Список аналогов метилфенидата

3D молекулярная визуализация метилфенидата (MPH)

Это список метилфенидата (MPH или MPD) аналогов или фенидатов . Наиболее известное соединение из этого семейства, метилфенидат, широко назначают во всем мире для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и некоторых других показаний. Некоторые другие производные, включая римитерол , фацетоперан и пипрадрол, также имеют более ограниченное медицинское применение. Значительно большее количество этих соединений было продано в последние годы как дизайнерские наркотики , либо как квазилегальные заменители запрещенных стимуляторов, таких как метамфетамин или кокаин , либо как предполагаемые «исследуемые наркотики» или ноотропы .

Более структурно разнообразные соединения, такие как дезоксипипрарол (и, следовательно, пипрадрол , включая такие производные, как AL-1095 , дифеметоксидин , SCH-5472 и D2PM ) и даже мефлохин , 2-бензилпиперидин , римитерол , энпиролин и DMBMPP , также можно считать структурно родственными. с первыми также функционально, как во многом аналогичные соединения. Ацильную аналогичной длины для увеличения продолжительности действия группу иногда заменяли кетонами . Альтернативно, метоксикарбонил в некоторых случаях заменен алкильной группой.

Из научной и патентной литературы известны еще десятки фенидатов и родственных им соединений, а молекулярное моделирование и исследования связывания с рецепторами установили, что арильные и ацильные заместители в фенидатном ряду функционально идентичны арильным и ацильным группам в фенилтропанового препаратах ряда. предполагая, что центральное ядро ​​этих молекул в первую очередь действует просто как каркас для правильной ориентации связывающих групп, и для каждого из сотен фенилтропанов известных , может существовать эквивалент фенидата с сопоставимым профилем активности. Хотя и с соответствующей разницей в их энтропии связывания: кокаин составляет -5,6 ккал/моль, а метилфенидат - -25,5 ккал/моль ( Δ s °, измерено с помощью [ ³ HGBR 1278 при 25 °C).

Известные производные фенидата

Общая структура производных фенидата, где R почти всегда представляет собой водород, но может быть алкилом, R ₁ обычно представляет собой фенил или замещенный фенил, но редко другие арильные группы, R ₂ обычно представляет собой ацил , но может быть алкилом или другими заместителями, а Cyc почти всегда представляет собой пиперидин. но редко другие гетероциклы

