspects of attention, in normal healthy adults;[77][78] these cognition-enhancing effects of amphetamine are known to be partially mediated through the indirect activation of both dopamine receptor D1 and adrenoceptor α2 in the prefrontal cortex.[27][77] A systematic review from 2014 found that low doses of amphetamine also improve memory consolidation, in turn leading to improved recall of information.[79] Therapeutic doses of amphetamine also enhance cortical network efficiency, an effect which mediates improvements in working memory in all individuals.[27][80] Amphetamine and other ADHD stimulants also improve task saliency (motivation to perform a task) and increase arousal (wakefulness), in turn promoting goal-directed behavior.[27][81][82] Stimulants such as amphetamine can improve performance on difficult and boring tasks and are used by some students as a study and test-taking aid.[27][82][83] Based upon studies of self-reported illicit stimulant use, 5–35% of college students use diverted ADHD stimulants, which are primarily used for enhancement of academic performance rather than as recreational drugs.[84][85][86] However, high amphetamine doses that are above the therapeutic range can interfere with working memory and other aspects of cognitive control.[27][82]
Physical performance
Amphetamine is used by some athletes for its psychological and athletic performance-enhancing effects, such as increased endurance and alertness;[28][40] however, non-medical amphetamine use is prohibited at sporting events that are regulated by collegiate, national, and international anti-doping agencies.[87][88] In healthy people at oral therapeutic doses, amphetamine has been shown to increase muscle strength, acceleration, athletic performance in anaerobic conditions, and endurance (i.e., it delays the onset of fatigue), while improving reaction time.[28][89][90] Amphetamine improves endurance and reaction time primarily through reuptake inhibition and release of dopamine in the central nervous system.[89][90][91] Amphetamine and other dopaminergic drugs also increase power output at fixed levels of perceived exertion by overriding a "safety switch", allowing the core temperature limit to increase in order to access a reserve capacity that is normally off-limits.[90][92][93] At therapeutic doses, the adverse effects of amphetamine do not impede athletic performance;[28][89] however, at much higher doses, amphetamine can induce effects that severely impair performance, such as rapid muscle breakdown and elevated body temperature.[29][89]
Recreational
Amphetamine, specifically the more dopaminergic dextrorotatory enantiomer (dextroamphetamine), is also used recreationally as a euphoriant and aphrodisiac, and like other amphetamines; is used as a club drug for its energetic and euphoric high. Dextroamphetamine (d-amphetamine) is considered to have a high potential for misuse in a recreational manner since individuals typically report feeling euphoric, more alert, and more energetic after taking the drug.[94][95][96] A notable part of the 1960s mod subculture in the UK was recreational amphetamine use, which was used to fuel all-night dances at clubs like Manchester's Twisted Wheel. Newspaper reports described dancers emerging from clubs at 5 a.m. with dilated pupils.[97] Mods used the drug for stimulation and alertness, which they viewed as different from the intoxication caused by alcohol and other drugs.[97] Dr. Andrew Wilson argues that for a significant minority, "amphetamines symbolised the smart, on-the-ball, cool image" and that they sought "stimulation not intoxication [...] greater awareness, not escape" and "confidence and articulacy" rather than the "drunken rowdiness of previous generations."[97] Dextroamphetamine's dopaminergic (rewarding) properties affect the mesocorticolimbic circuit; a group of neural structures responsible for incentive salience (i.e., "wanting"; desire or craving for a reward and motivation), positive reinforcement and positively-valenced emotions, particularly ones involving pleasure.[98] Large recreational doses of dextroamphetamine may produce symptoms of dextroamphetamine overdose.[96] Recreational users sometimes open dexedrine capsules and crush the contents in order to insufflate (snort) it or subsequently dissolve it in water and inject it.[96] Immediate-release formulations have higher potential for abuse via insufflation (snorting) or intravenous injection due to a more favorable pharmacokinetic profile and easy crushability (especially tablets).[99][100] Injection into the bloodstream can be dangerous because insoluble fillers within the tablets can block small blood vessels.[96] Chronic overuse of dextroamphetamine can lead to severe drug dependence, resulting in withdrawal symptoms when drug use stops.[96]
Contraindications
According to the International Programme on Chemical Safety (IPCS) and the United States Food and Drug Administration (USFDA),[note 8] amphetamine is contraindicated in people with a history of drug abuse,[note 9] cardiovascular disease, severe agitation, or severe anxiety.[36][29][102] It is also contraindicated in individuals with advanced arteriosclerosis (hardening of the arteries), glaucoma (increased eye pressure), hyperthyroidism (excessive production of thyroid hormone), or moderate to severe hypertension.[36][29][102] These agencies indicate that people who have experienced allergic reactions to other stimulants or who are taking monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) should not take amphetamine,[36][29][102] although safe concurrent use of amphetamine and monoamine oxidase inhibitors has been documented.[103][104] These agencies also state that anyone with anorexia nervosa, bipolar disorder, depression, hypertension, liver or kidney problems, mania, psychosis, Raynaud's phenomenon, seizures, thyroid problems, tics, or Tourette syndrome should monitor their symptoms while taking amphetamine.[29][102] Evidence from human studies indicates that therapeutic amphetamine use does not cause developmental abnormalities in the fetus or newborns (i.e., it is not a human teratogen), but amphetamine abuse does pose risks to the fetus.[102] Amphetamine has also been shown to pass into breast milk, so the IPCS and the USFDA advise mothers to avoid breastfeeding when using it.[29][102] Due to the potential for reversible growth impairments,[note 10] the USFDA advises monitoring the height and weight of children and adolescents prescribed an amphetamine pharmaceutical.[29]
Adverse effects
The adverse side effects of amphetamine are many and varied, and the amount of amphetamine used is the primary factor in determining the likelihood and severity of adverse effects.[29][40] Amphetamine products such as Adderall, Dexedrine, and their generic equivalents are currently approved by the USFDA for long-term therapeutic use.[37][29] Recreational use of amphetamine generally involves much larger doses, which have a greater risk of serious adverse drug effects than dosages used for therapeutic purposes.[40]
Physical
Cardiovascular side effects can include hypertension or hypotension from a vasovagal response, Raynaud's phenomenon (reduced blood flow to the hands and feet), and tachycardia (increased heart rate).[29][40][105] Sexual side effects in males may include erectile dysfunction, frequent erections, or prolonged erections.[29] Gastrointestinal side effects may include abdominal pain, constipation, diarrhea, and nausea.[1][29][106] Other potential physical side effects include appetite loss, blurred vision, dry mouth, excessive grinding of the teeth, nosebleed, profuse sweating, rhinitis medicamentosa (drug-induced nasal congestion), reduced seizure threshold, tics (a type of movement disorder), and weight loss.[sources 5] Dangerous physical side effects are rare at typical pharmaceutical doses.[40]
Amphetamine stimulates the medullary respiratory centers, producing faster and deeper breaths.[40] In a normal person at therapeutic doses, this effect is usually not noticeable, but when respiration is already compromised, it may be evident.[40] Amphetamine also induces contraction in the urinary bladder sphincter, the muscle which controls urination, which can result in difficulty urinating.[40] This effect can be useful in treating bed wetting and loss of bladder control.[40] The effects of amphetamine on the gastrointestinal tract are unpredictable.[40] If intestinal activity is high, amphetamine may reduce gastrointestinal motility (the rate at which content moves through the digestive system);[40] however, amphetamine may increase motility when the smooth muscle of the tract is relaxed.[40] Amphetamine also has a slight analgesic effect and can enhance the pain relieving effects of opioids.[1][40]
USFDA-commissioned studies from 2011 indicate that in children, young adults, and adults there is no association between serious adverse cardiovascular events (sudden death, heart attack, and stroke) and the medical use of amphetamine or other ADHD stimulants.[sources 6] However, amphetamine pharmaceuticals are contraindicated in individuals with cardiovascular disease.[sources 7]
Psychological
At normal therapeutic doses, the most common psychological side effects of amphetamine include increased alertness, apprehension, concentration, initiative, self-confidence and sociability, mood swings (elated mood followed by mildly depressed mood), insomnia or wakefulness, and decreased sense of fatigue.[29][40] Less common side effects include anxiety, change in libido, grandiosity, irritability, repetitive or obsessive behaviors, and restlessness;[sources 8] these effects depend on the user's personality and current mental state.[40] Amphetamine psychosis (e.g., delusions and paranoia) can occur in heavy users.[29][41][42] Although very rare, this psychosis can also occur at therapeutic doses during long-term therapy.[29][42][43] According to the USFDA, "there is no systematic evidence" that stimulants produce aggressive behavior or hostility.[29]
Amphetamine has also been shown to produce a conditioned place preference in humans taking therapeutic doses,[65][113] meaning that individuals acquire a preference for spending time in places where they have previously used amphetamine.[113][114]
Reinforcement disorders
Addiction
| Addiction and dependence glossary[114][115][116] |
|---|
| Transcription factor glossary |
|---|
 |
Addiction is a serious risk with heavy recreational amphetamine use, but is unlikely to occur from long-term medical use at therapeutic doses;[45][46][47] in fact, lifetime stimulant therapy for ADHD that begins during childhood reduces the risk of developing substance use disorders as an adult.[44] Pathological overactivation of the mesolimbic pathway, a dopamine pathway that connects the ventral tegmental area to the nucleus accumbens, plays a central role in amphetamine addiction.[123][124] Individuals who frequently self-administer high doses of amphetamine have a high risk of developing an amphetamine addiction, since chronic use at high doses gradually increases the level of accumbal ΔFosB, a "molecular switch" and "master control protein" for addiction.[115][125][126] Once nucleus accumbens ΔFosB is sufficiently overexpressed, it begins to increase the severity of addictive behavior (i.e., compulsive drug-seeking) with further increases in its expression.[125][127] While there are currently no effective drugs for treating amphetamine addiction, regularly engaging in sustained aerobic exercise appears to reduce the risk of developing such an addiction.[128][129] Exercise therapy improves clinical treatment outcomes and may be used as an adjunct therapy with behavioral therapies for addiction.[128][130][sources 9]
Biomolecular mechanisms
Chronic use of amphetamine at excessive doses causes alterations in gene expression in the mesocorticolimbic projection, which arise through transcriptional and epigenetic mechanisms.[126][131][132] The most important transcription factors[note 11] that produce these alterations are Delta FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B (ΔFosB), cAMP response element binding protein (CREB), and nuclear factor-kappa B (NF-κB).[126] ΔFosB is the most significant biomolecular mechanism in addiction because ΔFosB overexpression (i.e., an abnormally high level of gene expression which produces a pronounced gene-related phenotype) in the D1-type medium spiny neurons in the nucleus accumbens is necessary and sufficient[note 12] for many of the neural adaptations and regulates multiple behavioral effects (e.g., reward sensitization and escalating drug self-administration) involved in addiction.[115][125][126] Once ΔFosB is sufficiently overexpressed, it induces an addictive state that becomes increasingly more severe with further increases in ΔFosB expression.[115][125] It has been implicated in addictions to alcohol, cannabinoids, cocaine, methylphenidate, nicotine, opioids, phencyclidine, propofol, and substituted amphetamines, among others.[sources 10]
ΔJunD, a transcription factor, and G9a, a histone methyltransferase enzyme, both oppose the function of ΔFosB and inhibit increases in its expression.[115][126][136] Sufficiently overexpressing ΔJunD in the nucleus accumbens with viral vectors can completely block many of the neural and behavioral alterations seen in chronic drug abuse (i.e., the alterations mediated by ΔFosB).[126] Similarly, accumbal G9a hyperexpression results in markedly increased histone 3 lysine residue 9 dimethylation (H3K9me2) and blocks the induction of ΔFosB-mediated neural and behavioral plasticity by chronic drug use,[sources 11] which occurs via H3K9me2-mediated repression of transcription factors for ΔFosB and H3K9me2-mediated repression of various ΔFosB transcriptional targets (e.g., CDK5).[126][136][137] ΔFosB also plays an important role in regulating behavioral responses to natural rewards, such as palatable food, sex, and exercise.[127][126][140] Since both natural rewards and addictive drugs induce the expression of ΔFosB (i.e., they cause the brain to produce more of it), chronic acquisition of these rewards can result in a similar pathological state of addiction.[127][126] Consequently, ΔFosB is the most significant factor involved in both amphetamine addiction and amphetamine-induced sexual addictions, which are compulsive sexual behaviors that result from excessive sexual activity and amphetamine use.[127][141][142] These sexual addictions are associated with a dopamine dysregulation syndrome which occurs in some patients taking dopaminergic drugs.[127][140]
The effects of amphetamine on gene regulation are both dose- and route-dependent.[132] Most of the research on gene regulation and addiction is based upon animal studies with intravenous amphetamine administration at very high doses.[132] The few studies that have used equivalent (weight-adjusted) human therapeutic doses and oral administration show that these changes, if they occur, are relatively minor.[132] This suggests that medical use of amphetamine does not significantly affect gene regulation.[132]
Pharmacological treatments
As of December 2019,[update] there is no effective pharmacotherapy for amphetamine addiction.[143][144][145] Reviews from 2015 and 2016 indicated that TAAR1-selective agonists have significant therapeutic potential as a treatment for psychostimulant addictions;[39][146] however, as of February 2016,[update] the only compounds which are known to function as TAAR1-selective agonists are experimental drugs.[39][146] Amphetamine addiction is largely mediated through increased activation of dopamine receptors and co-localized NMDA receptors[note 13] in the nucleus accumbens;[124] magnesium ions inhibit NMDA receptors by blocking the receptor calcium channel.[124][147] One review suggested that, based upon animal testing, pathological (addiction-inducing) psychostimulant use significantly reduces the level of intracellular magnesium throughout the brain.[124] Supplemental magnesium[note 14] treatment has been shown to reduce amphetamine self-administration (i.e., doses given to oneself) in humans, but it is not an effective monotherapy for amphetamine addiction.[124]
A systematic review and meta-analysis from 2019 assessed the efficacy of 17 different pharmacotherapies used in randomized controlled trials (RCTs) for amphetamine and methamphetamine addiction;[144] it found only low-strength evidence that methylphenidate might reduce amphetamine or methamphetamine self-administration.[144] There was low- to moderate-strength evidence of no benefit for most of the other medications used in RCTs, which included antidepressants (bupropion, mirtazapine, sertraline), antipsychotics (aripiprazole), anticonvulsants (topiramate, baclofen, gabapentin), naltrexone, varenicline, citicoline, ondansetron, prometa, riluzole, atomoxetine, dextroamphetamine, and modafinil.[144]
Behavioral treatments
A 2018 systematic review and network meta-analysis of 50 trials involving 12 different psychosocial interventions for amphetamine, methamphetamine, or cocaine addiction found that combination therapy with both contingency management and community reinforcement approach had the highest efficacy (i.e., abstinence rate) and acceptability (i.e., lowest dropout rate).[148] Other treatment modalities examined in the analysis included monotherapy with contingency management or community reinforcement approach, cognitive behavioral therapy, 12-step programs, non-contingent reward-based therapies, psychodynamic therapy, and other combination therapies involving these.[148]
Additionally, research on the neurobiological effects of physical exercise suggests that daily aerobic exercise, especially endurance exercise (e.g., marathon running), prevents the development of drug addiction and is an effective adjunct therapy (i.e., a supplemental treatment) for amphetamine addiction.[sources 9] Exercise leads to better treatment outcomes when used as an adjunct treatment, particularly for psychostimulant addictions.[128][130][149] In particular, aerobic exercise decreases psychostimulant self-administration, reduces the reinstatement (i.e., relapse) of drug-seeking, and induces increased dopamine receptor D2 (DRD2) density in the striatum.[127][149] This is the opposite of pathological stimulant use, which induces decreased striatal DRD2 density.[127] One review noted that exercise may also prevent the development of a drug addiction by altering ΔFosB or c-Fos immunoreactivity in the striatum or other parts of the reward system.[129]
| Form of neuroplasticity or behavioral plasticity |
Type of reinforcer | Sources | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Opiates | Psychostimulants | High fat or sugar food | Sexual intercourse | Physical exercise (aerobic) |
Environmental enrichment | ||
| ΔFosB expression in nucleus accumbens D1-type MSNs |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | [127] |
| Behavioral plasticity | |||||||
| Escalation of intake | Yes | Yes | Yes | [127] | |||
| Psychostimulant cross-sensitization |
Yes | Not applicable | Yes | Yes | Attenuated | Attenuated | [127] |
| Psychostimulant self-administration |
↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | [127] | |
| Psychostimulant conditioned place preference |
↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | [127] |
| Reinstatement of drug-seeking behavior | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | [127] | ||
| Neurochemical plasticity | |||||||
| CREB phosphorylation in the nucleus accumbens |
↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | [127] | |
| Sensitized dopamine response in the nucleus accumbens |
No | Yes | No | Yes | [127] | ||
| Altered striatal dopamine signaling | ↓DRD2, ↑DRD3 | ↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3 | ↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3 | ↑DRD2 | ↑DRD2 | [127] | |
| Altered striatal opioid signaling | No change or ↑μ-opioid receptors |
↑μ-opioid receptors ↑κ-opioid receptors |
↑μ-opioid receptors | ↑μ-opioid receptors | No change | No change | [127] |
| Changes in striatal opioid peptides | ↑dynorphin No change: enkephalin |
↑dynorphin | ↓enkephalin | ↑dynorphin | ↑dynorphin | [127] | |
| Mesocorticolimbic synaptic plasticity | |||||||
| Number of dendrites in the nucleus accumbens | ↓ | ↑ | ↑ | [127] | |||
| Dendritic spine density in the nucleus accumbens |
↓ | ↑ | ↑ | [127] | |||
Dependence and withdrawal
Drug tolerance develops rapidly in amphetamine abuse (i.e., recreational amphetamine use), so periods of extended abuse require increasingly larger doses of the drug in order to achieve the same effect.[150][151] According to a Cochrane review on withdrawal in individuals who compulsively use amphetamine and methamphetamine, "when chronic heavy users abruptly discontinue amphetamine use, many report a time-limited withdrawal syndrome that occurs within 24 hours of their last dose."[152] This review noted that withdrawal symptoms in chronic, high-dose users are frequent, occurring in roughly 88% of cases, and persist for 3–4 weeks with a marked "crash" phase occurring during the first week.[152] Amphetamine withdrawal symptoms can include anxiety, drug craving, depressed mood, fatigue, increased appetite, increased movement or decreased movement, lack of motivation, sleeplessness or sleepiness, and lucid dreams.[152] The review indicated that the severity of withdrawal symptoms is positively correlated with the age of the individual and the extent of their dependence.[152] Mild withdrawal symptoms from the discontinuation of amphetamine treatment at therapeutic doses can be avoided by tapering the dose.[1]
Overdose
An amphetamine overdose can lead to many different symptoms, but is rarely fatal with appropriate care.[1][102][153] The severity of overdose symptoms increases with dosage and decreases with drug tolerance to amphetamine.[40][102] Tolerant individuals have been known to take as much as 5 grams of amphetamine in a day, which is roughly 100 times the maximum daily therapeutic dose.[102] Symptoms of a moderate and extremely large overdose are listed below; fatal amphetamine poisoning usually also involves convulsions and coma.[29][40] In 2013, overdose on amphetamine, methamphetamine, and other compounds implicated in an "amphetamine use disorder" resulted in an estimated 3,788 deaths worldwide (3,425–4,145 deaths, 95% confidence).[note 15][154]
| System | Minor or moderate overdose[29][40][102] | Severe overdose[sources 12] |
|---|---|---|
| Cardiovascular |
| |
| Central nervous system |
|
|
| Musculoskeletal |
| |
| Respiratory |
|
|
| Urinary |
|
|
| Other |
|
|
Toxicity
In rodents and primates, sufficiently high doses of amphetamine cause dopaminergic neurotoxicity, or damage to dopamine neurons, which is characterized by dopamine terminal degeneration and reduced transporter and receptor function.[156][157] There is no evidence that amphetamine is directly neurotoxic in humans.[158][159] However, large doses of amphetamine may indirectly cause dopaminergic neurotoxicity as a result of hyperpyrexia, the excessive formation of reactive oxygen species, and increased autoxidation of dopamine.[sources 13] Animal models of neurotoxicity from high-dose amphetamine exposure indicate that the occurrence of hyperpyrexia (i.e., core body temperature ≥ 40 °C) is necessary for the development of amphetamine-induced neurotoxicity.[157] Prolonged elevations of brain temperature above 40 °C likely promote the development of amphetamine-induced neurotoxicity in laboratory animals by facilitating the production of reactive oxygen species, disrupting cellular protein function, and transiently increasing blood–brain barrier permeability.[157]
Psychosis
An amphetamine overdose can result in a stimulant psychosis that may involve a variety of symptoms, such as delusions and paranoia.[41][42] A Cochrane review on treatment for amphetamine, dextroamphetamine, and methamphetamine psychosis states that about 5–15% of users fail to recover completely.[41][162] According to the same review, there is at least one trial that shows antipsychotic medications effectively resolve the symptoms of acute amphetamine psychosis.[41] Psychosis rarely arises from therapeutic use.[29][42][43]
Drug interactions
Many types of substances are known to interact with amphetamine, resulting in altered drug action or metabolism of amphetamine, the interacting substance, or both.[29] Inhibitors of enzymes that metabolize amphetamine (e.g., CYP2D6 and FMO3) will prolong its elimination half-life, meaning that its effects will last longer.[6][29] Amphetamine also interacts with MAOIs, particularly monoamine oxidase A inhibitors, since both MAOIs and amphetamine increase plasma catecholamines (i.e., norepinephrine and dopamine);[29] therefore, concurrent use of both is dangerous.[29] Amphetamine modulates the activity of most psychoactive drugs. In particular, amphetamine may decrease the effects of sedatives and depressants and increase the effects of stimulants and antidepressants.[29] Amphetamine may also decrease the effects of antihypertensives and antipsychotics due to its effects on blood pressure and dopamine respectively.[29] Zinc supplementation may reduce the minimum effective dose of amphetamine when it is used for the treatment of ADHD.[note 16][167]
In general, there is no significant interaction when consuming amphetamine with food, but the pH of gastrointestinal content and urine affects the absorption and excretion of amphetamine, respectively.[29] Acidic substances reduce the absorption of amphetamine and increase urinary excretion, and alkaline substances do the opposite.[29] Due to the effect pH has on absorption, amphetamine also interacts with gastric acid reducers such as proton pump inhibitors and H2 antihistamines, which increase gastrointestinal pH (i.e., make it less acidic).[29]
Pharmacology
Pharmacodynamics
Pharmacodynamics of amphetamine in a dopamine neuron
|
Amphetamine exerts its behavioral effects by altering the use of monoamines as neuronal signals in the brain, primarily in catecholamine neurons in the reward and executive function pathways of the brain.[38][60] The concentrations of the main neurotransmitters involved in reward circuitry and executive functioning, dopamine and norepinephrine, increase dramatically in a dose-dependent manner by amphetamine because of its effects on monoamine transporters.[38][60][168] The reinforcing and motivational salience-promoting effects of amphetamine are due mostly to enhanced dopaminergic activity in the mesolimbic pathway.[27] The euphoric and locomotor-stimulating effects of amphetamine are dependent upon the magnitude and speed by which it increases synaptic dopamine and norepinephrine concentrations in the striatum.[2]
Amphetamine has been identified as a potent full agonist of trace amine-associated receptor 1 (TAAR1), a Gs-coupled and Gq-coupled G protein-coupled receptor (GPCR) discovered in 2001, which is important for regulation of brain monoamines.[38][174] Activation of TAAR1 increases cAMP production via adenylyl cyclase activation and inhibits monoamine transporter function.[38][175] Monoamine autoreceptors (e.g., D2 short, presynaptic α2, and presynaptic 5-HT1A) have the opposite effect of TAAR1, and together these receptors provide a regulatory system for monoamines.[38][39] Notably, amphetamine and trace amines possess high binding affinities for TAAR1, but not for monoamine autoreceptors.[38][39] Imaging studies indicate that monoamine reuptake inhibition by amphetamine and trace amines is site specific and depends upon the presence of TAAR1 co-localization in the associated monoamine neurons.[38]
In addition to the neuronal monoamine transporters, amphetamine also inhibits both vesicular monoamine transporters, VMAT1 and VMAT2, as well as SLC1A1, SLC22A3, and SLC22A5.[sources 14] SLC1A1 is excitatory amino acid transporter 3 (EAAT3), a glutamate transporter located in neurons, SLC22A3 is an extraneuronal monoamine transporter that is present in astrocytes, and SLC22A5 is a high-affinity carnitine transporter.[sources 14] Amphetamine is known to strongly induce cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) gene expression,[11][181] a neuropeptide involved in feeding behavior, stress, and reward, which induces observable increases in neuronal development and survival in vitro.[11][182][183] The CART receptor has yet to be identified, but there is significant evidence that CART binds to a unique Gi/Go-coupled GPCR.[183][184] Amphetamine also inhibits monoamine oxidases at very high doses, resulting in less monoamine and trace amine metabolism and consequently higher concentrations of synaptic monoamines.[23][185] In humans, the only post-synaptic receptor at which amphetamine is known to bind is the 5-HT1A receptor, where it acts as an agonist with low micromolar affinity.[186][187]
The full profile of amphetamine's short-term drug effects in humans is mostly derived through increased cellular communication or neurotransmission of dopamine,[38] serotonin,[38] norepinephrine,[38] epinephrine,[168] histamine,[168] CART peptides,[11][181] endogenous opioids,[188][189][190] adrenocorticotropic hormone,[191][192] corticosteroids,[191][192] and glutamate,[172][177] which it affects through interactions with CART, 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2, and possibly other biological targets.[sources 15] Amphetamine also activates seven human carbonic anhydrase enzymes, several of which are expressed in the human brain.[193]
Dextroamphetamine is a more potent agonist of TAAR1 than levoamphetamine.[194] Consequently, dextroamphetamine produces greater CNS stimulation than levoamphetamine, roughly three to four times more, but levoamphetamine has slightly stronger cardiovascular and peripheral effects.[40][194]
Dopamine
In certain brain regions, amphetamine increases the concentration of dopamine in the synaptic cleft.[38] Amphetamine can enter the presynaptic neuron either through DAT or by diffusing across the neuronal membrane directly.[38] As a consequence of DAT uptake, amphetamine produces competitive reuptake inhibition at the transporter.[38] Upon entering the presynaptic neuron, amphetamine activates TAAR1 which, through protein kinase A (PKA) and protein kinase C (PKC) signaling, causes DAT phosphorylation.[38] Phosphorylation by either protein kinase can result in DAT internalization (non-competitive reuptake inhibition), but PKC-mediated phosphorylation alone induces the reversal of dopamine transport through DAT (i.e., dopamine efflux).[note 16][38][195] Amphetamine is also known to increase intracellular calcium, an effect which is associated with DAT phosphorylation through an unidentified Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CAMK)-dependent pathway, in turn producing dopamine efflux.[174][172][173] Through direct activation of G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels, TAAR1 reduces the firing rate of dopamine neurons, preventing a hyper-dopaminergic state.[170][171][196]
Amphetamine is also a substrate for the presynaptic vesicular monoamine transporter, VMAT2.[168][169] Following amphetamine uptake at VMAT2, amphetamine induces the collapse of the vesicular pH gradient, which results in the release of dopamine molecules from synaptic vesicles into the cytosol via dopamine efflux through VMAT2.[168][169] Subsequently, the cytosolic dopamine molecules are released from the presynaptic neuron into the synaptic cleft via reverse transport at DAT.[38][168][169]
Norepinephrine
Similar to dopamine, amphetamine dose-dependently increases the level of synaptic norepinephrine, the direct precursor of epinephrine.[48][60] Based upon neuronal TAAR1 mRNA expression, amphetamine is thought to affect norepinephrine analogously to dopamine.[38][168][195] In other words, amphetamine induces TAAR1-mediated efflux and non-competitive reuptake inhibition at phosphorylated NET, competitive NET reuptake inhibition, and norepinephrine release from VMAT2.[38][168]
Serotonin
Amphetamine exerts analogous, yet less pronounced, effects on serotonin as on dopamine and norepinephrine.[38][60] Amphetamine affects serotonin via VMAT2 and, like norepinephrine, is thought to phosphorylate SERT via TAAR1.[38][168] Like dopamine, amphetamine has low, micromolar affinity at the human 5-HT1A receptor.[186][187]
Other neurotransmitters, peptides, hormones, and enzymes
| Enzyme | KA (nM) | Sources |
|---|---|---|
| hCA4 | 94 | [193] |
| hCA5A | 810 | [193][197] |
| hCA5B | 2560 | [193] |
| hCA7 | 910 | [193][197] |
| hCA12 | 640 | [193] |
| hCA13 | 24100 | [193] |
| hCA14 | 9150 | [193] |
Acute amphetamine administration in humans increases endogenous opioid release in several brain structures in the reward system.[188][189][190] Extracellular levels of glutamate, the primary excitatory neurotransmitter in the brain, have been shown to increase in the striatum following exposure to amphetamine.[172] This increase in extracellular glutamate presumably occurs via the amphetamine-induced internalization of EAAT3, a glutamate reuptake transporter, in dopamine neurons.[172][177] Amphetamine also induces the selective release of histamine from mast cells and efflux from histaminergic neurons through VMAT2.[168] Acute amphetamine administration can also increase adrenocorticotropic hormone and corticosteroid levels in blood plasma by stimulating the hypothalamic–pituitary–adrenal axis.[36][191][192]
In December 2017, the first study assessing the interaction between amphetamine and human carbonic anhydrase enzymes was published;[193] of the eleven carbonic anhydrase enzymes it examined, it found that amphetamine potently activates seven, four of which are highly expressed in the human brain, with low nanomolar through low micromolar activating effects.[193] Based upon preclinical research, cerebral carbonic anhydrase activation has cognition-enhancing effects;[198] but, based upon the clinical use of carbonic anhydrase inhibitors, carbonic anhydrase activation in other tissues may be associated with adverse effects, such as ocular activation exacerbating glaucoma.[198]
Pharmacokinetics
The oral bioavailability of amphetamine varies with gastrointestinal pH;[29] it is well absorbed from the gut, and bioavailability is typically 90%.[10] Amphetamine is a weak base with a pKa of 9.9;[3] consequently, when the pH is basic, more of the drug is in its lipid soluble free base form, and more is absorbed through the lipid-rich cell membranes of the gut epithelium.[3][29] Conversely, an acidic pH means the drug is predominantly in a water-soluble cationic (salt) form, and less is absorbed.[3] Approximately 20% of amphetamine circulating in the bloodstream is bound to plasma proteins.[11] Following absorption, amphetamine readily distributes into most tissues in the body, with high concentrations occurring in cerebrospinal fluid and brain tissue.[17]
The half-lives of amphetamine enantiomers differ and vary with urine pH.[3] At normal urine pH, the half-lives of dextroamphetamine and levoamphetamine are 9–11 hours and 11–14 hours, respectively.[3] Highly acidic urine will reduce the enantiomer half-lives to 7 hours;[17] highly alkaline urine will increase the half-lives up to 34 hours.[17] The immediate-release and extended release variants of salts of both isomers reach peak plasma concentrations at 3 hours and 7 hours post-dose respectively.[3] Amphetamine is eliminated via the kidneys, with 30–40% of the drug being excreted unchanged at normal urinary pH.[3] When the urinary pH is basic, amphetamine is in its free base form, so less is excreted.[3] When urine pH is abnormal, the urinary recovery of amphetamine may range from a low of 1% to a high of 75%, depending mostly upon whether urine is too basic or acidic, respectively.[3] Following oral administration, amphetamine appears in urine within 3 hours.[17] Roughly 90% of ingested amphetamine is eliminated 3 days after the last oral dose.[17]
Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine.[199][200] It is not as sensitive to pH as amphetamine when being absorbed in the gastrointestinal tract.[200] Following absorption into the blood stream, lisdexamfetamine is completely converted by red blood cells to dextroamphetamine and the amino acid L-lysine by hydrolysis via undetermined aminopeptidase enzymes.[200][199][201] This is the rate-limiting step in the bioactivation of lisdexamfetamine.[199] The elimination half-life of lisdexamfetamine is generally less than 1 hour.[200][199] Due to the necessary conversion of lisdexamfetamine into dextroamphetamine, levels of dextroamphetamine with lisdexamfetamine peak about one hour later than with an equivalent dose of immediate-release dextroamphetamine.[199][201] Presumably due to its rate-limited activation by red blood cells, intravenous administration of lisdexamfetamine shows greatly delayed time to peak and reduced peak levels compared to intravenous administration of an equivalent dose of dextroamphetamine.[199] The pharmacokinetics of lisdexamfetamine are similar regardless of whether it is administered orally, intranasally, or intravenously.[199][201] Hence, in contrast to dextroamphetamine, parenteral use does not enhance the subjective effects of lisdexamfetamine.[199][201] Because of its behavior as a prodrug and its pharmacokinetic differences, lisdexamfetamine has a longer duration of therapeutic effect than immediate-release dextroamphetamine and shows reduced misuse potential.[199][201]
CYP2D6, dopamine β-hydroxylase (DBH), flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3), butyrate-CoA ligase (XM-ligase), and glycine N-acyltransferase (GLYAT) are the enzymes known to metabolize amphetamine or its metabolites in humans.[sources 16] Amphetamine has a variety of excreted metabolic products, including 4-hydroxyamphetamine, 4-hydroxynorephedrine, 4-hydroxyphenylacetone, benzoic acid, hippuric acid, norephedrine, and phenylacetone.[3][12] Among these metabolites, the active sympathomimetics are 4-hydroxyamphetamine,[202] 4-hydroxynorephedrine,[203] and norephedrine.[204] The main metabolic pathways involve aromatic para-hydroxylation, aliphatic alpha- and beta-hydroxylation, N-oxidation, N-dealkylation, and deamination.[3][205] The known metabolic pathways, detectable metabolites, and metabolizing enzymes in humans include the following:
Metabolic pathways of amphetamine in humans[sources 16]
|
Pharmacomicrobiomics
The human metagenome (i.e., the genetic composition of an individual and all microorganisms that reside on or within the individual's body) varies considerably between individuals.[211][212] Since the total number of microbial and viral cells in the human body (over 100 trillion) greatly outnumbers human cells (tens of trillions),[note 18][211][213] there is considerable potential for interactions between drugs and an individual's microbiome, including: drugs altering the composition of the human microbiome, drug metabolism by microbial enzymes modifying the drug's pharmacokinetic profile, and microbial drug metabolism affecting a drug's clinical efficacy and toxicity profile.[211][212][214] The field that studies these interactions is known as pharmacomicrobiomics.[211]
Similar to most biomolecules and other orally administered xenobiotics (i.e., drugs), amphetamine is predicted to undergo promiscuous metabolism by human gastrointestinal microbiota (primarily bacteria) prior to absorption into the blood stream.[214] The first amphetamine-metabolizing microbial enzyme, tyramine oxidase from a strain of E. coli commonly found in the human gut, was identified in 2019.[214] This enzyme was found to metabolize amphetamine, tyramine, and phenethylamine with roughly the same binding affinity for all three compounds.[214]
Related endogenous compounds
Amphetamine has a very similar structure and function to the endogenous trace amines, which are naturally occurring neuromodulator molecules produced in the human body and brain.[38][48][215] Among this group, the most closely related compounds are phenethylamine, the parent compound of amphetamine, and N-methylphenethylamine, a structural isomer of amphetamine (i.e., it has an identical molecular formula).[38][48][216] In humans, phenethylamine is produced directly from L-phenylalanine by the aromatic amino acid decarboxylase (AADC) enzyme, which converts L-DOPA into dopamine as well.[48][216] In turn, N-methylphenethylamine is metabolized from phenethylamine by phenylethanolamine N-methyltransferase, the same enzyme that metabolizes norepinephrine into epinephrine.[48][216] Like amphetamine, both phenethylamine and N-methylphenethylamine regulate monoamine neurotransmission via TAAR1;[38][215][216] unlike amphetamine, both of these substances are broken down by monoamine oxidase B, and therefore have a shorter half-life than amphetamine.[48][216]
Chemistry
Racemic amphetamine
|
Phenyl-2-nitropropene (right cups)
Amphetamine is a methyl homolog of the mammalian neurotransmitter phenethylamine with the chemical formula C9H13N. The carbon atom adjacent to the primary amine is a stereogenic center, and amphetamine is composed of a racemic 1:1 mixture of two enantiomers.[11] This racemic mixture can be separated into its optical isomers:[note 19] levoamphetamine and dextroamphetamine.[11] At room temperature, the pure free base of amphetamine is a mobile, colorless, and volatile liquid with a characteristically strong amine odor, and acrid, burning taste.[22] Frequently prepared solid salts of amphetamine include amphetamine adipate,[217] aspartate,[29] hydrochloride,[218] phosphate,[219] saccharate,[29] sulfate,[29] and tannate.[220] Dextroamphetamine sulfate is the most common enantiopure salt.[49] Amphetamine is also the parent compound of its own structural class, which includes a number of psychoactive derivatives.[4][11] In organic chemistry, amphetamine is an excellent chiral ligand for the stereoselective synthesis of 1,1'-bi-2-naphthol.[221]
Substituted derivatives
The substituted derivatives of amphetamine, or "substituted amphetamines", are a broad range of chemicals that contain amphetamine as a "backbone";[4][50][222] specifically, this chemical class includes derivative compounds that are formed by replacing one or more hydrogen atoms in the amphetamine core structure with substituents.[4][50][223] The class includes amphetamine itself, stimulants like methamphetamine, serotonergic empathogens like MDMA, and decongestants like ephedrine, among other subgroups.[4][50][222]
Synthesis
Since the first preparation was reported in 1887,[224] numerous synthetic routes to amphetamine have been developed.[225][226] The most common route of both legal and illicit amphetamine synthesis employs a non-metal reduction known as the Leuckart reaction (method 1).[49][227] In the first step, a reaction between phenylacetone and formamide, either using additional formic acid or formamide itself as a reducing agent, yields N-formylamphetamine. This intermediate is then hydrolyzed using hydrochloric acid, and subsequently basified, extracted with organic solvent, concentrated, and distilled to yield the free base. The free base is then dissolved in an organic solvent, sulfuric acid added, and amphetamine precipitates out as the sulfate salt.[227][228]
A number of chiral resolutions have been developed to separate the two enantiomers of amphetamine.[225] For example, racemic amphetamine can be treated with d-tartaric acid to form a diastereoisomeric salt which is fractionally crystallized to yield dextroamphetamine.[229] Chiral resolution remains the most economical method for obtaining optically pure amphetamine on a large scale.[230] In addition, several enantioselective syntheses of amphetamine have been developed. In one example, optically pure (R)-1-phenyl-ethanamine is condensed with phenylacetone to yield a chiral Schiff base. In the key step, this intermediate is reduced by catalytic hydrogenation with a transfer of chirality to the carbon atom alpha to the amino group. Cleavage of the benzylic amine bond by hydrogenation yields optically pure dextroamphetamine.[230]
A large number of alternative synthetic routes to amphetamine have been developed based on classic organic reactions.[225][226] One example is the Friedel–Crafts alkylation of benzene by allyl chloride to yield beta chloropropylbenzene which is then reacted with ammonia to produce racemic amphetamine (method 2).[231] Another example employs the Ritter reaction (method 3). In this route, allylbenzene is reacted acetonitrile in sulfuric acid to yield an organosulfate which in turn is treated with sodium hydroxide to give amphetamine via an acetamide intermediate.[232][233] A third route starts with ethyl 3-oxobutanoate which through a double alkylation with methyl iodide followed by benzyl chloride can be converted into 2-methyl-3-phenyl-propanoic acid. This synthetic intermediate can be transformed into amphetamine using either a Hofmann or Curtius rearrangement (method 4).[234]
A significant number of amphetamine syntheses feature a reduction of a nitro, imine, oxime, or other nitrogen-containing functional groups.[226] In one such example, a Knoevenagel condensation of benzaldehyde with nitroethane yields phenyl-2-nitropropene. The double bond and nitro group of this intermediate is reduced using either catalytic hydrogenation or by treatment with lithium aluminium hydride (method 5).[227][235] Another method is the reaction of phenylacetone with ammonia, producing an imine intermediate that is reduced to the primary amine using hydrogen over a palladium catalyst or lithium aluminum hydride (method 6).[227]
|
|
Detection in body fluids
Amphetamine is frequently measured in urine or blood as part of a drug test for sports, employment, poisoning diagnostics, and forensics.[sources 17] Techniques such as immunoassay, which is the most common form of amphetamine test, may cross-react with a number of sympathomimetic drugs.[239] Chromatographic methods specific for amphetamine are employed to prevent false positive results.[240] Chiral separation techniques may be employed to help distinguish the source of the drug, whether prescription amphetamine, prescription amphetamine prodrugs, (e.g., selegiline), over-the-counter drug products that contain levomethamphetamine,[note 20] or illicitly obtained substituted amphetamines.[240][243][244] Several prescription drugs produce amphetamine as a metabolite, including benzphetamine, clobenzorex, famprofazone, fenproporex, lisdexamfetamine, mesocarb, methamphetamine, prenylamine, and selegiline, among others.[2][245][246] These compounds may produce positive results for amphetamine on drug tests.[245][246] Amphetamine is generally only detectable by a standard drug test for approximately 24 hours, although a high dose may be detectable for 2–4 days.[239]
For the assays, a study noted that an enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) assay for amphetamine and methamphetamine may produce more false positives than liquid chromatography–tandem mass spectrometry.[243] Gas chromatography–mass spectrometry (GC–MS) of amphetamine and methamphetamine with the derivatizing agent (S)-(−)-trifluoroacetylprolyl chloride allows for the detection of methamphetamine in urine.[240] GC–MS of amphetamine and methamphetamine with the chiral derivatizing agent Mosher's acid chloride allows for the detection of both dextroamphetamine and dextromethamphetamine in urine.[240] Hence, the latter method may be used on samples that test positive using other methods to help distinguish between the various sources of the drug.[240]
History, society, and culture
| Substance | Best estimate |
Low estimate |
High estimate |
|---|---|---|---|
| Amphetamine- type stimulants |
34.16 | 13.42 | 55.24 |
| Cannabis | 192.15 | 165.76 | 234.06 |
| Cocaine | 18.20 | 13.87 | 22.85 |
| Ecstasy | 20.57 | 8.99 | 32.34 |
| Opiates | 19.38 | 13.80 | 26.15 |
| Opioids | 34.26 | 27.01 | 44.54 |
Amphetamine was first synthesized in 1887 in Germany by Romanian chemist Lazăr Edeleanu who named it phenylisopropylamine;[224][248][249] its stimulant effects remained unknown until 1927, when it was independently resynthesized by Gordon Alles and reported to have sympathomimetic properties.[249] Amphetamine had no medical use until late 1933, when Smith, Kline and French began selling it as an inhaler under the brand name Benzedrine as a decongestant.[30] Benzedrine sulfate was introduced 3 years later and was used to treat a wide variety of medical conditions, including narcolepsy, obesity, low blood pressure, low libido, and chronic pain, among others.[51][30] During World War II, amphetamine and methamphetamine were used extensively by both the Allied and Axis forces for their stimulant and performance-enhancing effects.[224][250][251] As the addictive properties of the drug became known, governments began to place strict controls on the sale of amphetamine.[224] For example, during the early 1970s in the United States, amphetamine became a schedule II controlled substance under the Controlled Substances Act.[252][253] In spite of strict government controls, amphetamine has been used legally or illicitly by people from a variety of backgrounds, including authors,[254] musicians,[255] mathematicians,[256] and athletes.[28]
Amphetamine is still illegally synthesized today in clandestine labs and sold on the black market, primarily in European countries.[257] Among European Union (EU) member states in 2018,[update] 11.9 million adults of ages 15–64 have used amphetamine or methamphetamine at least once in their lives and 1.7 million have used either in the last year.[258] During 2012, approximately 5.9 metric tons of illicit amphetamine were seized within EU member states;[259] the "street price" of illicit amphetamine within the EU ranged from €6–38 per gram during the same period.[259] Outside Europe, the illicit market for amphetamine is much smaller than the market for methamphetamine and MDMA.[257]
Legal status
As a result of the United Nations 1971 Convention on Psychotropic Substances, amphetamine became a schedule II controlled substance, as defined in the treaty, in all 183 state parties.[31] Consequently, it is heavily regulated in most countries.[260][261] Some countries, such as South Korea and Japan, have banned substituted amphetamines even for medical use.[262][263] In other nations, such as Canada (schedule I drug),[264] the Netherlands (List I drug),[265] the United States (schedule II drug),[29] Australia (schedule 8),[266] Thailand (category 1 narcotic),[267] and United Kingdom (class B drug),[268] amphetamine is in a restrictive national drug schedule that allows for its use as a medical treatment.[257][32]
Pharmaceutical products
Several currently marketed amphetamine formulations contain both enantiomers, including those marketed under the brand names Adderall, Adderall XR, Mydayis,[note 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT, Dyanavel XR, Evekeo, and Evekeo ODT. Of those, Evekeo (including Evekeo ODT) is the only product containing only racemic amphetamine (as amphetamine sulfate), and is therefore the only one whose active moiety can be accurately referred to simply as "amphetamine".[1][36][106] Dextroamphetamine, marketed under the brand names Dexedrine and Zenzedi, is the only enantiopure amphetamine product currently available. A prodrug form of dextroamphetamine, lisdexamfetamine, is also available and is marketed under the brand name Vyvanse. As it is a prodrug, lisdexamfetamine is structurally different from dextroamphetamine, and is inactive until it metabolizes into dextroamphetamine.[37][200] The free base of racemic amphetamine was previously available as Benzedrine, Psychedrine, and Sympatedrine.[2] Levoamphetamine was previously available as Cydril.[2] Many current amphetamine pharmaceuticals are salts due to the comparatively high volatility of the free base.[2][37][49] However, oral suspension and orally disintegrating tablet (ODT) dosage forms composed of the free base were introduced in 2015 and 2016, respectively.[106][269][270] Some of the current brands and their generic equivalents are listed below.