Структура	Общее имя	Химическое название	Номер CAS	Р 1	Р 2
	2-БЗПД	2-бензилпиперидин	32838-55-4	фенил	ЧАС
	Риталиновая кислота	Фенил(пиперидин-2-ил)уксусная кислота	19395-41-6	фенил	COOH
	Риталинамид	2-Фенил-2-(пиперидин-2-ил)ацетамид	19395-39-2	фенил	КОНХ 2
	Метилфенидат (МПХ)	Метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат	113-45-1	фенил	COOMe
	Фацетоперан (Лидепран)	[(R)-фенил-[(2R)-пиперидин-2-ил]метил]ацетат	24558-01-8	фенил	ОКОМе
	Римитерол	4-{(S)-гидрокси[(2R)-пиперидин-2-ил]метил}бензол-1,2-диол	32953-89-2	3,4-дигидроксифенил	гидрокси
	Этилфенидат (EPH)	Этилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат	57413-43-1	фенил	КООЭт
	Пропилфенидат (PPH)	Пропилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат	1071564-47-0	фенил	COOnPr
	Изопропилфенидат (IPH)	Пропан-2-ил-2-фенил-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	93148-46-0	фенил	COOiPr
	Бутилфенидат (ДГПХ)	Бутилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат		фенил	COOnBu
	3-хлорметилфенидат (3-Cl-MPH)	Метил-2-(3-хлорфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	191790-73-5	3-хлорфенил	COOMe
	3-Бромметилфенидат (3-Br-MPH)	Метил 2-(3-бромфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат		3-бромфенил	COOMe
	3-Метилметилфенидат (3-Me-MPH)	Метил 2-(3-метилфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат		3-метилфенил	COOMe
	4-фторметилфенидат (4F-MPH)	Метил-2-(4-фторфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	1354631-33-6	4-фторфенил	COOMe
	4-фторэтилфенидат (4F-EPH)	Этил-2-(4-фторфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	2160555-59-7	4-фторфенил	КООЭт
	4-фторизопропилфенидат (4F-IPH)	Пропан-2-ил 2-(4-фторфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат		4-фторфенил	COOiPr
	4-хлорметилфенидат (4-Cl-MPH)	Метил 2-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	680996-44-5	4-хлорфенил	COOMe
	3,4-Дихлорметилфенидат (3,4-ДКМП)	Метил 2-(3,4-дихлорфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	1400742-68-8	3,4-дихлорфенил	COOMe
	3,4-Дихлорэтилфенидат (3,4-ДЦЭП)	Этил 2-(3,4-дихлорфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат		3,4-дихлорфенил	КООЭт
	4-Бромметилфенидат (4-Br-MPH)	Метил-2-(4-бромфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	203056-13-7	4-бромфенил	COOMe
	4-Бромэтилфенидат (4-Br-EPH)	Этил 2-(4-бромфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	1391486-43-3	4-бромфенил	КООЭт
	4-Метилметилфенидат (4-Me-MPH)	Метил-2-(4-метилфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат	191790-79-1	4-метилфенил	COOMe
	4-Метилизопропилфенидат (4-Me-IPH)	Пропан-2-ил 2-(4-метилфенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат		4-метилфенил	COOiPr
	4-Нитрометилфенидат (4-NO2-MPH)	Метил-2-(4-нитрофенил)-2-(пиперидин-2-ил)ацетат		4-нитрофенил	COOMe
	Метилендиоксиметилфенидат (МДМФ)	Метил (1,3-бензодиоксол-5-ил)(пиперидин-2-ил)ацетат		3,4-метилендиоксифенил	COOMe
	Метилнафтидат (HDMP-28)	Метил(нафталин-2-ил)(пиперидин-2-ил)ацетат	231299-82-4	нафталин-2-ил	COOMe
	Этилнафтидат (HDEP-28)	Этил (нафталин-2-ил)(пиперидин-2-ил)ацетат	2170529-69-6	нафталин-2-ил	КООЭт
	изопропилнафтидат	Пропан-2-ил(нафталин-2-ил)(пиперидин-2-ил)ацетат		нафталин-2-ил	COOiPr
	МТМП	Метил(тиофен-2-ил)(пиперидин-2-ил)ацетат		тиофен-2-ил	COOMe
	α-ацетил-2-бензилпиперидин	1-Фенил-1-(пиперидин-2-ил)пропан-2-он		фенил	ацетил
	КПМБП	2-[1-(3-хлорфенил)-3-метилбутил]пиперидин		3-хлорфенил	изобутил
	Дезоксипипрадрол (2-ДПМП)	2-бензгидрилпиперидин	519-74-4	фенил	фенил
	Пипрадрол (Мератран)	Дифенил(пиперидин-2-ил)метанол	467-60-7	фенил	гидрокси, фенил

Родственные соединения

Известен ряд родственных соединений, которые соответствуют той же общей структурной схеме, но с замещением пиперидинового кольца (например, SCH-5472 , дифеметорекс , N-бензилэтилфенидат) или пиперидинового кольца, замененного другими гетероциклами, такими как пирролидин (например, дифенилпролинол , 2-дифенилметилпирролидин ), морфолин (например, метилморфенат, 3-бензгидрилморфолин ) или хинолин (например , AL-1095 , бутилтолилхинуклидин ).

Структура	Общее имя	Химическое название	Номер CAS
	Щ-5472	2-бензгидрил-1-метилпиперидин-3-ол	20068-90-0
	Дифеметорекс	2-[2-(дифенилметил)пиперидин-1-ил]этанол	13862-07-2
	N-бензилэтилфенидат	Этил (1-бензилпиперидин-2-ил)(фенил)ацетат
	Сердексметилфенидат	(1-((((R)-2-((R)-2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбонил)окси)метил)пиридин-1-ий-3-карбонил)- L-серинат хлорид	1996626-30-2
	ДМБМПП	2-(2,5-диметокси-4-бромбензил)-6-(2-метоксифенил)пиперидин	1391499-52-7
	Дифенилпролинол (D2PM)	дифенил(пирролидин-2-ил)метанол	22348-32-9
	2-бензгидрилпирролидин	2-(Дифенилметил)пирролидин	119237-64-8
	HDMP-29	Метил(нафталин-2-ил)(пирролидин-2-ил)ацетат
	Метилморфенат	Метилморфолин-3-ил(фенил)ацетат
	3-Бензгидрилморфолин	3-(дифенилметил)морфолин	93406-27-0
	АЛ-1095	2-(1-фенил-1-(п-хлорфенил)метил)-3-гидроксихинуклидин	54549-19-8
	Бутилтолилхинуклидин	(2R,3S,4S)-2-бутил-3- п -толилхинуклидин

Изомерия

Альтернативное двухмерное изображение «D- трео -метилфенидата»; демонстрируя пластичность пиперидинового кольца в «изогнутой» конформации или форме «кресла» . (последний термин может обозначать структуру, содержащую мост в кольце, когда он так назван, в отличие от приведенного выше).