| Brand name |
United States Adopted Name |
(D:L) ratio |
Dosage form |
Marketing start date |
Sources |
|---|---|---|---|---|---|
| Adderall | – | 3:1 (salts) | tablet | 1996 | [2][37] |
| Adderall XR | – | 3:1 (salts) | capsule | 2001 | [2][37] |
| Mydayis | – | 3:1 (salts) | capsule | 2017 | [271][272] |
| Adzenys ER | amphetamine | 3:1 (base) | suspension | 2017 | [273] |
| Adzenys XR-ODT | amphetamine | 3:1 (base) | ODT | 2016 | [270][274] |
| Dyanavel XR | amphetamine | 3.2:1 (base) | suspension | 2015 | [106][269] |
| Evekeo | amphetamine sulfate | 1:1 (salts) | tablet | 2012 | [36][275] |
| Evekeo ODT | amphetamine sulfate | 1:1 (salts) | ODT | 2019 | [276] |
| Dexedrine | dextroamphetamine sulfate | 1:0 (salts) | capsule | 1976 | [2][37] |
| Zenzedi | dextroamphetamine sulfate | 1:0 (salts) | tablet | 2013 | [37][277] |
| Vyvanse | lisdexamfetamine dimesylate | 1:0 (prodrug) | capsule | 2007 | [2][200][278] |
| tablet | |||||
| Xelstrym | dextroamphetamine | 1:0 (base) | patch | 2022 | [279] |
| drug | formula | molar mass [note 21] |
amphetamine base [note 22] |
amphetamine base in equal doses |
doses with equal base content [note 23] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (g/mol) | (percent) | (30 mg dose) | ||||||||
| total | base | total | dextro- | levo- | dextro- | levo- | ||||
| dextroamphetamine sulfate[281][282] | (C9H13N)2•H2SO4 | 368.49
|
270.41
|
73.38%
|
73.38%
|
—
|
22.0 mg
|
—
|
30.0 mg
| |
| amphetamine sulfate[283] | (C9H13N)2•H2SO4 | 368.49
|
270.41
|
73.38%
|
36.69%
|
36.69%
|
11.0 mg
|
11.0 mg
|
30.0 mg
| |
| Adderall | 62.57%
|
47.49%
|
15.08%
|
14.2 mg
|
4.5 mg
|
35.2 mg
| ||||
| 25% | dextroamphetamine sulfate[281][282] | (C9H13N)2•H2SO4 | 368.49
|
270.41
|
73.38%
|
73.38%
|
—
|
|||
| 25% | amphetamine sulfate[283] | (C9H13N)2•H2SO4 | 368.49
|
270.41
|
73.38%
|
36.69%
|
36.69%
|
|||
| 25% | dextroamphetamine saccharate[284] | (C9H13N)2•C6H10O8 | 480.55
|
270.41
|
56.27%
|
56.27%
|
—
|
|||
| 25% | amphetamine aspartate monohydrate[285] | (C9H13N)•C4H7NO4•H2O | 286.32
|
135.21
|
47.22%
|
23.61%
|
23.61%
|
|||
| lisdexamfetamine dimesylate[200] | C15H25N3O•(CH4O3S)2 | 455.49
|
135.21
|
29.68%
|
29.68%
|
—
|
8.9 mg
|
—
|
74.2 mg
| |
| amphetamine base suspension[106] | C9H13N | 135.21
|
135.21
|
100%
|
76.19%
|
23.81%
|
22.9 mg
|
7.1 mg
|
22.0 mg
| |
Notes
- ^ Jump up to: a b Adderall and other mixed amphetamine salts products such as Mydayis are not racemic amphetamine – they are a mixture composed of equal parts racemate and dextroamphetamine.
See Mixed amphetamine salts for more information about the mixture, and this section for information about the various mixtures of amphetamine enantiomers currently marketed. - ^ Synonyms and alternate spellings include: 1-phenylpropan-2-amine (IUPAC name), α-methylphenethylamine, amfetamine (International Nonproprietary Name [INN]), β-phenylisopropylamine, thyramine, and speed.[23][11][24]
- ^ Enantiomers are molecules that are mirror images of one another; they are structurally identical, but of the opposite orientation.[26]
Levoamphetamine and dextroamphetamine are also known as L-amph or levamfetamine (INN) and D-amph or dexamfetamine (INN) respectively.[23] - ^ The brand name Adderall is used throughout this article to refer to the amphetamine four-salt mixture it contains (dextroamphetamine sulfate 25%, dextroamphetamine saccharate 25%, amphetamine sulfate 25%, and amphetamine aspartate 25%). The nonproprietary name, which lists all four active constituent chemicals, is excessively lengthy.[37]
- ^ The term "amphetamines" also refers to a chemical class, but, unlike the class of substituted amphetamines,[4] the "amphetamines" class does not have a standardized definition in academic literature.[19] One of the more restrictive definitions of this class includes only the racemate and enantiomers of amphetamine and methamphetamine.[19] The most general definition of the class encompasses a broad range of pharmacologically and structurally related compounds.[19]
Due to confusion that may arise from use of the plural form, this article will only use the terms "amphetamine" and "amphetamines" to refer to racemic amphetamine, levoamphetamine, and dextroamphetamine and reserve the term "substituted amphetamines" for its structural class. - ^ The ADHD-related outcome domains with the greatest proportion of significantly improved outcomes from long-term continuous stimulant therapy include academics (≈55% of academic outcomes improved), driving (100% of driving outcomes improved), non-medical drug use (47% of addiction-related outcomes improved), obesity (≈65% of obesity-related outcomes improved), self-esteem (50% of self-esteem outcomes improved), and social function (67% of social function outcomes improved).[58]
The largest effect sizes for outcome improvements from long-term stimulant therapy occur in the domains involving academics (e.g., grade point average, achievement test scores, length of education, and education level), self-esteem (e.g., self-esteem questionnaire assessments, number of suicide attempts, and suicide rates), and social function (e.g., peer nomination scores, social skills, and quality of peer, family, and romantic relationships).[58]
Long-term combination therapy for ADHD (i.e., treatment with both a stimulant and behavioral therapy) produces even larger effect sizes for outcome improvements and improves a larger proportion of outcomes across each domain compared to long-term stimulant therapy alone.[58] - ^ Cochrane reviews are high quality meta-analytic systematic reviews of randomized controlled trials.[64]
- ^ The statements supported by the USFDA come from prescribing information, which is the copyrighted intellectual property of the manufacturer and approved by the USFDA. USFDA contraindications are not necessarily intended to limit medical practice but limit claims by pharmaceutical companies.[101]
- ^ According to one review, amphetamine can be prescribed to individuals with a history of abuse provided that appropriate medication controls are employed, such as requiring daily pick-ups of the medication from the prescribing physician.[2]
- ^ In individuals who experience sub-normal height and weight gains, a rebound to normal levels is expected to occur if stimulant therapy is briefly interrupted.[44][57][105] The average reduction in final adult height from 3 years of continuous stimulant therapy is 2 cm.[105]
- ^ Transcription factors are proteins that increase or decrease the expression of specific genes.[133]
- ^ In simpler terms, this necessary and sufficient relationship means that ΔFosB overexpression in the nucleus accumbens and addiction-related behavioral and neural adaptations always occur together and never occur alone.
- ^ NMDA receptors are voltage-dependent ligand-gated ion channels that requires simultaneous binding of glutamate and a co-agonist (D-serine or glycine) to open the ion channel.[147]
- ^ The review indicated that magnesium L-aspartate and magnesium chloride produce significant changes in addictive behavior;[124] other forms of magnesium were not mentioned.
- ^ The 95% confidence interval indicates that there is a 95% probability that the true number of deaths lies between 3,425 and 4,145.
- ^ Jump up to: a b The human dopamine transporter (hDAT) contains a high-affinity, extracellular, and allosteric Zn2+ (zinc ion) binding site which, upon zinc binding, inhibits dopamine reuptake, inhibits amphetamine-induced hDAT internalization, and amplifies amphetamine-induced dopamine efflux.[163][164][165][166] The human serotonin transporter and norepinephrine transporter do not contain zinc binding sites.[165]
- ^ 4-Hydroxyamphetamine has been shown to be metabolized into 4-hydroxynorephedrine by dopamine beta-hydroxylase (DBH) in vitro and it is presumed to be metabolized similarly in vivo.[4][206] Evidence from studies that measured the effect of serum DBH concentrations on 4-hydroxyamphetamine metabolism in humans suggests that a different enzyme may mediate the conversion of 4-hydroxyamphetamine to 4-hydroxynorephedrine;[206][208] however, other evidence from animal studies suggests that this reaction is catalyzed by DBH in synaptic vesicles within noradrenergic neurons in the brain.[209][210]
- ^ There is substantial variation in microbiome composition and microbial concentrations by anatomical site.[211][212] Fluid from the human colon – which contains the highest concentration of microbes of any anatomical site – contains approximately one trillion (10^12) bacterial cells/ml.[211]
- ^ Enantiomers are molecules that are mirror images of one another; they are structurally identical, but of the opposite orientation.[26]
- ^ The active ingredient in some OTC inhalers in the United States is listed as levmetamfetamine, the INN and USAN of levomethamphetamine.[241][242]
- ^ For uniformity, molar masses were calculated using the Lenntech Molecular Weight Calculator[280] and were within 0.01 g/mol of published pharmaceutical values.
- ^ Amphetamine base percentage = molecular massbase / molecular masstotal. Amphetamine base percentage for Adderall = sum of component percentages / 4.
- ^ dose = (1 / amphetamine base percentage) × scaling factor = (molecular masstotal / molecular massbase) × scaling factor. The values in this column were scaled to a 30 mg dose of dextroamphetamine sulfate. Due to pharmacological differences between these medications (e.g., differences in the release, absorption, conversion, concentration, differing effects of enantiomers, half-life, etc.), the listed values should not be considered equipotent doses.
- Image legend
- ^ (Text color) Transcription factors
Reference notes
- ^ [2][19][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36]
- ^ [2][16][27][30][36][38][39]
- ^ [16][27][28][29][33][40][41][42][43][44][45][46][47]
- ^ [48][49][50]
- ^ [1][29][40][105][106][107]
- ^ [108][109][110][111]
- ^ [29][102][108][110]
- ^ [33][29][40][112]
- ^ Jump up to: a b [127][128][129][130][149]
- ^ [125][127][126][134][135]
- ^ [126][137][138][139]
- ^ [24][29][40][153][155]
- ^ [52][157][160][161]
- ^ Jump up to: a b [168][172][176][177][178][179][180]
- ^ [38][168][176][177][181][186]
- ^ Jump up to: a b [3][4][5][6][7][12][206][207]
- ^ [28][236][237][238]
References
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j Stahl SM (March 2017). "Amphetamine (D,L)". Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (6th ed.). Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press. pp. 45–51. ISBN 9781108228749. Retrieved 5 August 2017.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (June 2013). "Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective". Journal of Psychopharmacology. 27 (6): 479–496. doi:10.1177/0269881113482532. PMC 3666194. PMID 23539642.
The intravenous use of d-amphetamine and other stimulants still pose major safety risks to the individuals indulging in this practice. Some of this intravenous abuse is derived from the diversion of ampoules of d-amphetamine, which are still occasionally prescribed in the UK for the control of severe narcolepsy and other disorders of excessive sedation. ... For these reasons, observations of dependence and abuse of prescription d-amphetamine are rare in clinical practice, and this stimulant can even be prescribed to people with a history of drug abuse provided certain controls, such as daily pick-ups of prescriptions, are put in place (Jasinski and Krishnan, 2009b).
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s "Adderall XR Prescribing Information" (PDF). United States Food and Drug Administration. Shire US Inc. December 2013. pp. 12–13. Retrieved 30 December 2013.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i Glennon RA (2013). "Phenylisopropylamine stimulants: amphetamine-related agents". In Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Foye's principles of medicinal chemistry (7th ed.). Philadelphia, US: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. pp. 646–648. ISBN 9781609133450.
The simplest unsubstituted phenylisopropylamine, 1-phenyl-2-aminopropane, or amphetamine, serves as a common structural template for hallucinogens and psychostimulants. Amphetamine produces central stimulant, anorectic, and sympathomimetic actions, and it is the prototype member of this class (39). ... The phase 1 metabolism of amphetamine analogs is catalyzed by two systems: cytochrome P450 and flavin monooxygenase. ... Amphetamine can also undergo aromatic hydroxylation to p-hydroxyamphetamine. ... Subsequent oxidation at the benzylic position by DA β-hydroxylase affords p-hydroxynorephedrine. Alternatively, direct oxidation of amphetamine by DA β-hydroxylase can afford norephedrine.
- ^ Jump up to: a b Taylor KB (January 1974). "Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction" (PDF). Journal of Biological Chemistry. 249 (2): 454–458. doi:10.1016/S0021-9258(19)43051-2. PMID 4809526. Retrieved 6 November 2014.
Dopamine-β-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.
- ^ Jump up to: a b c Krueger SK, Williams DE (June 2005). "Mammalian flavin-containing monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolism". Pharmacology & Therapeutics. 106 (3): 357–387. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. PMC 1828602. PMID 15922018.
Table 5: N-containing drugs and xenobiotics oxygenated by FMO - ^ Jump up to: a b Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (March 1999). "N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (3): 1251–1260. PMID 10027866.
- ^ "FDA-sourced list of all drugs with black box warnings (Use Download Full Results and View Query links.)". nctr-crs.fda.gov. FDA. Retrieved 22 October 2023.
- ^ Anvisa (31 March 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control] (in Brazilian Portuguese). Diário Oficial da União (published 4 April 2023). Archived from the original on 3 August 2023. Retrieved 3 August 2023.
- ^ Jump up to: a b Patel VB, Preedy VR, eds. (2022). Handbook of Substance Misuse and Addictions. Cham: Springer International Publishing. p. 2006. doi:10.1007/978-3-030-92392-1. ISBN 978-3-030-92391-4.
Amphetamine is usually consumed via inhalation or orally, either in the form of a racemic mixture (levoamphetamine and dextroamphetamine) or dextroamphetamine alone (Childress et al. 2019). In general, all amphetamines have high bioavailability when consumed orally, and in the specific case of amphetamine, 90% of the consumed dose is absorbed in the gastrointestinal tract, with no significant differences in the rate and extent of absorption between the two enantiomers (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). The onset of action occurs approximately 30 to 45 minutes after consumption, depending on the ingested dose and on the degree of purity or on the concomitant consumption of certain foods (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction 2021a; Steingard et al. 2019). It is described that those substances that promote acidification of the gastrointestinal tract cause a decrease in amphetamine absorption, while gastrointestinal alkalinization may be related to an increase in the compound's absorption (Markowitz and Patrick 2017).
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i Wishart DS, Djombou Feunang Y, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, Grant JR, et al. "Amphetamine | DrugBank Online". DrugBank. 5.0.
- ^ Jump up to: a b c d Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G (September 2002). "Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 30 (2): 247–255. doi:10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID 12191709.
- ^ "Pharmacology". amphetamine/dextroamphetamine. Medscape - WebMD. Retrieved 21 January 2016.
Onset of action: 30–60 min
- ^ Jump up to: a b c Millichap JG (2010). "Chapter 9: Medications for ADHD". In Millichap JG (ed.). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (2nd ed.). New York: Springer. p. 112. ISBN 9781441913968.
Table 9.2 Dextroamphetamine formulations of stimulant medication
Dexedrine [Peak:2–3 h] [Duration:5–6 h] ...
Adderall [Peak:2–3 h] [Duration:5–7 h]
Dexedrine spansules [Peak:7–8 h] [Duration:12 h] ...
Adderall XR [Peak:7–8 h] [Duration:12 h]
Vyvanse [Peak:3–4 h] [Duration:12 h] - ^ Brams M, Mao AR, Doyle RL (September 2008). "Onset of efficacy of long-acting psychostimulants in pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder". Postgraduate Medicine. 120 (3): 69–88. doi:10.3810/pgm.2008.09.1909. PMID 18824827. S2CID 31791162.
- ^ Jump up to: a b c d "Adderall- dextroamphetamine saccharate, amphetamine aspartate, dextroamphetamine sulfate, and amphetamine sulfate tablet". DailyMed. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. 8 November 2019. Retrieved 22 December 2019.
- ^ Jump up to: a b c d e f "Metabolism/Pharmacokinetics". Amphetamine. Hazardous Substances Data Bank. United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network. Archived from the original on 2 October 2017. Retrieved 2 October 2017.
Duration of effect varies depending on agent and urine pH. Excretion is enhanced in more acidic urine. Half-life is 7 to 34 hours and is, in part, dependent on urine pH (half-life is longer with alkaline urine). ... Amphetamines are distributed into most body tissues with high concentrations occurring in the brain and CSF. Amphetamine appears in the urine within about 3 hours following oral administration. ... Three days after a dose of (+ or -)-amphetamine, human subjects had excreted 91% of the (14)C in the urine
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j Mignot EJ (October 2012). "A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes". Neurotherapeutics. 9 (4): 739–752. doi:10.1007/s13311-012-0150-9. PMC 3480574. PMID 23065655.
At the pathophysiological level, it is now clear that most narcolepsy cases with cataplexy, and a minority of cases (5–30 %) without cataplexy or with atypical cataplexy-like symptoms, are caused by a lack of hypocretin (orexin) of likely an autoimmune origin. In these cases, once the disease is established, the majority of the 70,000 hypocretin-producing cells have been destroyed, and the disorder is irreversible. ...
Amphetamines are exceptionally wake-promoting, and at high doses also reduce cataplexy in narcoleptic patients, an effect best explained by its action on adrenergic and serotoninergic synapses. ...
The D-isomer is more specific for DA transmission and is a better stimulant compound. Some effects on cataplexy (especially for the L-isomer), secondary to adrenergic effects, occur at higher doses. ...
Numerous studies have shown that increased dopamine release is the main property explaining wake-promotion, although norepinephrine effects also contribute. - ^ Jump up to: a b c d e Yoshida T (1997). "Chapter 1: Use and Misuse of Amphetamines: An International Overview". In Klee H (ed.). Amphetamine Misuse: International Perspectives on Current Trends. Amsterdam, Netherlands: Harwood Academic Publishers. p. 2. ISBN 9789057020810.
Amphetamine, in the singular form, properly applies to the racemate of 2-amino-1-phenylpropane. ... In its broadest context, however, the term [amphetamines] can even embrace a large number of structurally and pharmacologically related substances.
- ^ "Density". Amphetamine. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. 5 November 2016. Retrieved 9 November 2016.
- ^ Amphetamine. American Chemical Society. CAS Common Chemistry. Retrieved 25 October 2022.
- ^ Jump up to: a b "Chemical and Physical Properties". Amphetamine. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. Retrieved 13 October 2013.
- ^ Jump up to: a b c "Compound Summary". Amphetamine. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database. 11 April 2015. Retrieved 17 April 2015.
- ^ Jump up to: a b Greene SL, Kerr F, Braitberg G (October 2008). "Review article: amphetamines and related drugs of abuse". Emergency Medicine Australasia. 20 (5): 391–402. doi:10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x. PMID 18973636. S2CID 20755466.
- ^ Rasmussen N (January 2015). Taba P, Lees A, Sikk K (eds.). "Amphetamine-Type Stimulants: The Early History of Their Medical and Non-Medical Uses". International Review of Neurobiology. The Neuropsychiatric Complications of Stimulant Abuse. 120. Academic Press: 9–25. doi:10.1016/bs.irn.2015.02.001. PMID 26070751.
- ^ Jump up to: a b "Enantiomer". IUPAC Compendium of Chemical Terminology. International Union of Pure and Applied Chemistry. IUPAC Goldbook. 2009. doi:10.1351/goldbook.E02069. ISBN 9780967855097. Archived from the original on 17 March 2013. Retrieved 14 March 2014.
One of a pair of molecular entities which are mirror images of each other and non-superposable.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control". In Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York, US: McGraw-Hill Medical. pp. 318, 321. ISBN 9780071481274.
Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD. ... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks ... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors. ...
Beyond these general permissive effects, dopamine (acting via D1 receptors) and norepinephrine (acting at several receptors) can, at optimal levels, enhance working memory and aspects of attention. - ^ Jump up to: a b c d e f g Liddle DG, Connor DJ (June 2013). "Nutritional supplements and ergogenic AIDS". Primary Care: Clinics in Office Practice. 40 (2): 487–505. doi:10.1016/j.pop.2013.02.009. PMID 23668655.
Amphetamines and caffeine are stimulants that increase alertness, improve focus, decrease reaction time, and delay fatigue, allowing for an increased intensity and duration of training ...
Physiologic and performance effects
• Amphetamines increase dopamine/norepinephrine release and inhibit their reuptake, leading to central nervous system (CNS) stimulation
• Amphetamines seem to enhance athletic performance in anaerobic conditions 39 40
• Improved reaction time
• Increased muscle strength and delayed muscle fatigue
• Increased acceleration
• Increased alertness and attention to task - ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an "Adderall XR- dextroamphetamine sulfate, dextroamphetamine saccharate, amphetamine sulfate and amphetamine aspartate capsule, extended release". DailyMed. Shire US Inc. 17 July 2019. Retrieved 22 December 2019.
- ^ Jump up to: a b c d Rasmussen N (July 2006). "Making the first anti-depressant: amphetamine in American medicine, 1929–1950". Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. 61 (3): 288–323. doi:10.1093/jhmas/jrj039. PMID 16492800. S2CID 24974454.
However the firm happened to discover the drug, SKF first packaged it as an inhaler so as to exploit the base's volatility and, after sponsoring some trials by East Coast otolaryngological specialists, began to advertise the Benzedrine Inhaler as a decongestant in late 1933.
- ^ Jump up to: a b "Convention on psychotropic substances". United Nations Treaty Collection. United Nations. Archived from the original on 31 March 2016. Retrieved 11 November 2013.
- ^ Jump up to: a b Wilens TE, Adler LA, Adams J, Sgambati S, Rotrosen J, Sawtelle R, et al. (January 2008). "Misuse and diversion of stimulants prescribed for ADHD: a systematic review of the literature". Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 47 (1): 21–31. doi:10.1097/chi.0b013e31815a56f1. PMID 18174822.
Stimulant misuse appears to occur both for performance enhancement and their euphorogenic effects, the latter being related to the intrinsic properties of the stimulants (e.g., IR versus ER profile) ...
Although useful in the treatment of ADHD, stimulants are controlled II substances with a history of preclinical and human studies showing potential abuse liability. - ^ Jump up to: a b c Montgomery KA (June 2008). "Sexual desire disorders". Psychiatry. 5 (6): 50–55. PMC 2695750. PMID 19727285.
- ^ "Amphetamine". Medical Subject Headings. United States National Library of Medicine. Retrieved 16 December 2013.
- ^ "Guidelines on the Use of International Nonproprietary Names (INNS) for Pharmaceutical Substances". World Health Organization. 1997. Archived from the original on 9 January 2015. Retrieved 1 December 2014.
In principle, INNs are selected only for the active part of the molecule which is usually the base, acid or alcohol. In some cases, however, the active molecules need to be expanded for various reasons, such as formulation purposes, bioavailability or absorption rate. In 1975 the experts designated for the selection of INN decided to adopt a new policy for naming such molecules. In future, names for different salts or esters of the same active substance should differ only with regard to the inactive moiety of the molecule. ... The latter are called modified INNs (INNMs).
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i "Evekeo- amphetamine sulfate tablet". DailyMed. Arbor Pharmaceuticals, LLC. 14 August 2019. Retrieved 22 December 2019.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h "National Drug Code Amphetamine Search Results". National Drug Code Directory. United States Food and Drug Administration. Archived from the original on 16 December 2013. Retrieved 16 December 2013.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Miller GM (January 2011). "The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity". Journal of Neurochemistry. 116 (2): 164–176. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
- ^ Jump up to: a b c d e Grandy DK, Miller GM, Li JX (February 2016). ""TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug and Alcohol Dependence. 159: 9–16. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540. PMID 26644139.
When considered together with the rapidly growing literature in the field a compelling case emerges in support of developing TAAR1-selective agonists as medications for preventing relapse to psychostimulant abuse.
- ^ Jump up to: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Westfall DP, Westfall TC (2010). "Miscellaneous Sympathomimetic Agonists". In Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.). Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York, US: McGraw-Hill. ISBN 9780071624428.
- ^ Jump up to: a b c d e Shoptaw SJ, Kao U, Ling W (January 2009). Shoptaw SJ, Ali R (eds.). "Treatment for amphetamine psychosis". Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009 (1): CD003026. doi:10.1002/14651858.CD003026.pub3. PMC 7004251. PMID 19160215.
A minority of individuals who use amphetamines develop full-blown psychosis requiring care at emergency departments or psychiatric hospitals. In such cases, symptoms of amphetamine psychosis commonly include paranoid and persecutory delusions as well as auditory and visual hallucinations in the presence of extreme agitation. More common (about 18%) is for frequent amphetamine users to report psychotic symptoms that are sub-clinical and that do not require high-intensity intervention ...
About 5–15% of the users who develop an amphetamine psychosis fail to recover completely (Hofmann 1983) ...
Findings from one trial indicate use of antipsychotic medications effectively resolves symptoms of acute amphetamine psychosis.
psychotic symptoms of individuals with amphetamine psychosis may be due exclusively to heavy use of the drug or heavy use of the drug may exacerbate an underlying vulnerability to schizophrenia. - ^ Jump up to: a b c d e Bramness JG, Gundersen ØH, Guterstam J, Rognli EB, Konstenius M, Løberg EM, et al. (December 2012). "Amphetamine-induced psychosis—a separate diagnostic entity or primary psychosis triggered in the vulnerable?". BMC Psychiatry. 12: 221. doi:10.1186/1471-244X-12-221. PMC 3554477. PMID 23216941.
In these studies, amphetamine was given in consecutively higher doses until psychosis was precipitated, often after 100–300 mg of amphetamine ... Secondly, psychosis has been viewed as an adverse event, although rare, in children with ADHD who have been treated with amphetamine
- ^ Jump up to: a b c Greydanus D. "Stimulant Misuse: Strategies to Manage a Growing Problem" (PDF). American College Health Association (Review Article). ACHA Professional Development Program. p. 20. Archived from the original (PDF) on 3 November 2013. Retrieved 2 November 2013.
- ^ Jump up to: a b c d e f g Huang YS, Tsai MH (July 2011). "Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge". CNS Drugs. 25 (7): 539–554. doi:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID 21699268. S2CID 3449435.
Several other studies,[97-101] including a meta-analytic review[98] and a retrospective study,[97] suggested that stimulant therapy in childhood is associated with a reduced risk of subsequent substance use, cigarette smoking and alcohol use disorders. ... Recent studies have demonstrated that stimulants, along with the non-stimulants atomoxetine and extended-release guanfacine, are continuously effective for more than 2-year treatment periods with few and tolerable adverse effects. The effectiveness of long-term therapy includes not only the core symptoms of ADHD, but also improved quality of life and academic achievements. The most concerning short-term adverse effects of stimulants, such as elevated blood pressure and heart rate, waned in long-term follow-up studies. ... The current data do not support the potential impact of stimulants on the worsening or development of tics or substance abuse into adulthood. In the longest follow-up study (of more than 10 years), lifetime stimulant treatment for ADHD was effective and protective against the development of adverse psychiatric disorders.
- ^ Jump up to: a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). "Chapter 16: Reinforcement and Addictive Disorders". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (3rd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706.
Such agents also have important therapeutic uses; cocaine, for example, is used as a local anesthetic (Chapter 2), and amphetamines and methylphenidate are used in low doses to treat attention deficit hyperactivity disorder and in higher doses to treat narcolepsy (Chapter 12). Despite their clinical uses, these drugs are strongly reinforcing, and their long-term use at high doses is linked with potential addiction, especially when they are rapidly administered or when high-potency forms are given.
- ^ Jump up to: a b Kollins SH (May 2008). "A qualitative review of issues arising in the use of psycho-stimulant medications in patients with ADHD and co-morbid substance use disorders". Current Medical Research and Opinion. 24 (5): 1345–1357. doi:10.1185/030079908X280707. PMID 18384709. S2CID 71267668.
When oral formulations of psychostimulants are used at recommended doses and frequencies, they are unlikely to yield effects consistent with abuse potential in patients with ADHD.
- ^ Jump up to: a b c d e f Barateau L, Lopez R, Dauvilliers Y (October 2016). "Management of Narcolepsy". Current Treatment Options in Neurology. 18 (10): 43. doi:10.1007/s11940-016-0429-y. PMID 27549768.
The usefulness of amphetamines is limited by a potential risk of abuse, and their cardiovascular adverse effects (Table 1). That is why, even though they are cheaper than other drugs, and efficient, they remain third-line therapy in narcolepsy. Three class II studies showed an improvement of EDS in that disease. ...
Despite the potential for drug abuse or tolerance using stimulants, patients with narcolepsy rarely exhibit addiction to their medication. ...
Some stimulants, such as mazindol, amphetamines, and pitolisant, may also have some anticataplectic effects. - ^ Jump up to: a b c d e f g Broadley KJ (March 2010). "The vascular effects of trace amines and amphetamines". Pharmacology & Therapeutics. 125 (3): 363–375. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID 19948186.
- ^ Jump up to: a b c d "Amphetamine". European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Retrieved 19 October 2013.
- ^ Jump up to: a b c d Hagel JM, Krizevski R, Marsolais F, Lewinsohn E, Facchini PJ (2012). "Biosynthesis of amphetamine analogs in plants". Trends in Plant Science. 17 (7): 404–412. Bibcode:2012TPS....17..404H. doi:10.1016/j.tplants.2012.03.004. PMID 22502775.
Substituted amphetamines, which are also called phenylpropylamino alkaloids, are a diverse group of nitrogen-containing compounds that feature a phenethylamine backbone with a methyl group at the α-position relative to the nitrogen (Figure 1). ... Beyond (1R,2S)-ephedrine and (1S,2S)-pseudoephedrine, myriad other substituted amphetamines have important pharmaceutical applications. ... For example, (S)-amphetamine (Figure 4b), a key ingredient in Adderall and Dexedrine, is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [79]. ...
[Figure 4](b) Examples of synthetic, pharmaceutically important substituted amphetamines. - ^ Jump up to: a b Bett WR (August 1946). "Benzedrine sulphate in clinical medicine; a survey of the literature". Postgraduate Medical Journal. 22 (250): 205–218. doi:10.1136/pgmj.22.250.205. PMC 2478360. PMID 20997404.
- ^ Jump up to: a b Carvalho M, Carmo H, Costa VM, Capela JP, Pontes H, Remião F, et al. (August 2012). "Toxicity of amphetamines: an update". Archives of Toxicology. 86 (8): 1167–1231. doi:10.1007/s00204-012-0815-5. PMID 22392347. S2CID 2873101.
- ^ Берман С., О'Нил Дж., Фирс С., Барцокис Г., Лондонский Эдуард (октябрь 2008 г.). «Злоупотребление амфетаминами и структурные аномалии головного мозга» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1141 (1): 195–220. дои : 10.1196/анналы.1441.031 . ПМЦ 2769923 . ПМИД 18991959 .
- ^ Перейти обратно: а б Харт Х., Радуа Дж., Накао Т., Матэ-Колс Д., Рубиа К. (февраль 2013 г.). «Метаанализ исследований функциональной магнитно-резонансной томографии торможения и внимания при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: изучение специфических задач, стимулирующих препаратов и возрастных эффектов» . JAMA Психиатрия . 70 (2): 185–198. дои : 10.1001/jamapsychiatry.2013.277 . ПМИД 23247506 .
- ^ Перейти обратно: а б Спенсер Т.Дж., Браун А., Зейдман Л.Дж., Валера Э.М., Макрис Н., Ломедико А. и др. (сентябрь 2013 г.). «Влияние психостимуляторов на структуру и функции мозга при СДВГ: качественный обзор литературы по исследованиям нейровизуализации на основе магнитно-резонансной томографии» . Журнал клинической психиатрии . 74 (9): 902–917. дои : 10.4088/JCP.12r08287 . ПМК 3801446 . ПМИД 24107764 .
- ^ Перейти обратно: а б Фродл Т., Скокаускас Н. (февраль 2012 г.). «Метаанализ структурных МРТ-исследований у детей и взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности указывает на эффективность лечения» . Acta Psychiatrica Scandinavica . 125 (2): 114–126. дои : 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x . ПМИД 22118249 . S2CID 25954331 .
У детей с СДВГ структурно поражаются области базальных ганглиев, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро. Эти изменения и изменения в лимбических областях, таких как АКК и миндалевидное тело, более выражены в нелеченых популяциях и, по-видимому, уменьшаются с течением времени от ребенка к взрослому возрасту. Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
- ^ Перейти обратно: а б с д Милличап Дж.Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Милличапе Дж.Г. (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания и гиперактивности: Руководство для врачей по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. стр. 121–123, 125–127. ISBN 9781441913968 .
Продолжающиеся исследования дали ответы на многие вопросы родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного применения лекарств.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Арнольд Л.Е., Ходжкинс П., Качи Х., Кале Дж., Янг С. (февраль 2015 г.). «Влияние метода лечения на долгосрочные результаты при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор» . ПЛОС ОДИН . 10 (2): e0116407. дои : 10.1371/journal.pone.0116407 . ПМК 4340791 . ПМИД 25714373 .
Самая высокая доля улучшенных результатов была зарегистрирована при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольший эффект был обнаружен при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с академическими показателями, самооценкой или социальными функциями.
Рисунок 3. Польза от лечения в зависимости от типа лечения и группы результатов. - ^ Перейти обратно: а б с Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 6: Широко распространенные системы: моноамины, ацетилхолин и орексин». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 154–157. ISBN 9780071481274 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Бидвелл Л.С., Макклернон Ф.Дж., Коллинз С.Х. (август 2011 г.). «Когнитивные усилители для лечения СДВГ» . Фармакология Биохимия и поведение . 99 (2): 262–274. дои : 10.1016/j.pbb.2011.05.002 . ПМК 3353150 . ПМИД 21596055 .
- ^ Паркер Дж., Уэльс Дж., Чалхуб Н., Харпин В. (сентябрь 2013 г.). «Отдаленные результаты вмешательств по лечению синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований» . Психологические исследования и управление поведением . 6 : 87–99. дои : 10.2147/PRBM.S49114 . ПМЦ 3785407 . ПМИД 24082796 .
Только одна бумага 53 изучение результатов через 36 месяцев соответствовало критериям обзора. ... Имеются доказательства высокого уровня, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение может оказать существенное положительное влияние на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с контролем плацебо в краткосрочной перспективе.
- ^ Милличап Дж.Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Милличапе Дж.Г. (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания и гиперактивности: Руководство для врачей по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. стр. 111–113. ISBN 9781441913968 .
- ^ «Стимуляторы при синдроме дефицита внимания и гиперактивности» . ВебМД . С точки зрения здоровья. 12 апреля 2010 года . Проверено 12 ноября 2013 г.
- ^ Схолтен Р.Дж., Кларк М., Хетерингтон Дж. (август 2005 г.). «Кокрейновское сотрудничество» . Европейский журнал клинического питания . 59 (Приложение 1): S147–S149, обсуждение S195–S196. дои : 10.1038/sj.ejcn.1602188 . ПМИД 16052183 . S2CID 29410060 .
- ^ Перейти обратно: а б Кастельс Х, Бланко-Сильвенте Л, Кунил Р (август 2018 г.). «Амфетамины при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у взрослых» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2018 (8): CD007813. дои : 10.1002/14651858.CD007813.pub3 . ПМК 6513464 . ПМИД 30091808 .
- ^ Пунджа С., Шамсир Л., Хартлинг Л., Уричук Л., Вандермеер Б., Никлес Дж. и др. (февраль 2016 г.). «Амфетамины при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и подростков» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2016 (2): CD009996. дои : 10.1002/14651858.CD009996.pub2 . ПМЦ 10329868 . ПМИД 26844979 .
- ^ Осланд С.Т., Стивс Т.Д., Прингсхайм Т. (июнь 2018 г.). «Фармакологическое лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей с коморбидными тиковыми расстройствами» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2018 (6): CD007990. дои : 10.1002/14651858.CD007990.pub3 . ПМК 6513283 . ПМИД 29944175 .
- ^ Малиос Дж., Де ла Эрран-Арита А.К., Миньо Э. (октябрь 2013 г.). «Аутоиммунная основа нарколепсии » Современное мнение в нейробиологии . 23 (5): 767–773. дои : 10.1016/j.conb.2013.04.013 . ПМЦ 3848424 . ПМИД 23725858 .
- ^ Перейти обратно: а б с Барато Л., Пицца Ф., Плацци Дж., Довильерс Ю. (август 2022 г.). «Нарколепсия». Журнал исследований сна . 31 (4): e13631. дои : 10.1111/jsr.13631 . ПМИД 35624073 .
До 2014 года нарколепсия 1-го типа называлась «нарколепсия с катаплексией» (AASM, 2005), но в третьей и последней международной классификации расстройств сна была переименована в NT1 (AASM, 2014). ... Низкий уровень Hcrt-1 в спинномозговой жидкости очень чувствителен и специфичен для диагностики NT1. ...
Все пациенты с низким уровнем Hcrt-1 в СМЖ считаются пациентами NT1, даже если они не сообщают о катаплексии (примерно в 10–20% случаев), а все пациенты с нормальными уровнями Hcrt-1 в СМЖ (или без катаплексии при люмбальной пункции) не проводится), как и у пациентов с NT2 (Baumann et al., 2014). ...
У пациентов с NT1 отсутствие Hcrt приводит к ингибированию областей, подавляющих быстрый сон, что позволяет активировать нисходящие пути, ингибирующие мотонейроны, что приводит к катаплексии. - ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 10: Нейронный и нейроэндокринный контроль внутренней среды». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 456–457. ISBN 9780071827706 .
Совсем недавно было обнаружено, что латеральный гипоталамус также играет центральную роль в возбуждении. Нейроны в этой области содержат клеточные тела, которые производят пептиды орексина (также называемого гипокретином) (глава 6). Эти нейроны широко разбросаны по всему мозгу и участвуют в процессах сна, пробуждения, питания, вознаграждения, аспектов эмоций и обучения. Фактически, считается, что орексин способствует кормлению, прежде всего, вызывая возбуждение. Мутации рецепторов орексина ответственны за нарколепсию на моделях собак, нокаут гена орексина вызывает нарколепсию у мышей, а у людей с нарколепсией наблюдаются низкие уровни пептидов орексина или их отсутствие в спинномозговой жидкости (глава 13). Нейроны латерального гипоталамуса имеют реципрокные связи с нейронами, продуцирующими моноаминовые нейротрансмиттеры (глава 6).
- ^ Перейти обратно: а б с Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 13: Сон и пробуждение». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). МакГроу-Хилл Медикал. п. 521. ИСБН 9780071827706 .
ARAS состоит из нескольких различных цепей, включая четыре основных моноаминергических пути, обсуждаемых в главе 6. Норадреналиновый путь берет свое начало в LC и связанных с ними ядрах ствола мозга; серотонинергические нейроны также происходят из РН ствола мозга; дофаминергические нейроны берут начало в вентральной покрышке (ВТА); а гистаминергический путь начинается от нейронов туберомаммиллярного ядра (ТЯН) заднего гипоталамуса. Как обсуждалось в главе 6, эти нейроны широко разрастаются по всему мозгу из ограниченного набора тел клеток. Норадреналин, серотонин, дофамин и гистамин выполняют сложные модулирующие функции и в целом способствуют бодрствованию. ПТ ствола мозга также является важным компонентом ARAS. Как отмечалось ранее, активность PT-холинергических нейронов (клеток быстрого сна) способствует быстрому сну. Во время бодрствования клетки, активные для быстрого сна, ингибируются подгруппой ARAS-нейронов, отвечающих за норадреналин и серотонин, называемых клетками, активными для быстрого сна.