внимание: Обратите конформация циклогексана , если принять во внимание как водород на простой связи, так и неявный углерод на пунктирной связи, не показана в таком положении, как это было бы для наименьшего энергетического состояния, присущего тем правилам, которые внутренне применяются к молекуле в и из сам по себе: возможность перемещения между предполагаемыми сайтами других лигандов таким образом, здесь, в зависимости от того, какие обстоятельства позволяют описать его как «изгнутый», таким образом, это означает, что он продемонстрировал тенденцию к изменению in situ в зависимости от его окружения и соседних участков потенциального взаимодействия по сравнению с его наименьшее энергетическое состояние.

Метилфенидат (и его производные) имеют два хиральных центра , а это означает, что он и каждый из его аналогов имеют четыре возможных энантиомера , каждый из которых имеет различную фармакокинетику и профили связывания с рецепторами. На практике метилфенидат чаще всего используется в виде пар диастереомеров, а не изолированных отдельных энантиомеров или смеси всех четырех изомеров. Формы включают рацемат, энантиочистые ( правые или левые ) его стереоизомеров; эритро или трео (либо +, либо -) среди его диастереоизомеров, хиральных изомеров S,S; S,R/R,S или R,R и, наконец, изомерные конформеры (которые не являются абсолютными) либо его анти- , либо гошротамера . Вариант с оптимизированной эффективностью – это не обычно проверенные дженерики или распространенные фармацевтические бренды (например, Риталин, Дайтрана и т. д.), а (R,R)-декстро-(+)- трео - анти (продаваемый как Фокалин ), который обладает связывающим действием. профиль на одном уровне или лучше, чем у кокаина . (Однако обратите внимание на пятикратное (5×) расхождение в энтропии связывания в их предполагаемом общем целевом сайте связывания, что может объяснять более высокий потенциал злоупотребления кокаином по сравнению с метилфенидатом, несмотря на сродство к связыванию; т.е. последний легче диссоциирует после связывания несмотря на эффективность для связывания. ) Кроме того, энергия изменения между двумя его ротамерами включает стабилизацию водородной связи между протонированным амином (8,5 pK ) _a с карбонилом сложного эфира, что приводит к уменьшению случаев взаимодействий «гош-гош» за счет его благоприятствования активности. «анти»-конформер предполагаемых гомергических психостимулирующих фармакокинетических свойств, постулируя, что для этого необходим один присущий конформационный изомер («анти»). активность трео- диастереоизомера.

Также следует отметить, что метилфенидат в деметилированной форме является кислым; метаболит риталиновая (и предшественник), известный как кислота . Это дает возможность получить сопряженную соль. форма, эффективно протонируемая солью, почти химически дублирующей/идентичной ее собственной структуре; создание «метилфенидата риталината ».