- ^ Шнеерсон Дж. М. (2009). Медицина сна: руководство по сну и его нарушениям (2-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 81. ИСБН 9781405178518 .
Все амфетамины усиливают активность дофамина, норадреналина и синапсов 5НТ. Они вызывают пресинаптическое высвобождение предварительно сформированных медиаторов, а также ингибируют обратный захват дофамина и норадреналина. Эти действия наиболее выражены в восходящей ретикулярной активирующей системе ствола мозга и коре головного мозга.
- ^ Перейти обратно: а б Шварц-младший, Рот Т. (2008). «Нейрофизиология сна и бодрствования: фундаментальная наука и клиническое значение» . Современная нейрофармакология . 6 (4): 367–378. дои : 10.2174/157015908787386050 . ПМК 2701283 . ПМИД 19587857 .
Настороженность и связанное с ней возбуждение переднего мозга и коры опосредованы несколькими восходящими путями с отдельными нейронными компонентами, которые отходят от верхнего ствола мозга вблизи места соединения моста и среднего мозга. ...
Ключевые популяции клеток восходящего пути возбуждения включают холинергические, норадренергические, серотонинергические, дофаминергические и гистаминергические нейроны, расположенные в педункулопонтинном и латеродорсальном тегментальном ядре (PPT/LDT), голубом пятне, дорсальном и срединном ядре шва и туберомаммилярном ядре (TMN). соответственно. ...
Механизм действия симпатомиметических препаратов (например, декстро- и метамфетамина, метилфенидата) заключается в прямой или непрямой стимуляции дофаминергических и норадренергических ядер, что, в свою очередь, повышает эффективность вентральной периакведуктальной серой зоны и голубого пятна, обоих компонентов вторичного ветвь восходящей системы возбуждения. ...
Симпатомиметики уже давно используются для лечения нарколепсии. - ^ Перейти обратно: а б с д и Маски К., Тротти Л.М., Котагал С., Роберт Огер Р., Роули Дж.А., Хашми С.Д. и др. (сентябрь 2021 г.). «Лечение центральных нарушений гиперсомнолентности: руководство по клинической практике Американской академии медицины сна» . Журнал клинической медицины сна . 17 (9): 1881–1893. дои : 10.5664/jcsm.9328 . ПМЦ 8636351 . ПМИД 34743789 .
В ходе TF было выявлено 1 двойное слепое РКИ, 1 одинарное слепое РКИ и 1 ретроспективная наблюдательная долгосрочная серия случаев, о которых сообщали сами люди, оценивающие эффективность декстроамфетамина у пациентов с нарколепсией 1-го типа и нарколепсией 2-го типа. Эти исследования продемонстрировали клинически значимые улучшения в чрезмерная дневная сонливость и катаплексия.
- ^ Даувилье Ю., Барато Л. (август 2017 г.). «Нарколепсия и другие центральные гиперсомнии». Континуум . 23 (4, Неврология сна): 989–1004. дои : 10.1212/CON.0000000000000492 . ПМИД 28777172 .
Недавние клинические испытания и практические рекомендации подтвердили, что такие стимуляторы, как модафинил, армодафинил или оксибат натрия (в качестве первой линии); метилфенидат и питолизант (в качестве второй линии [питолизант в настоящее время доступен только в Европе]); и амфетамины (в качестве третьего ряда) являются подходящими лекарствами от чрезмерной дневной сонливости.
- ^ Торпи М.Дж., Боган Р.К. (апрель 2020 г.). «Обновленная информация о фармакологическом лечении нарколепсии: механизмы действия и клинические последствия». Медицина сна . 68 : 97–109. дои : 10.1016/j.sleep.2019.09.001 . ПМИД 32032921 .
Первые препараты, используемые для лечения СЭД (например, амфетамины, метилфенидат), теперь считаются вариантами второй или третьей линии, поскольку были разработаны новые лекарства с улучшенной переносимостью и меньшим потенциалом злоупотребления (например, модафинил/армодафинил, солриамфетол, питолизант).
- ^ Перейти обратно: а б Спенсер RC, Девилбисс DM, Берридж CW (июнь 2015 г.). «Эффект психостимуляторов, улучшающий когнитивные функции, включает прямое воздействие на префронтальную кору» . Биологическая психиатрия . 77 (11): 940–950. doi : 10.1016/j.biopsych.2014.09.013 . ПМК 4377121 . ПМИД 25499957 .
Прокогнитивное действие психостимуляторов связано только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического применения, нейробиология прокогнитивного действия психостимуляторов стала систематически изучаться лишь недавно. Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что эффекты психостимуляторов, улучшающие когнитивные функции, включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию рецепторов норадреналина α2 и дофамина D1. ... Эта дифференциальная модуляция PFC-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным вовлечением норадренергических α2- и α1-рецепторов. В совокупности эти данные указывают на то, что в низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, характерных для этого класса препаратов, а вместо этого действуют в основном как усилители когнитивных функций (улучшая ПФК-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают показатели в тестах на рабочую память и торможение реакций, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
- ^ Илиева И.П., Хук С.Дж., Фара М.Дж. (июнь 2015 г.). «Влияние рецептурных стимуляторов на здоровый тормозной контроль, рабочую память и эпизодическую память: метаанализ» . Журнал когнитивной нейронауки . 27 (6): 1069–1089. дои : 10.1162/jocn_a_00776 . ПМИД 25591060 . S2CID 15788121 .
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными дизайнами, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей. ... Результаты этого метаанализа... действительно подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
- ^ Багот К.С., Каминер Ю. (апрель 2014 г.). «Эффективность стимуляторов для улучшения когнитивных функций у молодежи с синдромом дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор» . Зависимость . 109 (4): 547–557. дои : 10.1111/add.12460 . ПМЦ 4471173 . ПМИД 24749160 .
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению запоминания.
- ^ Devous MD, Trivedi MH, Rush AJ (апрель 2001 г.). «Реакция регионального мозгового кровотока на пероральный прием амфетамина у здоровых добровольцев». Журнал ядерной медицины . 42 (4): 535–542. ПМИД 11337538 .
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 10: Нейронный и нейроэндокринный контроль внутренней среды». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 266. ИСБН 9780071481274 .
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
- ^ Перейти обратно: а б с Вуд С., Сейдж-младший, Шуман Т., Анагностарас С.Г. (январь 2014 г.). «Психостимуляторы и познание: континуум поведенческой и когнитивной активации» . Фармакологические обзоры . 66 (1): 193–221. дои : 10.1124/пр.112.007054 . ПМЦ 3880463 . ПМИД 24344115 .
- ^ Туи М. (26 марта 2006 г.). «Таблетки становятся помощником в учебе, вызывающим привыкание» . JS онлайн . Архивировано из оригинала 15 августа 2007 года . Проверено 2 декабря 2007 г.
- ^ Тетер С.Дж., Маккейб С.Э., Лагранж К., Крэнфорд Дж.А., Бойд С.Дж. (октябрь 2006 г.). «Незаконное использование конкретных стимуляторов, отпускаемых по рецепту, среди студентов колледжей: распространенность, мотивы и способы применения» . Фармакотерапия . 26 (10): 1501–1510. дои : 10.1592/phco.26.10.1501 . ПМЦ 1794223 . ПМИД 16999660 .
- ^ Вейандт Л.Л., Остер Д.Р., Марраччини М.Е., Гудмундсдоттир Б.Г., Манро Б.А., Заврас Б.М. и др. (сентябрь 2014 г.). «Фармакологические вмешательства для подростков и взрослых с СДВГ: стимулирующие и нестимулирующие препараты и злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту» . Психологические исследования и управление поведением . 7 : 223–249. дои : 10.2147/PRBM.S47013 . ПМЦ 4164338 . ПМИД 25228824 .
злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, стало серьезной проблемой в университетских кампусах по всей территории США, а недавно это было зарегистрировано и в других странах. ... Действительно, большое количество студентов утверждают, что участвовали в немедицинском использовании стимуляторов, отпускаемых по рецепту, что отражается в том, что уровень распространенности злоупотребления стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, в течение жизни варьируется от 5% до почти 34% студентов.
- ^ Клемоу Д.Б., Уокер DJ (сентябрь 2014 г.). «Возможность неправильного использования и злоупотребления лекарствами при СДВГ: обзор». Последипломное образование по медицине . 126 (5): 64–81. дои : 10.3810/pgm.2014.09.2801 . ПМИД 25295651 . S2CID 207580823 .
В целом, данные свидетельствуют о том, что злоупотребление лекарствами от СДВГ и их утечка являются распространенной проблемой здравоохранения, связанной с приемом стимуляторов, при этом распространенность, как полагают, составляет примерно от 5% до 10% среди старшеклассников и от 5% до 35% среди студентов колледжей, в зависимости от исследования. .
- ^ Брекен, Нью-Мексико (январь 2012 г.). «Национальное исследование тенденций употребления психоактивных веществ среди студентов-спортсменов колледжей NCAA» (PDF) . Публикации NCAA . Национальная университетская спортивная ассоциация. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года . Проверено 8 октября 2013 г.
- ^ Дочерти-младший (июнь 2008 г.). «Фармакология стимуляторов, запрещенных Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА)» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 606–622. дои : 10.1038/bjp.2008.124 . ПМЦ 2439527 . ПМИД 18500382 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Парр Дж.В. (июль 2011 г.). «Синдром дефицита внимания с гиперактивностью и спортсмен: новые достижения и понимание». Клиники спортивной медицины . 30 (3): 591–610. дои : 10.1016/j.csm.2011.03.007 . ПМИД 21658550 .
В 1980 году Чендлер и Блэр 47 показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной способности, времени до утомления во время тренировки, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до утомления во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max) после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в результате исследований усталости, а не попыток систематического изучения влияния препаратов от СДВГ на физические упражнения.
- ^ Перейти обратно: а б с Руландс Б., де Конинг Дж., Фостер С., Хеттинга Ф., Меусен Р. (май 2013 г.). «Нейрофизиологические детерминанты теоретических концепций и механизмов, участвующих в кардиостимуляции». Спортивная медицина . 43 (5): 301–311. дои : 10.1007/s40279-013-0030-4 . ПМИД 23456493 . S2CID 30392999 .
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина испытуемые способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Дофаминергические препараты, по-видимому, отключают предохранительный переключатель и позволяют спортсменам использовать резервные возможности, которые в нормальной (плацебо) ситуации «запрещены».
- ^ Паркер К.Л., Ламичхан Д., Каэтано М.С., Нараянан Н.С. (октябрь 2013 г.). «Исполнительная дисфункция при болезни Паркинсона и дефицит времени» . Границы интегративной нейронауки . 7 : 75. дои : 10.3389/fnint.2013.00075 . ПМЦ 3813949 . ПМИД 24198770 .
Манипуляции дофаминергической передачей сигналов глубоко влияют на время интервалов, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на активность внутреннего кардиостимулятора или «часов». Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют время;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев ухудшает время, в то время как амфетамин высвобождает синаптические дофамина и ускоряет время.
- ^ Рэттрей Б., Аргус С., Мартин К., Норти Дж., Дриллер М. (март 2015 г.). «Не пора ли обратить наше внимание на центральные механизмы стратегий и производительности восстановления после нагрузки?» . Границы в физиологии . 6 : 79. дои : 10.3389/fphys.2015.00079 . ПМЦ 4362407 . ПМИД 25852568 .
Помимо учета снижения производительности умственно утомленных участников, эта модель объясняет снижение RPE и, следовательно, улучшение результатов в гонках на время у спортсменов, использующих жидкость для полоскания рта с глюкозой (Chambers et al., 2009), а также большую выходную мощность во время соответствующего времени езды на велосипеде RPE. испытание после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие дофамин, улучшают физические показатели (Roelands et al., 2008).
- ^ Руландс Б., Де Пау К., Меусен Р. (июнь 2015 г.). «Нейрофизиологические эффекты физических упражнений в жару» . Скандинавский журнал медицины и науки в спорте . 25 (Приложение 1): 65–78. дои : 10.1111/sms.12350 . ПМИД 25943657 . S2CID 22782401 .
Это указывает на то, что испытуемые не чувствовали, что производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «предохранительный переключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредных последствий, игнорируются приемом лекарств (Roelands et al., 2008b). В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилий.
- ^ «Таблица рецептурных препаратов, которыми чаще всего злоупотребляют» . Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками . Проверено 7 мая 2012 г.
- ^ «Стимулирующие лекарства от СДВГ – метилфенидат и амфетамины» . Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками. Архивировано из оригинала 2 мая 2012 года . Проверено 7 мая 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и «Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками. 2009. Стимуляторы СДВГ – метилфенидат и амфетамины» . Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками . Проверено 27 февраля 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Уилсон А. (2008). «Смешивание лекарств: непредвиденные последствия контроля над амфетамином на сцене северной души» (PDF) . Интернет-журнал криминологии . ССНР 1339332 . Архивировано из оригинала (PDF) 13 июля 2011 года.
- ^ Шульц В. (2015). «Нейронное вознаграждение и сигналы решения: от теорий к данным» . Физиологические обзоры . 95 (3): 853–951. doi : 10.1152/physrev.00023.2014 . ПМЦ 4491543 . ПМИД 26109341 .
Награды в оперантном обусловливании являются положительным подкреплением. ... Оперантное поведение дает хорошее определение вознаграждения. Все, что заставляет человека возвращаться и требовать большего, является положительным подкреплением и, следовательно, наградой. Хотя положительное подкрепление дает хорошее определение, оно является лишь одной из нескольких функций вознаграждения. ... Награды привлекательны. Они мотивируют и заставляют нас прилагать усилия. ... Награды вызывают поведение приближения, также называемое аппетитным или подготовительным поведением, сексуальным поведением и конверсионным поведением. ... Таким образом, любой стимул, объект, событие, деятельность или ситуация, которая потенциально может заставить нас приблизиться и поглотить его, по определению является наградой. ... Поощрительные стимулы, объекты, события, ситуации и действия состоят из нескольких основных компонентов. Во-первых, вознаграждения имеют основные сенсорные компоненты (зрительные, слуховые, соматосенсорные, вкусовые и обонятельные). Во-вторых, вознаграждения заметны и, таким образом, вызывают внимание, которое проявляется в виде ориентировочных реакций. Выраженность вознаграждений обусловлена тремя основными факторами, а именно их физической интенсивностью и воздействием (физическая значимость), их новизной и неожиданностью (заметность новизны/сюрприза) и их общим мотивационным воздействием, разделяемым с карателями (мотивационная значимость). Отдельная форма, не включенная в эту схему, — побудительная значимость — касается в первую очередь дофаминовой функции при аддикции и относится только к подходу к поведению (в отличие от обучения). не содержится в сенсорных компонентах и компонентах внимания и не объясняется ими. Этот компонент отражает поведенческие предпочтения и поэтому является субъективным и лишь частично определяется физическими параметрами. Только этот компонент и представляет собой то, что мы понимаем под наградой. Он опосредует специфическое поведенческое подкрепление, создание подходов и эмоциональные эффекты вознаграждений, которые имеют решающее значение для выживания и воспроизводства организма, тогда как все остальные компоненты лишь поддерживают эти функции. ... Награды также могут быть неотъемлемой частью поведения. Они контрастируют с внешними вознаграждениями, которые обеспечивают мотивацию поведения и составляют суть оперантного поведения в лабораторных тестах. Внутренние вознаграждения — это действия, которые доставляют удовольствие сами по себе и предпринимаются ради самих себя, не являясь средством получения внешних вознаграждений. ... Внутренние награды сами по себе являются настоящими наградами, поскольку они побуждают к обучению, подходу и удовольствию, например, к совершенствованию, игре на фортепиано и получению удовольствия. Хотя они могут служить условием вознаграждения более высокого порядка, они не являются обусловленными вознаграждениями более высокого порядка, поскольку для достижения их свойств вознаграждения не требуется соединение с безусловным вознаграждением. ... Эти эмоции также называются симпатией (к удовольствию) и желанием (к желанию) в исследованиях зависимостей и решительно поддерживают функции вознаграждения, генерирующие обучение и подход.
- ^ Канадские практические рекомендации по СДВГ (PDF) (Четвертое изд.). Канадский альянс ресурсов по СДВГ. 2018. с. 67. Архивировано из оригинала (PDF) 2 мая 2023 года . Проверено 2 мая 2023 г.
- ^ Брайт-ГМ (май 2008 г.). «Злоупотребление лекарствами, используемыми для лечения СДВГ: результаты крупномасштабного опроса населения» . Медицинский журнал Medscape . 10 (5):111. ПМК 2438483 . ПМИД 18596945 .
- ^ Кесслер С. (январь 1996 г.). «Медикаментозная терапия при синдроме дефицита внимания и гиперактивности». Южный медицинский журнал . 89 (1): 33–38. дои : 10.1097/00007611-199601000-00005 . ПМИД 8545689 . S2CID 12798818 .
Заявления на вкладышах в упаковке не предназначены для ограничения медицинской практики. Скорее они предназначены для ограничения претензий фармацевтических компаний. ... FDA прямо утверждает, а суды поддержали, что клинические решения должны приниматься врачами и пациентами в индивидуальных ситуациях.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Хидес Г., Айлакис Дж. «Амфетамин (PIM 934)» . ИНЧЕМ . Международная программа по химической безопасности . Проверено 24 июня 2014 г.
- ^ Файнберг СС (ноябрь 2004 г.). «Сочетание стимуляторов с ингибиторами моноаминоксидазы: обзор применения и одно возможное дополнительное показание». Журнал клинической психиатрии . 65 (11): 1520–1524. дои : 10.4088/jcp.v65n1113 . ПМИД 15554766 .
- ^ Стюарт Дж.В., Делианнидес Д.А., МакГрат П.Дж. (июнь 2014 г.). «Насколько излечима рефрактерная депрессия?». Журнал аффективных расстройств . 167 : 148–152. дои : 10.1016/j.jad.2014.05.047 . ПМИД 24972362 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Витиелло Б. (апрель 2008 г.). «Понимание риска использования лекарств для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности в отношении физического роста и сердечно-сосудистой функции» . Детские и подростковые психиатрические клиники Северной Америки . 17 (2): 459–474. дои : 10.1016/j.chc.2007.11.010 . ПМК 2408826 . ПМИД 18295156 .
- ^ Рэми Дж.Т., Бейлен Э., Локки РФ (2006). «Медикаментозный ринит» (PDF) . Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 16 (3): 148–155. ПМИД 16784007 . Проверено 29 апреля 2015 г.
Таблица 2. Противоотечные средства, вызывающие медикаментозный ринит
– Назальные деконгестанты:
– Симпатомиметики:
• Амфетамин - ^ Перейти обратно: а б «Сообщение FDA о безопасности лекарств: Обновление обзора безопасности лекарств, используемых для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) у детей и молодых людей» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 1 ноября 2011 г. Архивировано из оригинала 25 августа 2019 г. . Проверено 24 декабря 2019 г.
- ^ Купер В.О., Хабель Л.А., Сокс СМ, Чан К.А., Арбогаст П.Г., Читам Т.С. и др. (ноябрь 2011 г.). «Лекарства от СДВГ и серьезные сердечно-сосудистые заболевания у детей и молодых людей» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (20): 1896–1904. дои : 10.1056/NEJMoa1110212 . ПМЦ 4943074 . ПМИД 22043968 .
- ^ Перейти обратно: а б «Сообщение FDA о безопасности лекарств: Обновление обзора безопасности лекарств, используемых для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) у взрослых» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 12 декабря 2011 г. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 г. . Проверено 24 декабря 2013 г.
- ^ Хабель Л.А., Купер В.О., Сокс СМ, Чан К.А., Пожарный Б.Х., Арбогаст П.Г. и др. (декабрь 2011 г.). «Лекарства от СДВГ и риск серьезных сердечно-сосудистых событий у людей молодого и среднего возраста» . ДЖАМА . 306 (24): 2673–2683. дои : 10.1001/jama.2011.1830 . ПМК 3350308 . ПМИД 22161946 .
- ^ О'Коннор П.Г. (февраль 2012 г.). «Амфетамины» . Руководство Merck для медицинских работников . Мерк . Проверено 8 мая 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б Чайлдс Э, де Вит Х (май 2009 г.). «Предпочтение места у людей, вызванное амфетамином» . Биологическая психиатрия . 65 (10): 900–904. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.11.016 . ПМК 2693956 . ПМИД 19111278 .
Это исследование показывает, что люди, как и нелюди, предпочитают места, связанные с приемом амфетамина. Эти данные подтверждают идею о том, что субъективные реакции на препарат способствуют его способности вызывать кондиционирование места.
- ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 364–375. ISBN 9780071481274 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Нестлер Э.Дж. (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти при наркомании» . Диалоги в клинической неврологии . 15 (4): 431–443. ПМЦ 3898681 . ПМИД 24459410 .
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркомания включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков и потере контроля. над употреблением наркотиков, которые определяют состояние наркомании. ... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах [прилежащего ядра] типа D1 увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Еще одной мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения препаратом. 41 . ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на целый ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
- ^ Волков Н.Д., Кооб Г.Ф., Маклеллан А.Т. (январь 2016 г.). «Нейробиологические достижения модели зависимости от заболеваний головного мозга» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 363–371. дои : 10.1056/NEJMra1511480 . ПМК 6135257 . ПМИД 26816013 .
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании «Руководства по диагностике и статистике психических расстройств» (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность, и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ. - ^ Перейти обратно: а б с Рентал В., Нестлер Э.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Регуляция хроматина при наркомании и депрессии» . Диалоги в клинической неврологии . 11 (3): 257–268. doi : 10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal . ПМЦ 2834246 . ПМИД 19877494 .