Профили связывания с рецепторами некоторых аналогов метилфенидата

Арильные замены

Аналоги метилфенидата, замещенные фенильным кольцом

Сложный	С. Сингха буквенно-цифровой назначение (имя)	Р 1	Р 2	IC 50 (нМ) (Ингибирование [ 3 H] привязка WIN 35428)	IC 50 (нМ) (Ингибирование [ 3 H]DA поглощение)	Селективность поглощение/связывание
	(D- трео -метилфенидат)	Ч, Ч		33	244 ± 142 (171 ± 10)	7.4
	(L -трео -метилфенидат)	540	5100 (1468 ± 112)	9.4
	(D/L -трео -метилфенидат) «эвдисмическое соотношение»	6.4	20.9 (8.6)	-
	(DL -трео -метилфенидат)	83.0 ± 7.9	224 ± 19	2.7
	( R -бензоил-метилэкгонин) (кокаин)	(Ч, Ч)		173 ± 13	404 ± 26	2.3
	351а (4F-MPH)	Ф	ЧАС и д р тот г и н то есть ЧАС	35.0 ± 3.0	142 ± 2.0	4.1
	351б	кл		20.6 ± 3.4	73.8 ± 8.1	3.6
	351с	Бр		6.9 ± 0.1	26.3 ± 5.8	3.8
	351д	(г) Бр		-	22.5 ± 2.1	-
	351е	(л) Бр		-	408 ± 17	-
	351д/е «эвдисмическое соотношение»	(д/л) Бр		-	18.1	-
	351f	я		14.0 ± 0.1	64.5 ± 3.5	4.6
	351г	ОЙ		98.0 ± 10	340 ± 70	3.5
	351 ч.	ОЧ 3		83 ± 11	293 ± 48	3.5
	351и	(г) И 3		-	205 ± 10	-
	351j	(л) ОЧ 3		-	3588 ± 310	-
	351и/дж «эвдисмическое соотношение»	(д/л) ОЧ 3		-	17.5	-
	351 тыс. (4 м/ч)	СН 3		33.0 ± 1.2	126 ± 1	3.8
	351л	т - Это		13500 ± 450	9350 ± 950	0.7
	351 м	NH 2 .HCl		34.6 ± 4.0	115 ± 10	3.3
	351н	НЕТ 2		494 ± 33	1610 ± 210	3.3
	352а	Ф		40.5 ± 4.5	160 ± 0.00	4.0
	352б	кл		5.1 ± 1.6	23.0 ± 3.0	4.5
	352с	Бр		4.2 ± 0.2	12.8 ± 0.20	3.1
	352д	ОЙ		321 ± 1.0	790 ± 30	2.5
	352е	ОМе		288 ± 53	635 ± 35	0.2
	352f	Мне		21.4 ± 1.1	100 ± 18	4.7
	352 г	NH 2 .HCl		265 ± 5	578 ± 160	2.2
	353а	2' - Ф		1420 ± 120	2900 ± 300	2.1
	353б	2' - Cl		1950 ± 230	2660 ± 140	1.4
	353с	2' - Бр		1870 ± 135	3410 ± 290	1.8
	353д	2' - ОН		23100 ± 50	35,800 ± 800	1.6
	353е	2' - ОЧ 3		101,000 ± 10,000	81,000 ± 2000	0.8
	354а (3,4-ДКМП)	кл, кл 3 ' ,4' - Cl2 ) (		5.3 ± 0.7	7.0 ± 0.6	1.3
	354б	я	ОЙ	42 ± 21	195 ± 197	4.6
	354с	ОМе, ОМе (3 ′ .4 ′ -OMe 2 )		810 ± 10	1760 ± 160	2.2

Оба аналога 374 и 375 показали более высокую эффективность, чем метилфенидат при DAT. При дальнейшем сравнении 375 (2-нафтил) оказался в два с половиной раза более активным, чем 374 (1-нафтильный изомер).

Арил обменял аналоги

Аналоги метилфенидата с модифицированным фенильным кольцом

Сложный	С. Сингха буквенно-цифровой назначение (имя)	Кольцо	К в (нМ) (Ингибирование [ 125 I] привязка IPT)	К в (нМ) (Ингибирование [ 3 H]DA поглощение)	Селективность поглощение/связывание
	( D- трео -метилфенидат )	бензол	324	-	-
	(DL -трео -метилфенидат)		82 ± 77	429 ± 88	0.7
	374	1-нафталин	194 ± 15	1981 ± 443	10.2
	375 ( HDMP-28 )	2-нафталин	79.5	85.2 ± 25	1.0
	376	бензил	>5000	-	-

HDMP-29, многообразный (множественный расширенный) аналог фенильного (2-нафталинового) и пиперидинового (2-пирролидинового) колец.

Азот-метилированные фенилзамещенные варианты пиперидина

N -метилфенильное кольцо, замещенные аналоги метилфенидата

Сложный	С. Сингха буквенно-цифровой назначение (имя)	Р	IC 50 (нМ) (Ингибирование связывания в DAT)
	373а	ЧАС	500 ± 25
	373б	4″-ОН	1220 ± 140
	373с	4″-СН 3	139 ± 13
	373д	3″-Cl	161 ± 18
	373е	3″-Я	108 ± 16

HDEP-28 , Этилнафтидат.

циклоалканов Расширения, сокращения и модифицированные производные

Аналоги метилфенидата с модифицированным пиперидиновым кольцом

Сложный	С. Сингха буквенно-цифровой назначение (имя)	Циклоалкан кольцо	К в (нМ) (Ингибирование связывания)
	380	2-пирролидин (циклопентан)	1336 ± 108
	381	2-азепан (циклогептан)	1765 ± 113
	382	2-азокан (циклооктан)	3321 ± 551
	383	4-1,3-оксазинан (циклогексан)	6689 ± 1348

Метил 2-(1,2-оксазинан-3-ил)-2-фенилацетат

Метил 2-(1,3-оксазинан-2-ил)-2-фенилацетат

Два других (помимо соединения 383 ) потенциальных аналога метилфенидата оксазинана.

Метил-2-фенил-2-(морфолин-3-ил)ацетат АКА Метил-2-морфолин-3-ил-2-фенилацетат

☜ Метилморфенат аналог метилфенидата.