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Сюда входит белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с ацетилтрансферазой гистонов, связывающий белок CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и c-fos, в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos ), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнализацию] от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая передача сигналов повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальций/кальмодулиновые протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами - ^ Бруссар Дж.И. (январь 2012 г.). «Совместная передача дофамина и глутамата» . Журнал общей физиологии . 139 (1): 93–96. дои : 10.1085/jgp.201110659 . ПМК 3250102 . ПМИД 22200950 .
Совпадающие и конвергентные входные сигналы часто вызывают пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также проекции дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает воздействие гиппокампа на NAc и одновременно угнетает синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но угнетает синапсы гиппокамп-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина и глутамата в средний мозг (ссылки выше) новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входные сигналы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входные сигналы для управления целенаправленным поведением.
- ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г.
Большинство наркотиков, вызывающих привыкание, повышают внеклеточную концентрацию дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических DA-нейронов и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает такого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
- ^ Перейти обратно: а б с Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. дои : 10.1038/nrn3111 . ПМЦ 3272277 . ПМИД 21989194 .
ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном c-fos и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является репрессия гена c-fos .
Рисунок 4: Эпигенетические основы лекарственной регуляции экспрессии генов. - ^ Перейти обратно: а б с Нестлер Э.Дж. (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркомании» . Клиническая психофармакология и неврология . 10 (3): 136–143. дои : 10.9758/cpn.2012.10.3.136 . ПМК 3569166 . ПМИД 23430970 .
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия препарата. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген c-Fos происходит одновременно с рекрутированием гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
- ^ Нестлер Э.Дж. (октябрь 2008 г.). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB» . Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 363 (1507): 3245–3255. дои : 10.1098/rstb.2008.0067 . ПМК 2607320 . ПМИД 18640924 .
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген c-fos , который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства.
- ^ Каннские лаборатории (10 октября 2014 г.). «Амфетамин – Homo sapiens (человек) » Путь КЕГГ . Получено 31 октября.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Нечифор М (март 2008 г.). «Магний при наркотической зависимости» . Исследования магния . 21 (1): 5–15. doi : 10.1684/mrh.2008.0124 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД 18557129 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с д и Раффл Дж.К. (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: о чем вообще (Δ)FosB?». Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–437. дои : 10.3109/00952990.2014.933840 . ПМИД 25083822 . S2CID 19157711 .
ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. дои : 10.1038/nrn3111 . ПМЦ 3272277 . ПМИД 21989194 .
ΔFosB напрямую связан с некоторыми видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эту транскрипционную активность. Ключевые последствия воздействия наркотиков 14,22–24 . Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению. 14,26–30 . Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию. ... ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Олсен CM (декабрь 2011 г.). «Естественные награды, нейропластичность и ненаркотическая зависимость» . Нейрофармакология . 61 (7): 1109–1122. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . ПМК 3139704 . ПМИД 21459101 .
Исследования показали, что, как и в случае с обогащением окружающей среды, физические упражнения снижают риск самостоятельного приема наркотиков и рецидивов злоупотребления наркотиками (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Есть также некоторые свидетельства того, что эти доклинические результаты применимы к человеческому населению, поскольку физические упражнения уменьшают симптомы абстиненции и рецидивы у курильщиков, воздерживающихся от курения (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости добилась успеха у участников. которые тренируются и участвуют в марафоне в рамках программы (Батлер, 2005). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
- ^ Перейти обратно: а б с д Линч В.Дж., Петерсон А.Б., Санчес В., Абель Дж., Смит М.А. (сентябрь 2013 г.). «Упражнения как новый метод лечения наркозависимости: нейробиологическая и стадийно-зависимая гипотеза» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 37 (8): 1622–1644. doi : 10.1016/j.neubiorev.2013.06.011 . ПМЦ 3788047 . ПМИД 23806439 .
Эти данные позволяют предположить, что физические упражнения могут в зависимости от «величины» предотвратить развитие фенотипа зависимости, возможно, путем блокирования/обращения вспять поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после расширенного доступа к наркотику. ... Физические упражнения были предложены в качестве лечения наркозависимости, которое может уменьшить тягу к наркотикам и риск рецидива. Хотя мало клинических исследований изучали эффективность физических упражнений для предотвращения рецидивов, те немногие исследования, которые были проведены, обычно сообщают о снижении тяги к наркотикам и лучших результатах лечения. особенно при рецидиве приема психостимуляторов, может быть опосредовано ремоделированием хроматина и, возможно, привести к лучшим результатам лечения.
- ^ Перейти обратно: а б с Чжоу Ю, Чжао М, Чжоу С, Ли Р (июль 2015 г.). «Половые различия в наркозависимости и реакция на физические упражнения: от исследований на людях до животных» . Границы нейроэндокринологии . 40 : 24–41. doi : 10.1016/j.yfrne.2015.07.001 . ПМЦ 4712120 . ПМИД 26182835 .
В совокупности эти результаты показывают, что физические упражнения могут служить заменой или конкуренцией злоупотреблению наркотиками путем изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от последующего или предыдущего употребления наркотиков. ... Постулат о том, что физические упражнения служат идеальным средством лечения наркозависимости, получил широкое признание и используется в реабилитации людей и животных.
- ^ Перейти обратно: а б с Линке С.Е., Ашер М. (январь 2015 г.). «Лечение расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, с помощью упражнений: доказательства, теория и практика» . Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 41 (1): 7–15. дои : 10.3109/00952990.2014.976708 . ПМК 4831948 . ПМИД 25397661 .
Проведенные ограниченные исследования показывают, что физические упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением SUD. В отличие от скудных на сегодняшний день интервенционных исследований, опубликовано сравнительно много литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы. ... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают лечение СНС с помощью упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общее положительное воздействие на здоровье.
- ^ Хайман С.Е., Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж. (июль 2006 г.). «Нейральные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением» (PDF) . Ежегодный обзор неврологии . 29 : 565–598. дои : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009 . ПМИД 16776597 . S2CID 15139406 . Архивировано из оригинала (PDF) 19 сентября 2018 года.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Штайнер Х., Ван Ваес В. (январь 2013 г.). «Регуляция генов, связанных с зависимостью: риски воздействия усилителей когнитивных функций по сравнению с другими психостимуляторами» . Прогресс нейробиологии . 100 : 60–80. дои : 10.1016/j.pneurobio.2012.10.001 . ПМЦ 3525776 . ПМИД 23085425 .
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 4: Передача сигналов в мозге». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 94. ИСБН 9780071481274 .
- ^ Kanehisa Laboratories (29 октября 2014 г.). «Алкоголизм – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г.
- ^ Ким Ю, Тейлан М.А., Барон М., Сэндс А., Нэрн А.С., Грингард П. (февраль 2009 г.). «Индуцированное метилфенидатом образование дендритных шипов и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре» . Труды Национальной академии наук . 106 (8): 2915–2920. Бибкод : 2009PNAS..106.2915K . дои : 10.1073/pnas.0813179106 . ПМК 2650365 . ПМИД 19202072 .
- ^ Перейти обратно: а б Нестлер Э.Дж. (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Нейрофармакология . 76 (Часть Б): 259–268. doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.004 . ПМЦ 3766384 . ПМИД 23643695 .
- ^ Перейти обратно: а б Билински П., Войтыла А., Капка-Скшипчак Л., Хведорович Р., Циранка М., Студзински Т. (2012). «Эпигенетическая регуляция при наркомании» . Анналы сельскохозяйственной и экологической медицины . 19 (3): 491–496. ПМИД 23020045 .
- ^ Кеннеди П.Дж., Фенг Дж., Робисон А.Дж., Мейз И., Бадимон А., Музон Э. и др. (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует пластичность, вызванную кокаином, путем целенаправленных изменений в метилировании гистонов» . Природная неврология . 16 (4): 434–440. дои : 10.1038/nn.3354 . ПМК 3609040 . ПМИД 23475113 .
- ^ Уолли К. (декабрь 2014 г.). «Психические расстройства: подвиг эпигенетической инженерии» . Обзоры природы. Нейронаука . 15 (12): 768–769. дои : 10.1038/nrn3869 . ПМИД 25409693 . S2CID 11513288 .
- ^ Перейти обратно: а б Блюм К., Вернер Т., Карнес С., Карнес П., Боуиррат А., Джордано Дж. и др. (март 2012 г.). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза об общей мезолимбической активации как функции полиморфизма гена вознаграждения» . Журнал психоактивных препаратов . 44 (1): 38–55. дои : 10.1080/02791072.2012.662112 . ПМК 4040958 . ПМИД 22641964 .
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения. Питчерс и его коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре. ... эти результаты подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной деятельности, вызванном сексуальным опытом. ...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
- ^ Питчерс К.К., Виалу В., Нестлер Э.Дж., Лавиолетт С.Р., Леман М.Н., Кулен Л.М. (февраль 2013 г.). «Естественные и лекарственные вознаграждения действуют на общие механизмы нейронной пластичности, при этом ΔFosB является ключевым медиатором» . Журнал неврологии . 33 (8): 3434–3442. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 . ПМЦ 3865508 . ПМИД 23426671 .
- ^ Белоате Л.Н., Уимс П.В., Кейси Г.Р., Уэбб И.К., Кулен Л.М. (февраль 2016 г.). «Активация рецептора NMDA прилежащего ядра регулирует перекрестную сенсибилизацию к амфетамину и экспрессию deltaFosB после сексуального опыта у самцов крыс». Нейрофармакология . 101 : 154–164. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.09.023 . ПМИД 26391065 . S2CID 25317397 .
- ^ Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 16: Подкрепление и аддиктивные расстройства». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706 .
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов, как правило, неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и других психостимуляторов у зависимых лиц не вызывает физического абстинентного синдрома, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
- ^ Перейти обратно: а б с д Чан Б., Фриман М., Кондо К., Айерс С., Монтгомери Дж., Пейнтер Р. и др. (декабрь 2019 г.). «Фармакотерапия расстройств, связанных с употреблением метамфетамина / амфетамина - систематический обзор и метаанализ». Зависимость . 114 (12): 2122–2136. дои : 10.1111/доп.14755 . PMID 31328345 . S2CID 198136436 .
- ^ Ступс WW, Rush CR (май 2014 г.). «Комбинированная фармакотерапия расстройств, вызванных употреблением стимуляторов: обзор клинических данных и рекомендации для будущих исследований» . Экспертное обозрение клинической фармакологии . 7 (3): 363–374. дои : 10.1586/17512433.2014.909283 . ПМК 4017926 . ПМИД 24716825 .
Несмотря на согласованные усилия по поиску фармакотерапии для лечения расстройств, связанных с употреблением стимуляторов, не было одобрено ни одного широко эффективного лекарства.
- ^ Перейти обратно: а б Цзин Л., Ли JX (август 2015 г.). «Рецептор 1, связанный с амином: многообещающая мишень для лечения зависимости от психостимуляторов» . Европейский журнал фармакологии . 761 : 345–352. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . ПМЦ 4532615 . ПМИД 26092759 .
Существующие данные предоставили надежные доклинические данные, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости.
- ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 5: Возбуждающие и ингибирующие аминокислоты». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 124–125. ISBN 9780071481274 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кэрролл М.Э., Сметеллс-младший (февраль 2016 г.). «Половые различия в поведенческом дисконтроле: роль в наркозависимости и новых методах лечения» . Границы в психиатрии . 6 : 175. doi : 10.3389/fpsyt.2015.00175 . ПМЦ 4745113 . ПМИД 26903885 .
Физические упражнения
Появляется все больше свидетельств того, что физические упражнения являются полезным средством профилактики и снижения наркотической зависимости... У некоторых людей упражнения имеют свои собственные полезные эффекты, и может возникнуть поведенческое экономическое взаимодействие, в результате которого физическое и социальное вознаграждение от упражнений может заменить собой полезные последствия злоупотребления наркотиками. ... Ценность этой формы лечения наркозависимости у лабораторных животных и людей заключается в том, что физические упражнения, если они могут заменить полезный эффект от наркотиков, могут поддерживаться самостоятельно в течение длительного периода времени. Исследования, проведенные на [лабораторных животных и людях] в отношении физических упражнений в качестве лечения наркозависимости, подтверждают эту гипотезу. ... Исследования на животных и людях по использованию физических упражнений в качестве лечения зависимости от стимуляторов показывают, что это один из самых многообещающих методов лечения на горизонте. - ^ Перес-Мана К, Кастельс Х, Торренс М, Капелла Д, Фарре М (сентябрь 2013 г.). «Эффективность психостимуляторов при злоупотреблении амфетамином или зависимости». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD009695. дои : 10.1002/14651858.CD009695.pub2 . ПМИД 23996457 .
- ^ «Амфетамины: употребление наркотиков и злоупотребление ими» . Руководство Merck, домашняя версия . Мерк. Февраль 2003 г. Архивировано из оригинала 17 февраля 2007 г. Проверено 28 февраля 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Шопто С.Дж., Као У, Хейнзерлинг К., Линг В. (апрель 2009 г.). Шоптоу С.Дж. (ред.). «Лечение синдрома отмены амфетамина» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2009 (2): CD003021. дои : 10.1002/14651858.CD003021.pub2 . ПМК 7138250 . ПМИД 19370579 .
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982): 87,6% из 647 человек с амфетаминовой зависимостью сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999)... Тяжесть абстинентного синдрома выше у пожилых людей с зависимостью от амфетамина и более выраженными расстройствами, связанными с употреблением амфетаминов (McGregor 2005). Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего употребления амфетамина, при этом синдром отмены включает две основные фазы, которые могут длиться 3 недели и более. Первой фазой этого синдрома является начальный «крах», который проходит примерно через неделю (Gossop 1982; McGregor 2005).
- ^ Перейти обратно: а б Спиллер Х.А., Хейс Х.Л., Алегуас А. (июнь 2013 г.). «Передозировка лекарств при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: клиническая картина, механизмы токсичности и лечение» . Препараты ЦНС . 27 (7): 531–543. дои : 10.1007/s40263-013-0084-8 . ПМИД 23757186 . S2CID 40931380 .
Амфетамин, декстроамфетамин и метилфенидат действуют как субстраты для клеточного переносчика моноаминов, особенно переносчика дофамина (DAT) и в меньшей степени переносчика норадреналина (NET) и серотонина. Механизм токсичности в первую очередь связан с избытком внеклеточного дофамина, норадреналина и серотонина.
- ^ Соавторы (2015). «Глобальная, региональная и национальная смертность от всех причин и по конкретным причинам в разбивке по возрасту и по конкретным причинам по 240 причинам смерти, 1990–2013 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2013 г.» . Ланцет . 385 (9963): 117–171. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61682-2 . hdl : 11655/15525 . ПМК 4340604 . ПМИД 25530442 .
Расстройства, связанные с употреблением амфетаминов ... 3788 (3425–4145)
- ^ Альбертсон Т.Е. (2011). «Амфетамины». В Олсон К.Р., Андерсон И.Б., Беновиц Н.Л., Блан П.Д., Кирни Т.Е., Ким-Кац С.Ю., Ву А.Х. (ред.). Отравление и передозировка наркотиков (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 77–79. ISBN 9780071668330 .
- ^ Адвокат С (июль 2007 г.). «Новая информация о нейротоксичности амфетамина и ее значимости для лечения СДВГ». Журнал расстройств внимания . 11 (1): 8–16. дои : 10.1177/1087054706295605 . ПМИД 17606768 . S2CID 7582744 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бойер Дж. Ф., Ханиг Дж. П. (ноябрь 2014 г.). «Гипертермия, вызванная амфетамином и метамфетамином: влияние эффектов, оказываемых на сосуды головного мозга и периферические органы, на нейротоксичность переднего мозга» . Температура . 1 (3): 172–182. дои : 10.4161/23328940.2014.982049 . ПМК 5008711 . ПМИД 27626044 .
Гипертермия сама по себе не вызывает нейротоксичности, подобной амфетамину, однако воздействие АМФ и МЕТН, не вызывающее гипертермию (≥40 °C), минимально нейротоксично. Гипертермия, вероятно, усиливает нейротоксичность АМФ и МЕТН напрямую за счет нарушения функции белка, ионных каналов и усиления продукции АФК. ... Гипертермия и гипертония, вызванные высокими дозами амфетаминов, являются основной причиной временных нарушений гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), приводящих к сопутствующей региональной нейродегенерации и нейровоспалению у лабораторных животных. ... На животных моделях, оценивающих нейротоксичность АМФ и МЕТА, совершенно ясно, что гипертермия является одним из важнейших компонентов, необходимых для возникновения гистологических признаков терминального повреждения дофамина и нейродегенерации в коре головного мозга, полосатом теле, таламусе и гиппокампе.
- ^ «Амфетамин» . Национальная медицинская библиотека США – Сеть токсикологических данных . Банк данных об опасных веществах. Архивировано из оригинала 2 октября 2017 года . Проверено 2 октября 2017 г.
Прямое токсическое повреждение сосудов представляется маловероятным из-за разведения, которое происходит до того, как препарат достигнет мозгового кровообращения.
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 370. ИСБН 9780071481274 .
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин непосредственно токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
- ^ Зульцер Д., Зекка Л. (февраль 2000 г.). «Внутринейронный синтез дофамин-хинона: обзор». Исследования нейротоксичности . 1 (3): 181–195. дои : 10.1007/BF03033289 . ПМИД 12835101 . S2CID 21892355 .
- ^ Миядзаки I, Асанума М (июнь 2008 г.). «Окислительный стресс, специфичный для дофаминергических нейронов, вызванный самим дофамином» (PDF) . Акта Медика Окаяма . 62 (3): 141–150. дои : 10.18926/AMO/30942 . ПМИД 18596830 .
- ^ Хофманн Ф.Г. (1983). Справочник по злоупотреблению наркотиками и алкоголем: биомедицинские аспекты (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Издательство Оксфордского университета. п. 329 . ISBN 9780195030570 .
- ^ Хасенхютль П.С., Бхат С., Фрейссмут М., Сандтнер В. (март 2019 г.). «Функциональная селективность и частичная эффективность переносчиков моноаминов: унифицированная модель аллостерической модуляции и индуцированного амфетамином высвобождения субстрата» . Молекулярная фармакология . 95 (3): 303–312. дои : 10.1124/моль.118.114793 . ПМИД 30567955 . S2CID 58557130 .
Хотя цикл транспорта моноаминов изучен достаточно подробно, кинетические знания о молекулярных действиях синтетических аллостерических модуляторов все еще недостаточны. К счастью, каталитический цикл DAT аллостерически модулируется эндогенным лигандом (а именно Zn 2+ ; Норрегаард и др., 1998). Стоит проконсультироваться с Zn 2+ в качестве поучительного примера, поскольку его действие на каталитический цикл DAT в значительной степени расшифровано... Связывание Zn+ стабилизирует обращенную наружу конформацию DAT... Это усиливает как режим прямого транспорта (т. е. поглощение DA; Li et al., 2015) и режим субстратного обмена (т.е. индуцированное амфетамином высвобождение DA; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Важно отметить, что потенцирующий эффект на поглощение субстрата проявляется только тогда, когда внутренний Na + концентрации низкие... Если внутренний Na + концентрации растут в ходе эксперимента, доминирует режим субстратного обмена, а суммарный эффект Zn 2+ при поглощении является тормозным. И наоборот, Zn 2+ ускоряет высвобождение субстрата, вызванное амфетамином, через DAT. ... важно подчеркнуть, что Zn 2+ Было показано, что снижается поглощение дофамина в условиях, которые благоприятствуют внутриклеточному натрию. + накопление
-Инжир. 3. Функциональная селективность путем конформационного отбора. - ^ Краузе Дж. (апрель 2008 г.). «ОФЭКТ и ПЭТ переносчика дофамина при синдроме дефицита внимания и гиперактивности». Экспертный обзор нейротерапии . 8 (4): 611–625. дои : 10.1586/14737175.8.4.611 . ПМИД 18416663 . S2CID 24589993 .
Цинк связывается с... внеклеточными сайтами DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT. В этом контексте представляют интерес контролируемые двойные слепые исследования у детей, которые показали положительное влияние добавок цинка на симптомы СДВГ [105,106]. Следует отметить, что в настоящее время [добавки] цинка не включены ни в один алгоритм лечения СДВГ.
- ^ Перейти обратно: а б Шольце П., Норрегаард Л., Сингер Э.А., Фрейссмут М., Гетер У., Ситте Х.Х. (июнь 2002 г.). «Роль ионов цинка в обратном транспорте, опосредованном переносчиками моноаминов» . Журнал биологической химии . 277 (24): 21505–21513. дои : 10.1074/jbc.M112265200 . ПМИД 11940571 . S2CID 10521850 .
Транспортер дофамина человека (hDAT) содержит эндогенный цинк с высоким сродством. 2+ сайт связывания с тремя координирующими остатками на внеклеточной поверхности (His193, His375 и Glu396). ... Хотя Зн 2+ ингибированное поглощение, Zn 2+ облегчает высвобождение [3H]MPP+, индуцированное амфетамином, MPP+ или K+-индуцированной деполяризацией, особенно в hDAT, но не в человеческом серотонине и переносчике норадреналина (hNET). ... Удивительно, но этот вызванный амфетамином отток был заметно усилен, а не подавлен добавлением 10 мкМ Zn. 2+ в суперфузионный буфер (рис. 2А, светлые квадраты). ... Концентрации Zn 2+ Показано в этом исследовании, необходимое для стимуляции высвобождения дофамина (а также для ингибирования его поглощения), охватывающее этот физиологически значимый диапазон, с максимальной стимуляцией, происходящей при 3–30 мкМ. ... Таким образом, когда Zn 2+ высвобождается совместно с глутаматом, он может значительно увеличить отток дофамина.
- ^ Калиг К.М., Лют Б.Дж., Вэй Ю., Лоланд С.Дж., Гетер Ю., Джавич Дж.А. и др. (август 2006 г.). «Регуляция транспорта переносчика дофамина внутриклеточным амфетамином». Молекулярная фармакология . 70 (2): 542–548. дои : 10.1124/моль.106.023952 . ПМИД 16684900 . S2CID 10317113 .
Совместное применение Zn(2+) и AMPH последовательно снижало трафик WT-hDAT.
- ^ Скасселлати С, Бонвичини С, Фараоне С.В., Дженнарелли М (октябрь 2012 г.). «Биомаркеры и синдром дефицита внимания/гиперактивности: систематический обзор и метаанализ». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 51 (10): 1003–1019.e20. дои : 10.1016/j.jaac.2012.08.015 . ПМИД 23021477 .
Что касается добавок цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы цинка до 30 мг/день были безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был сомнительным, за исключением обнаружения снижения на 37% оптимальной дозы амфетамина при приеме 30 мг цинка. мг в день цинка. 110
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Эйден Л.Е., Вэйхэ Э. (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор функции моноаминергических нейронов мозга, взаимодействующий с наркотиками» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1216 (1): 86–98. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . ПМЦ 4183197 . ПМИД 21272013 .
VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR). ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC). ... Высвобождение DA из синапсов AMPH требует как действия на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованного высвобождения DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
- ^ Перейти обратно: а б с д Зульцер Д., Крэгг С.Дж., Райс М.Э. (август 2016 г.). «Нейротрансмиссия стриарного дофамина: регуляция высвобождения и поглощения» . Базальные ганглии . 6 (3): 123–148. дои : 10.1016/j.baga.2016.02.001 . ПМК 4850498 . ПМИД 27141430 .
Несмотря на трудности определения pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для ее функции. Воздействие протонофоров на изолированные везикулы катехоламинов разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри пузырька наружу. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабоосновные соединения и являются единственным широко используемым классом наркотиков, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитическому механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT амфетамины могут переноситься в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
- ^ Перейти обратно: а б Ледонн А., Берретта Н., Даволи А., Риццо Г.Р., Бернарди Дж., Меркури Н.Б. (июль 2011 г.). «Электрофизиологические эффекты следовых аминов на мезэнцефальные дофаминергические нейроны» . Границы системной нейронауки . 5 : 56. дои : 10.3389/fnsys.2011.00056 . ПМК 3131148 . ПМИД 21772817 .
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина; (б) снижение тормозных реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты вследствие растормаживания); и (c) прямая активация GIRK-каналов, опосредованная рецептором TA1, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
- ^ Перейти обратно: а б «ТААР1» . ГенАтлас . Парижский университет. 28 января 2012 года . Проверено 29 мая 2014 г.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие K(+) каналы, что снижает базальную частоту импульсов дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышки (VTA)
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Андерхилл С.М., Уилер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Ингрэм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах» . Нейрон . 83 (2): 404–416. дои : 10.1016/j.neuron.2014.05.043 . ПМК 4159050 . ПМИД 25033183 .
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и транспортировкой DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996). , но не установлено, можно ли объяснить это изменение увеличением синаптического высвобождения или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительное поглощение EAAT2 не изменялось под действием AMPH (рис. 1А). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно уменьшен AMPH.
- ^ Перейти обратно: а б Воган Р.А., Фостер Дж.Д. (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции транспортера дофамина в норме и при заболеваниях» . Тенденции в фармакологических науках . 34 (9): 489–496. дои : 10.1016/j.tips.2013.07.005 . ПМЦ 3831354 . ПМИД 23968642 .
АМФ и МЕТН также стимулируют отток ДА, который считается решающим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ- и CaMK-зависимыми [72, 82], а у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
- ^ Перейти обратно: а б Магуайр Джей-Джей, Davenport AP (2 декабря 2014 г.). « ТА 1 Рецептор » . База данных ИУФАР . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 29 июня 2015 года . Проверено 8 декабря 2014 г.
- ^ Боровский Б., Адхам Н., Джонс К.А., Раддац Р., Артымишин Р., Огозалек К.Л. и др. (июль 2001 г.). «Следовые амины: идентификация семейства рецепторов млекопитающих, связанных с G-белком» . Труды Национальной академии наук . 98 (16): 8966–8971. Бибкод : 2001PNAS...98.8966B . дои : 10.1073/pnas.151105198 . ПМЦ 55357 . ПМИД 11459929 .
- ^ Перейти обратно: а б «Семейство везикулярных переносчиков аминов SLC18» . База данных ИУФАР . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 13 ноября 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д «Семейство 1 растворенных носителей SLC1A1 (нейрональный/эпителиальный переносчик глутамата с высоким сродством, система Xag), член 1 [Homo sapiens (человек)]» . NCBI Ген . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 11 ноября 2014 г.
Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах. ... интернализация EAAT3, вызванная амфетамином, увеличивает глутаматергическую передачу сигналов и, таким образом, способствует влиянию амфетамина на нейротрансмиссию.
- ^ Чжу Х.Дж., Аппель Д.И., Грюндеманн Д., Марковиц Дж.С. (июль 2010 г.). «Взаимодействие переносчика органических катионов 3 (SLC22A3) и амфетамина» . Журнал нейрохимии . 114 (1): 142–149. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06738.x . ПМЦ 3775896 . ПМИД 20402963 .
- ^ Риттинг Э., Аудус К.Л. (январь 2005 г.). «Новый переносчик органических катионов 2-опосредованный захват карнитина в клетках плацентарной хориокарциномы (BeWo)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (1): 192–198. дои : 10.1124/jpet.104.072363 . ПМИД 15316089 . S2CID 31465243 .
- ^ Иназу М., Такеда Х., Мацумия Т. (август 2003 г.). «[Роль глиальных переносчиков моноаминов в центральной нервной системе]». Нихон Синкей Сейсин Якуригаку Засси (на японском языке). 23 (4): 171–178. ПМИД 13677912 .
- ^ Перейти обратно: а б с Висентич А., Джонс, округ Колумбия (февраль 2007 г.). «Система CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) при аппетите и наркозависимости». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 499–506. дои : 10.1124/jpet.105.091512 . ПМИД 16840648 . S2CID 14212763 .
Физиологическое значение CART было дополнительно подтверждено в многочисленных исследованиях на людях, демонстрирующих роль CART как в развитии зависимости от питания, так и при зависимости от психостимуляторов. ... Исследования колокализации также подтверждают роль CART в действии психостимуляторов. ... Транскрипты рецепторов CART и DA колокализуются (Beaudry et al., 2004). Во-вторых, дофаминергические нервные окончания в синапсе NAc на CART-содержащих нейронах (Koylu et al., 1999), что обеспечивает близость, необходимую для передачи сигналов нейромедиаторов. Эти исследования показывают, что DA играет роль в регуляции экспрессии гена CART, возможно, посредством активации CREB.
- ^ Чжан М., Хань Л., Сюй Юй (июнь 2012 г.). «Роль транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином, в центральной нервной системе». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 39 (6): 586–592. дои : 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x . ПМИД 22077697 . S2CID 25134612 .
Недавно было продемонстрировано, что CART, как нейротрофический пептид, обладает церебропротекторным действием против фокального ишемического инсульта и ингибирует нейротоксичность β-амилоидного белка, что привлекло внимание к роли CART в центральной нервной системе (ЦНС) и неврологических заболеваниях. ... В литературе указывается, что существует множество факторов, таких как регуляция иммунной системы и защита от энергетического сбоя, которые могут участвовать в церебропротекции, обеспечиваемой CART.
- ^ Перейти обратно: а б Рогге Дж., Джонс Д., Хьюберт Г.В., Лин Ю., Кухар М.Дж. (октябрь 2008 г.). «Пептиды CART: регуляторы массы тела, вознаграждения и других функций» . Обзоры природы Неврология . 9 (10): 747–758. дои : 10.1038/nrn2493 . ПМЦ 4418456 . ПМИД 18802445 .
Несколько исследований клеточной передачи сигналов CART (кокаин- и амфетамин-регулируемым транскриптом)-пептидом продемонстрировали, что пептиды CART активируют по крайней мере три механизма передачи сигналов. Во-первых, CART 55–102 ингибировал потенциалзависимые Ca2+-каналы L-типа...
- ^ Лин Ю, Холл Р.А., Кухар М.Дж. (октябрь 2011 г.). «Пептидная стимуляция CART передачи сигналов, опосредованной G-белком, в дифференцированных клетках PC12: идентификация PACAP 6–38 как антагониста рецептора CART» . Нейропептиды . 45 (5): 351–358. дои : 10.1016/j.npep.2011.07.006 . ПМК 3170513 . ПМИД 21855138 .
- ^ Моноаминоксидаза (Homo sapiens) . Технический университет Брауншвейга. БРЕНДА. 1 января 2014 года . Проверено 4 мая 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Цели». Амфетамин . Университет Альберты: T3DB . Проверено 24 февраля 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Толл Л., Берзетей-Гурске И.П., Полгар В.Е., Брандт С.Р., Адапа И.Д., Родригес Л. и др. (март 1998 г.). «Стандартные связывающие и функциональные анализы, связанные с тестированием отдела разработки лекарств на предмет потенциальных лекарств для лечения кокаина и опиатов». Исследовательская монография NIDA . 178 : 440–466. ПМИД 9686407 .
- ^ Перейти обратно: а б Финнема С.Дж., Шейнин М., Шахид М., Лехто Дж., Боррони Е., Банг-Андерсен Б. и др. (ноябрь 2015 г.). «Применение межвидовой ПЭТ-визуализации для оценки высвобождения нейромедиаторов в мозге» . Психофармакология . 232 (21–22): 4129–4157. дои : 10.1007/s00213-015-3938-6 . ПМЦ 4600473 . ПМИД 25921033 .
Совсем недавно Коласанти и его коллеги сообщили, что фармакологически индуцированное повышение высвобождения эндогенных опиоидов снижает 11 C]карфентанил связывается в нескольких областях человеческого мозга, включая базальные ганглии, лобную кору и таламус (Colasanti et al. 2012). Пероральный прием d-амфетамина, 0,5 мг/кг, за 3 часа до 11 Инъекция C]карфентанила снижала значения BPND на 2–10%. Результаты были подтверждены на другой группе испытуемых (Mick et al., 2014). Однако Гутерстам и его коллеги не заметили никаких изменений в [ 11 Связывание C]карфентанила при внутривенном введении d-амфетамина в дозе 0,3 мг/кг непосредственно перед инъекцией [ 11 C]карфентанил (Гутерстам и др., 2013). Было высказано предположение, что это несоответствие может быть связано с задержкой увеличения внеклеточных концентраций опиоидных пептидов после вызванного амфетамином высвобождения моноаминов (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
- ^ Перейти обратно: а б Лосет Г.Е., Эллингсен Д.М., Лекнес С. (декабрь 2014 г.). «Состоятельно-зависимая μ-опиоидная модуляция социальной мотивации» . Границы поведенческой нейронауки . 8 : 430. дои : 10.3389/fnbeh.2014.00430 . ПМЦ 4264475 . ПМИД 25565999 .
Подобные паттерны активации MOR были зарегистрированы во время положительного настроения, вызванного забавным видеоклипом (Koepp et al., 2009), и после введения амфетамина людям (Colasanti et al., 2012).
- ^ Перейти обратно: а б Коласанти А., Сирл Дж.Э., Лонг С.Дж., Хилл С.П., Рейли Р.Р., Квелч Д. и др. (сентябрь 2012 г.). «Эндогенное высвобождение опиоидов в системе вознаграждения человеческого мозга, вызванное острым приемом амфетамина». Биологическая психиатрия . 72 (5): 371–377. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.01.027 . ПМИД 22386378 . S2CID 18555036 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гунне Л.М. (2013). «Влияние амфетаминов на человека» . Наркомания II: зависимость от амфетамина, психотогена и марихуаны . Берлин, Германия; Гейдельберг, Германия: Springer. стр. 247–260. ISBN 9783642667091 . Проверено 4 декабря 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Освальд Л.М., Вонг Д.Ф., МакКол М., Чжоу Ю., Кувабара Х., Чой Л. и др. (апрель 2005 г.). «Взаимосвязь между высвобождением дофамина в вентральном полосатом теле, секрецией кортизола и субъективными реакциями на амфетамин» . Нейропсихофармакология . 30 (4): 821–832. дои : 10.1038/sj.npp.1300667 . ПМИД 15702139 . S2CID 12302237 .
Результаты нескольких предыдущих исследований показали, что уровни глюкокортикоидов и АКТГ в плазме повышаются при остром введении АМФГ как у грызунов, так и у людей.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Анджели А., Вайано Ф., Мари Ф., Бертол Э., Супуран К.Т. (декабрь 2017 г.). «Психоактивные вещества, относящиеся к классу амфетаминов, мощно активируют изоформы карбоангидразы головного мозга VA, VB, VII и XII» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 32 (1): 1253–1259. дои : 10.1080/14756366.2017.1375485 . ПМК 6009978 . ПМИД 28936885 .
Здесь мы сообщаем о первом таком исследовании, показывающем, что амфетамин, метамфетамин, фентермин, мефентермин и хлорфентерамин мощно активируют несколько изоформ СА, некоторые из которых широко распространены в мозге, где они играют важные функции, связанные с познанием и памятью, в том числе другие26,27. ... Мы исследовали психотропные амины на основе фенэтиламинового каркаса, такие как амфетамин 5, метамфетамин 6, фентермин 7, мефентермин 8 и разнообразный по структуре хлорфентерамин 9, на предмет их активирующего действия на 11 изоформ СА человеческого происхождения... Широко распространенное hCA I и II, секретируемый hCA VI, а также цитозольный hCA XIII и мембраносвязанный hCA IX и XIV слабо активировались этими аминами, тогда как внеклеточный hCA IV, митохондриальные ферменты hCA VA/VB, цитозольный hCA VII и трансмембранная изоформа hCA XII были сильно активированы. Некоторые из этих ферментов (hCA VII, VA, VB, XII) широко распространены в головном мозге, что повышает вероятность того, что некоторые когнитивные эффекты таких психоактивных веществ могут быть связаны с активацией этих ферментов. ... САА только недавно начали рассматриваться в качестве возможных фармакологических применений в терапии памяти/познания27. Эта работа может пролить новый свет на сложную взаимосвязь между активацией КА соединениями этого типа и множеством фармакологических действий, которые они могут вызывать.
-Таблица 1: Активация СА изоформ hCA I, II, IV, VII и XIII [5: амфетамин]
-Таблица 2: Активация СА изоформ hCA VA, VB, VI, IX, XII и XIV [5: амфетамин] - ^ Перейти обратно: а б Левин А.Х., Миллер ГМ, Гилмор Б. (декабрь 2011 г.). «Рецептор 1, связанный с следовым амином, представляет собой стереоселективный сайт связывания соединений класса амфетаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 19 (23): 7044–7048. дои : 10.1016/j.bmc.2011.10.007 . ПМК 3236098 . ПМИД 22037049 .
- ^ Перейти обратно: а б Магуайр Дж.Дж., Паркер В.А., Фурд С.М., Боннер Т.И., Нойбиг Р.Р., Давенпорт А.П. (март 2009 г.). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре следовых аминных рецепторов» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 1–8. дои : 10.1124/пр.109.001107 . ПМК 2830119 . ПМИД 19325074 .
- ^ Ревель Ф.Г., Моро Дж.Л., Гайнетдинов Р.Р., Брадая А., Сотникова Т.Д., Мори Р. и др. (май 2011 г.). «Активация TAAR1 модулирует моноаминергическую нейротрансмиссию, предотвращая гипердофаминергическую и гипоглутаматергическую активность» . Труды Национальной академии наук . 108 (20): 8485–8490. дои : 10.1073/pnas.1103029108 . ПМК 3101002 . ПМИД 21525407 .
- ^ Перейти обратно: а б «Амфетамин: Биологическая активность» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 31 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Боздаг М., Альтамими А.А., Вулло Д., Супуран К.Т., Карта F (2019). «Современное состояние модуляторов карбоангидразы для биомедицинских целей». Современная медицинская химия . 26 (15): 2558–2573. дои : 10.2174/0929867325666180622120625 . ПМИД 29932025 . S2CID 49345601 .
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАИ). Проектирование и разработка CAI представляют собой наиболее плодотворную область исследований CA. С момента введения CAI в клиническое применение в 40-е годы они по-прежнему являются препаратом первого выбора для лечения отеков [9], высотной болезни [9], глаукомы [7] и эпилепсии [31]. ... АКТИВАТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАА) ... Новый класс КАА в последнее время приобрел привлекательность, поскольку на животных моделях было доказано, что улучшение кинетических свойств чКА, экспрессируемых в ЦНС, полезно для лечения как когнитивных функций, так и памяти. нарушения. Таким образом, САА имеют огромный потенциал в медицинской химии для лечения симптомов, связанных со старением, травмой или ухудшением состояния тканей ЦНС.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Эрмер Дж.К., Пенник М., Фрик Дж. (май 2016 г.). «Димезилат лиздексамфетамина: доставка пролекарства, воздействие амфетамина и продолжительность эффективности» . Клиническое исследование лекарственных средств . 36 (5): 341–356. дои : 10.1007/s40261-015-0354-y . ПМЦ 4823324 . ПМИД 27021968 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Капсулы димезилата Виванселисдексамфетамина Таблетки димезилата Виванселисдексамфетамина, жевательные» . ДейлиМед . Shire US Inc., 30 октября 2019 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Долдер П.С., Страйхар П., Визели П., Хамманн Ф., Одерматт А., Лихти М.Э. (2017). «Фармакокинетика и фармакодинамика лиздексамфетамина по сравнению с D-амфетамином у здоровых субъектов» . Фронт Фармакол . 8 : 617. дои : 10.3389/fphar.2017.00617 . ПМК 5594082 . ПМИД 28936175 .
Неактивный лиздексамфетамин полностью (>98%) превращается в свой активный метаболит D-амфетамин в кровообращении (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). При неправильном применении лиздексамфетамина интраназально или внутривенно фармакокинетика подобна таковой при пероральном применении (Jasinski and кришнан, 2009b; Ermer et al., 2011), а субъективные эффекты не усиливаются при парентеральном введении в отличие от D-амфетамина (Lile et al. ., 2011), что снижает риск парентерального злоупотребления лиздексамфетамином по сравнению с Д-амфетамин. Внутривенное употребление лиздексамфетамина также приводило к значительно меньшему увеличению «пристрастия к наркотику» и «стимулирующего эффекта» по сравнению с D-амфетамином у потребителей психоактивных веществ внутривенно (Jasinski and Srisan, 2009a).
- ^ «Комплексное резюме» . п-Гидроксиамфетамин. База данных соединений PubChem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 г.
- ^ «Комплексное резюме» . п-Гидроксинорефедрин. База данных соединений PubChem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 г.
- ^ «Комплексное резюме» . Фенилпропаноламин. База данных соединений PubChem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 г.
- ^ «Фармакология и биохимия» . Амфетамин. База данных соединений Pubchem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 12 октября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Сьердсма А., фон Штудниц В. (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека при использовании гидроксиамфетамина в качестве субстрата» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 20 (2): 278–284. дои : 10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x . ПМК 1703637 . ПМИД 13977820 .
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предложен простой метод измерения активности этого фермента и действия его ингибиторов на человека. . ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
- ^ Перейти обратно: а б Баденхорст К.П., ван дер Слюс Р., Эразмус Э., ван Дейк А.А. (сентябрь 2013 г.). «Глициновая конъюгация: значение в метаболизме, роль глицин-N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на межиндивидуальные вариации». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 9 (9): 1139–1153. дои : 10.1517/17425255.2013.796929 . ПМИД 23650932 . S2CID 23738007 .
Рисунок 1. Глициновая конъюгация бензойной кислоты. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-КоА. Эта реакция катализируется лигазами среднецепочечная кислота HXM-A и HXM-B:CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, КоАСГ и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
- ^ Хорвиц Д., Александр Р.В., Ловенберг В., Кайзер Х.Р. (май 1973 г.). «Дофамин-β-гидроксилаза сыворотки человека. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Исследование кровообращения . 32 (5): 594–599. дои : 10.1161/01.RES.32.5.594 . ПМИД 4713201 . S2CID 28641000 .
Биологическое значение различных уровней активности DβH в сыворотке крови изучали двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и у двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (табл. 3).
- ^ Фриман Джей Джей, Сульсер Ф (декабрь 1974 г.). «Образование п-гидроксинорэфедрина в головном мозге после внутрижелудочкового введения п-гидроксиамфетамина». Нейрофармакология . 13 (12): 1187–1190. дои : 10.1016/0028-3908(74)90069-0 . ПМИД 4457764 .
У видов, у которых основным путем метаболизма является ароматическое гидроксилирование амфетамина, п- гидроксиамфетамин (POH) и п- гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций p- гидроксилирования и β-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам ПОН был обнаружен в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование заметных количеств PHN из (+)-POH в ткани головного мозга in vivo подтверждает точку зрения, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и затем ПОГ транспортируется через гематоэнцефалический барьер, захватываясь норадренергическими нейронами головного мозга, где (+)-POH преобразуется в запасающих везикулах под действием дофамин-β-гидроксилазы в PHN. - ^ Мацуда Л.А., Хэнсон Г.Р., Гибб Дж.В. (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральные дофаминергические и серотонинергические системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (3): 901–908. ПМИД 2600821 .
Метаболизм p -OHA в p -OHNor хорошо известен, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко превращать p -OHA в p -OHNor после внутрижелудочкового введения.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Эль-Ракаиби М., Дутил Б.Е., Ризкалла М.Р., Болей А., Коул Дж.Н., Азиз Р.К. (июль 2014 г.). «Фармакомикробиомика: влияние изменений микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию» . Омикс . 18 (7): 402–414. дои : 10.1089/omi.2014.0018 . ПМК 4086029 . ПМИД 24785449 .
Сотни триллионов микробов и вирусов, живущих в каждом человеческом теле, численностью превосходящих человеческие клетки и вносящих по крайней мере в 100 раз больше генов, чем те, которые закодированы в человеческом геноме (Ley et al., 2006), предлагают огромный вспомогательный пул для межиндивидуальных генетических взаимодействий. вариация, которая недооценивалась и в значительной степени неисследовалась (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Уайли и др., 2012). ... Между тем, уже давно имеется обширная литература о биотрансформации ксенобиотиков, особенно кишечными бактериями (обзор в Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh). , 2013). Эта ценная информация в основном касается метаболизма лекарств неизвестными микробами, связанными с человеком; однако зарегистрировано лишь несколько случаев межиндивидуальных вариаций микробиома [например, дигоксин (Mathan et al., 1989) и ацетаминофен (Clayton et al., 2009)].
- ^ Перейти обратно: а б с Чо I, Blaser MJ (март 2012 г.). «Микробиом человека: на стыке здоровья и болезни» . Обзоры природы Генетика . 13 (4): 260–270. дои : 10.1038/nrg3182 . ПМЦ 3418802 . ПМИД 22411464 .
Состав микробиома варьируется в зависимости от анатомического участка (рис. 1). Основным фактором, определяющим состав сообщества, является анатомическое расположение: межличностные различия значительны. 23,24 и выше, чем временная изменчивость, наблюдаемая в большинстве мест у одного человека. 25 . ... Как микробиом влияет на фармакологию лекарств? Можем ли мы «микротипировать» людей, чтобы улучшить фармакокинетику и/или снизить токсичность? Можем ли мы манипулировать микробиомом для улучшения фармакокинетической стабильности?
- ^ Хаттер Т., Гимберт С., Бушар Ф., Лапуант Ф.Дж. (2015). «Быть человеком — это внутреннее чувство» . Микробиом . 3 :9. дои : 10.1186/s40168-015-0076-7 . ПМЦ 4359430 . ПМИД 25774294 .
Некоторые метагеномные исследования показали, что менее 10% клеток, составляющих наше тело, являются клетками Homo sapiens. Остальные 90% составляют бактериальные клетки. Описание этого так называемого микробиома человека представляет большой интерес и важность по нескольким причинам. Во-первых, это помогает нам по-новому определить, что такое биологический индивидуум. Мы полагаем, что человеческую особь сейчас лучше всего описывать как сверхиндивидуум, в котором сосуществует большое количество различных видов (включая Homo sapiens).
- ^ Перейти обратно: а б с д Кумар К., Дхок Г.В., Шарма А.К., Джайсвал С.К., Шарма В.К. (январь 2019 г.). «Механистическое объяснение метаболизма амфетамина с помощью тираминоксидазы из микробиоты кишечника человека с использованием молекулярно-динамического моделирования». Журнал клеточной биохимии . 120 (7): 11206–11215. дои : 10.1002/jcb.28396 . ПМИД 30701587 . S2CID 73413138 .
В частности, в кишечнике человека, где обитает большое разнообразие видов бактерий, различия в микробном составе могут существенно изменить метаболическую активность в просвете кишечника. 4 Дифференциальная метаболическая активность, обусловленная различиями в видах кишечных микробов, недавно была связана с различными метаболическими нарушениями и заболеваниями. 5–12 В дополнение к влиянию микробного разнообразия кишечника или дисбиоза на различные заболевания человека, появляется все больше доказательств того, что кишечные микробы могут влиять на биодоступность и эффективность различных молекул лекарств, вводимых перорально [ sic ], посредством беспорядочного ферментативного метаболизма. 13,14 ... Настоящее исследование атомистических деталей связывания амфетамина и сродства связывания с тираминоксидазой, а также сравнение с двумя природными субстратами этого фермента, а именно тирамином и фенилаланином, предоставляет убедительные доказательства беспорядочного метаболизма амфетамина тираминоксидазой. фермент кишечной палочки. Полученные результаты будут иметь решающее значение для разработки суррогатной молекулы амфетамина, которая может помочь либо улучшить эффективность и биодоступность препарата амфетамина посредством конкурентного ингибирования, либо перепроектировать препарат для достижения лучших фармакологических эффектов. Это исследование также будет иметь полезные клинические последствия для снижения кишечной микробиоты, вызывающей различия в реакции на лекарства среди разных групп населения.
- ^ Перейти обратно: а б Хан М.З., Наваз В. (октябрь 2016 г.). «Новая роль следовых аминов человека и рецепторов, связанных с следовыми аминами человека (hTAAR), в центральной нервной системе». Биомедицина и фармакотерапия . 83 : 439–449. дои : 10.1016/j.biopha.2016.07.002 . ПМИД 27424325 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. дои : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . ПМИД 15860375 .
- ^ «Определение того, что таблетки и капсулы Delcobese (амфетамина адипат, амфетамин сульфат, декстроамфетамин адипат, декстроамфетамин сульфат) не были изъяты из продажи по соображениям безопасности или эффективности» . Федеральный реестр . 10 ноября 2003 года . Проверено 3 января 2020 г.
- ^ Амфетамина гидрохлорид . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений Pubchem . Проверено 8 ноября 2013 г.
- ^ Амфетамина фосфат . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений Pubchem . Проверено 8 ноября 2013 г.
- ^ Каваллито Дж. (23 августа 1960 г.). «Таннат амфетамина. Заявка на патент № 2 950 309» (PDF) . Патентное ведомство США . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года.
- ^ Брусси Дж., Янсен AC (май 1983 г.). «Высокостереоселективный синтез s(-)-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диола». Буквы тетраэдра . 24 (31): 3261–3262. дои : 10.1016/S0040-4039(00)88151-4 .
- ^ Перейти обратно: а б Шеп Л.Дж., Слотер Р.Дж., Бизли Д.М. (август 2010 г.). «Клиническая токсикология метамфетамина». Клиническая токсикология . 48 (7): 675–694. дои : 10.3109/15563650.2010.516752 . ISSN 1556-3650 . ПМИД 20849327 . S2CID 42588722 .
- ^ Лилльсунде П., Корте Т. (март 1991 г.). «Определение кольцевых и N -замещенных амфетаминов как производных гептафторбутириловой кислоты». Международная судебно-медицинская экспертиза . 49 (2): 205–213. дои : 10.1016/0379-0738(91)90081-с . ПМИД 1855720 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Исторический обзор метамфетамина» . Департамент здравоохранения штата Вермонт . Правительство штата Вермонт. Архивировано из оригинала 5 октября 2012 года . Проверено 29 января 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Аллен А., Эли Р. (апрель 2009 г.). «Обзор: методы синтеза амфетамина» (PDF) . Место преступления . 37 (2). Северо-Западная ассоциация судебно-медицинских экспертов: 15–25 . Проверено 6 декабря 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Аллен А., Кантрелл Т.С. (август 1989 г.). «Синтетическое сокращение количества подпольных лабораторий по производству амфетамина и метамфетамина: обзор». Международная судебно-медицинская экспертиза . 42 (3): 183–199. дои : 10.1016/0379-0738(89)90086-8 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Рекомендуемые методы идентификации и анализа амфетамина, метамфетамина и их замещенных по кольцу аналогов в изъятых материалах» (PDF) . Управление ООН по наркотикам и преступности . Объединенные Нации. 2006. стр. 9–12 . Проверено 14 октября 2013 г.
- ^ Поллард CB, Янг, округ Колумбия (май 1951 г.). «Механизм реакции Лейкарта». Журнал органической химии . 16 (5): 661–672. дои : 10.1021/jo01145a001 .
- ^ Патент США 2276508 , Набенхауэр Ф.П., «Метод разделения оптически активного альфа-метилфенэтиламина», опубликованный 17 марта 1942 г., передан Смиту Кляйну Френчу.
- ^ Перейти обратно: а б Грей Д.Л. (2007). «Утвержденные методы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности: амфетамин (Аддералл), метилфенидат (риталин) и атомоксетин (Стратерра)» . В Johnson DS, Li JJ (ред.). Искусство синтеза лекарств . Нью-Йорк, США: Wiley-Interscience. п. 247. ИСБН 9780471752158 .
- ^ Патрик Т.М., Макби ET, Хасс HB (июнь 1946 г.). «Синтез арилпропиламинов из аллилхлорида». Журнал Американского химического общества . 68 (6): 1009–1011. дои : 10.1021/ja01210a032 . ПМИД 20985610 .
- ^ Риттер Дж. Дж., Калиш Дж. (декабрь 1948 г.). «Новая реакция нитрилов; синтез т-карбинаминов». Журнал Американского химического общества . 70 (12): 4048–4050. дои : 10.1021/ja01192a023 . ПМИД 18105933 .
- ^ Кримен Л.И., Cota DJ (март 2011 г.). «Реакция Риттера». Органические реакции . Том. 17. с. 216. дои : 10.1002/0471264180.или 017.03 . ISBN 9780471264187 .
- ^ Патент США 2413493 , Битлер В.П., Флисик А.С., Леонард Н., «Синтез безизомерного бензилметилацетоуксусного метилового эфира», опубликованный 31 декабря 1946 г., передан компании Kay Fries Chemicals Inc.
- ^ Коллинз М., Салурос Х., Коули А.Т., Робертсон Дж., Хигни А.С., Аренас-Керальт А. (июнь 2010 г.). «δ 13 С и δ 2 Соотношения изотопов H в амфетамине, синтезированном из бензальдегида и нитроэтана». Rapid Communications in Mass Spectrometry . 24 (11): 1653–1658. doi : 10,1002/rcm.4563 . PMID 20486262 .
- ^ Кремер Т., Маурер Х.Х. (август 1998 г.). «Определение содержания амфетамина, метамфетамина и дизайнерских наркотиков или медикаментов на основе амфетамина в крови и моче». Журнал хроматографии Б. 713 (1): 163–187. дои : 10.1016/S0378-4347(97)00515-X . ПМИД 9700558 .
- ^ Кремер Т., Пол Л.Д. (август 2007 г.). «Биоаналитические процедуры определения наркотических средств в крови». Аналитическая и биоаналитическая химия . 388 (7): 1415–1435. дои : 10.1007/s00216-007-1271-6 . PMID 17468860 . S2CID 32917584 .
- ^ Голдбергер Б.А., Конус Э.Дж. (июль 1994 г.). «Подтверждающие испытания на наркотики на производстве методом газовой хромато-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии А. 674 (1–2): 73–86. дои : 10.1016/0021-9673(94)85218-9 . ПМИД 8075776 .
- ^ Перейти обратно: а б «Клиническое тестирование на наркотики в сфере первичной медико-санитарной помощи» (PDF) . Университет Колорадо в Денвере . Серия публикаций по технической помощи 32. Министерство здравоохранения и социальных служб США – Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем. 2012. с. 55. Архивировано (PDF) из оригинала 14 мая 2018 года . Проверено 31 октября 2013 г.
Однократная доза амфетамина или метамфетамина может быть обнаружена в моче примерно в течение 24 часов, в зависимости от pH мочи и индивидуальных метаболических различий. Люди, употребляющие хронически и в высоких дозах, могут продолжать иметь положительные результаты проб мочи в течение 2–4 дней после последнего употребления (SAMHSA, 2010b).
- ^ Перейти обратно: а б с д и Пол Б.Д., Джемионек Дж., Лессер Д., Джейкобс А., Сирлз Д.А. (сентябрь 2004 г.). «Энантиомерное разделение и количественное определение (±)-амфетамина, (±)-метамфетамина, (±)-МДА, (±)-МДМА и (±)-МДЭА в образцах мочи методом ГХ-ЭИ-МС после дериватизации с ( R) )-(-)- или ( S )-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетилхлорид (MTPA)» . Журнал аналитической токсикологии . 28 (6): 449–455. дои : 10.1093/jat/28.6.449 . ПМИД 15516295 .
- ^ «Часть 341 – Лекарственные средства от простуды, кашля, аллергии, бронходилататоры и противоастматические средства, отпускаемые без рецепта человека» . Свод федеральных правил, раздел 21: Подраздел D – Лекарственные средства для применения человеком . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 апреля 2019 года. Архивировано из оригинала 25 декабря 2019 года . Проверено 24 декабря 2019 г.
Противозастойные средства для местного применения --(i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, указанных в пункте 341.20(b)(1), при использовании в форме ингаляционной лекарственной формы. Продукт доставляет в каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
- ^ «Идентификация» . Левомамфетамин . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений Pubchem . Проверено 2 января 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б Verstraete AG, Heyden FV (август 2005 г.). «Сравнение чувствительности и специфичности шести иммуноанализов для обнаружения амфетаминов в моче» . Журнал аналитической токсикологии . 29 (5): 359–364. дои : 10.1093/jat/29.5.359 . ПМИД 16105261 .
- ^ Базельт РЦ (2011). Утилизация токсичных лекарств и химикатов в организме человека (9-е изд.). Сил-Бич, США: Биомедицинские публикации. стр. 85–88. ISBN 9780962652387 .
- ^ Перейти обратно: а б Мусшофф Ф. (февраль 2000 г.). «Незаконное или законное использование? Соединения-прекурсоры амфетамина и метамфетамина». Обзоры метаболизма лекарств . 32 (1): 15–44. дои : 10.1081/DMR-100100562 . ПМИД 10711406 . S2CID 20012024 .
- ^ Перейти обратно: а б Коди Джей Ти (май 2002 г.). «Прекурсоры как источник положительных результатов тестирования на наркотики метамфетамина и/или амфетамина». Журнал профессиональной и экологической медицины . 44 (5): 435–450. дои : 10.1097/00043764-200205000-00012 . ПМИД 12024689 . S2CID 44614179 .
- ^ «Годовая распространенность употребления наркотиков по регионам и в мире, 2016 г.» . Всемирный доклад о наркотиках, 2018 год . Управление ООН по наркотикам и преступности. 2018 . Проверено 7 июля 2018 г.
- ^ Расул Г.Х. (2009). Злоупотребление алкоголем и наркотиками: Пособие для студентов и медицинских работников . Лондон, Англия: Рутледж. п. 113. ИСБН 9780203871171 .
- ^ Перейти обратно: а б Сульцер Д., Сондерс М.С., Поулсен Н.В., Галли А. (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор». Прогресс нейробиологии . 75 (6): 406–433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . ПМИД 15955613 . S2CID 2359509 .
- ^ Расмуссен Н. (август 2011 г.). «Медицинская наука и армия: использование союзниками амфетамина во время Второй мировой войны». Журнал междисциплинарной истории . 42 (2): 205–233. дои : 10.1162/JINH_a_00212 . ПМИД 22073434 . S2CID 34332132 .
- ^ Дефальк Р.Дж., Райт А.Дж. (апрель 2011 г.). «Метамфетамин для гитлеровской Германии: 1937–1945 годы». Бюллетень истории анестезии . 29 (2): 21–24, 32. doi : 10.1016/s1522-8649(11)50016-2 . ПМИД 22849208 .
- ^ «Закон о контролируемых веществах» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 11 июня 2009 г. Архивировано из оригинала 2 марта 2017 г. . Проверено 4 ноября 2013 г.
- ^ «Списки контролируемых веществ» . Отдел контроля утечки DEA . Проверено 25 декабря 2019 г.
- ^ Гиенис А. «Сорок лет в пути 1957–1997» . wordareimportant.com . ДХАРМА победила. Архивировано из оригинала 14 февраля 2008 года . Проверено 18 марта 2008 г.
- ^ Уилсон А. (2008). «Смешивание лекарств: непредвиденные последствия контроля над амфетамином на сцене Northern Soul» (PDF) . Интернет-журнал криминологии . Архивировано из оригинала (PDF) 13 июля 2011 года . Проверено 25 мая 2013 г.
- ^ Хилл Дж. (4 июня 2004 г.). «Пол Эрдос, математический гений, человек (в таком порядке)» (PDF) . Проверено 2 ноября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Мохан Дж, изд. (июнь 2014 г.). «Всемирный доклад о наркотиках, 2014 г.» (PDF) . Управление ООН по наркотикам и преступности . п. 3 . Проверено 18 августа 2014 г.
- ^ «Статистический бюллетень 2018 – распространенность употребления наркотиков» . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости . Проверено 5 февраля 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Европейский центр мониторинга наркозависимости (май 2014 г.). Европейский отчет о наркотиках, 2014 г.: Тенденции и события (PDF) (Отчет). Лиссабон, Португалия: Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости. стр. 13, 24. doi : 10.2810/32306 . ISSN 2314-9086 . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года . Проверено 18 августа 2014 г.
1,2 миллиона или 0,9% молодых людей (15–34 лет) употребляли амфетамины за последний год.
- ^ Управление ООН по наркотикам и преступности (2007 г.). Предотвращение употребления стимуляторов амфетаминового ряда среди молодежи: Руководство по политике и программам (PDF) . Нью-Йорк, США: Организация Объединенных Наций. ISBN 9789211482232 . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ «Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем» (PDF) . Международный комитет по контролю над наркотиками . Объединенные Нации. Август 2003 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 декабря 2005 г. . Проверено 19 ноября 2005 г.
- ^ «Импорт или ввоз лекарств в Японию для личного использования» . Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии . 1 апреля 2004 года . Проверено 3 ноября 2013 г.
- ^ «Закон о контролируемых наркотиках и веществах» . Веб-сайт канадских законов о правосудии . Правительство Канады. Архивировано из оригинала 22 ноября 2013 года . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ «Опиумвлажный» . Правительство Нидерландов . Проверено 3 апреля 2015 г.
- ^ «Расписание 8» . Стандарт ядов . Департамент здравоохранения правительства Австралии. Октябрь 2015 года . Проверено 15 декабря 2015 г.
- ^ «Таблица контролируемых наркотических средств в соответствии с Законом Таиланда о наркотиках» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Таиланда . 22 мая 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 8 марта 2014 г. . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ «Препараты классов А, В и С» . Министерство внутренних дел, Правительство Соединенного Королевства . Архивировано из оригинала 4 августа 2007 года . Проверено 23 июля 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Adzenys XR-ODT-таблетка амфетамина, распадающаяся при пероральном приеме» . ДейлиМед . Neos Therapeutics, Inc., 9 февраля 2018 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
ADZENYS XR-ODT (пероральная распадающаяся таблетка амфетамина пролонгированного действия) содержит d- и l-амфетамин, стимулятор центральной нервной системы, в соотношении 3:1.
- ^ «Mydayis - сульфат декстроамфетамина, сахарат декстроамфетамина, моногидрат аспартата амфетамина и капсула сульфата амфетамина пролонгированного действия» . ДейлиМед . Shire US Inc., 11 октября 2019 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарств: Mydayis (смешанные соли монокомпонентного амфетаминового продукта)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 6 июня 2018 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Адзенис ЭР – амфетаминовая суспензия пролонгированного действия» . ДейлиМед . Neos Therapeutics, Inc., 8 декабря 2017 г. Проверено 25 декабря 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарств: Adzenys XR-ODT (амфетамин)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Эвекео» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 11 августа 2015 г.
- ^ «Evekeo ODT-таблетка сульфата амфетамина, распадающаяся при пероральном приеме» . ДейлиМед . Арбор Фармасьютикалс, ООО. 7 июня 2019 года . Проверено 25 декабря 2019 г.
- ^ «Зензеди-декстроамфетамина сульфат таблетка» . ДейлиМед . Арбор Фармасьютикалс, ООО. 14 августа 2019 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарства: Vyvanse (димезилат лиздексамфетамина) NDA № 021977» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 24 декабря 1999 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Кселстрим-декстроамфетаминовый пластырь пролонгированного действия» . ДейлиМед . 28 марта 2023 г. Проверено 3 мая 2023 г.
- ^ «Калькулятор молекулярной массы» . Леннтех . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Декстроамфетамина сульфат USP» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б «D-амфетамина сульфат» . Токрис. 2015 . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Сульфат амфетамина USP» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ «Декстроамфетамина сахарат» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ «Амфетамина Аспартат» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
Внешние ссылки
- «Амфетамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- CID 5826 от PubChem – Декстроамфетамин
- CID 32893 от PubChem – левоамфетамин
- Запись в базе данных сравнительной токсикогеномики: амфетамин.
- Запись в базе данных сравнительной токсикогеномики: CARTPT.
| Основные статьи и фармацевтика |
| ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Нейрофармакология |
| ||||||||
| Активные метаболиты | |||||||||
| Похожие статьи |
| ||||||||
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
- Амфетамин
- Агонисты 5-HT1A
- Аноректики
- Афродизиаки
- Активаторы карбоангидразы
- Препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему
- Препараты, действующие на нервную систему
- Наркотики в спорте
- Эргогенные средства
- Эйфорианты
- Ингибиторы обратного захвата возбуждающих аминокислот
- Немецкие изобретения
- Нарколепсия
- Ноотропы
- Агенты, высвобождающие норадреналин-дофамин
- Фенэтиламины
- Стимуляторы
- Замещенные амфетамины
- Агонисты TAAR1
- Лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью
- Ингибиторы VMAT
- Запрещенные вещества Всемирного антидопингового агентства