Азидо-йод- N -бензильные аналоги

Структуры азидо-иод- N -бензильных аналогов метилфенидата со сродством.

Аналоги азидо-иод- N -бензилметилфенидата ингибируют [ ³ H]WIN 35428 привязка и [ ³ Поглощение H]дофамина клетками нейробластомы hDAT N2A.
(Каждое значение K _i или IC ₅₀ представляет данные по меньшей мере трех независимых экспериментов, при этом каждая точка данных на кривой выполнялась в двух экземплярах)

Структура	Сложный	Р 1	Р 2	К в (нМ) (Ингибирование [ 3 H]WIN 35428 привязка)	IC 50 (нМ) (Ингибирование [ 3 H]DA поглощение)
	(±)— трео -метилфенидат	ЧАС	ЧАС	25 ± 1	156 ± 58
	(±)—4-I-метилфенидат	для -йода	ЧАС	14 ± 3 ɑ	11 ± 2 б
	(±)—3-I-метилфенидат	мета -йод	ЧАС	4.5 ± 1 ɑ	14 ± 5 б
	(±)— п -N 3 - N -Bn-4-I-метилфенидат	для -йода	пара -N 3 - N -Бензил	363 ± 28 ɑ	2764 ± 196 до нашей эры
	(±)— м -N 3 - -N Bn-4-I-метилфенидат	для -йода	мета -N 3 - N -Бензил	2754 ± 169 ɑ	7966 ± 348 до нашей эры
	(±)— о -N 3 -N - Bn-4-I-метилфенидат	для -йода	орто -N 3 -N - Бензил	517 ± 65 ɑ	1232 ± 70 до нашей эры
	(±)— п -N 3 - -N Bn-3-I-метилфенидат	мета -йод	пара -N 3 - N -Бензил	658 ± 70 ɑ	1828 ± 261 до нашей эры
	(±)— м -N 3 - -N Bn-3-I-метилфенидат	мета -йод	мета -N 3 - N -Бензил	2056 ± 73 ɑ	4627 ± 238 до нашей эры
	(±)— о -N 3 -N - Bn-3-I-метилфенидат	мета -йод	орто -N 3 -N - Бензил	1112 ± 163 ɑ	2696 ± 178 до нашей эры
	(±)— N -Bn-метилфенидат	ЧАС	Н -Бензил	—	—
	(±)— N -Bn-3-хлорметилфенидат	3-Cl	Н -Бензил	—	—
	(±)— N -Bn-3,4-дихлорметилфенидат	3,4-диCl	Н -Бензил	—	—
	(±)— п -хлор- N -Bn-метилфенидат	ЧАС	пара -Cl- N -бензил	—	—
	(±)— п -метокси- N -Bn-метилфенидат	ЧАС	пара -OMe- N -бензил	—	—
	(±)— м -хлор- N -Bn-метилфенидат	ЧАС	мета -Cl- N -бензил	—	—
	(±)— п -нитро- N -Bn-метилфенидат	ЧАС	пара -NO 2 - N -бензил	—	—

• ^ɑ p <0,05 по сравнению с K _i (±) -треометилфенидата .
• ^б р <0,05 по сравнению с IC50 ₍ ±) -треометилфенидата .
• ^с p <0,05 по сравнению с соответствующим K _i .

Дополнительные аналоги MPH с ареновой/азотной связью

ХЕМБЛ1254008

ХЕМБЛ1255099

Алкилзамещенные карбометокси аналоги

Алкил- RR/SS -диастереомерные аналоги метилфенидата
( Значения диастереомеров RS/SR тех же соединений указаны мелким серым шрифтом. )

Структура	Р 1	Р 2	Р 3	Транспортер дофамина К и (нМ) (Подавление [I 125 Связывание H]RTI-55)	ДА записи IC 50 (нМ)	Транспортер серотонина К и (нМ) (Подавление [I 125 Связывание H]RTI-55)	Понимание 5HT IC 50 (нМ)	Транспортер норадреналина K i (нМ) (Подавление [I 125 Связывание H]RTI-55)	NE uptake IC 50 (нМ)	NE/DA selectivity (смещение переплета)	NE/DA selectivity (блокировка поглощения)
Кокаин	— ɑ	— б	— с	500 ± 65	240 ± 15	340 ± 40	250 ± 40	500 ± 90	210 ± 30	1.0	0.88
	ЧАС	ДИНЕРА 3	ЧАС	110 ± 9	79 ± 16	65,000 ± 4,000	5,100 ± 7,000	660 ± 50	61 ± 14	6.0	0.77
	4-хлор	ДИНЕРА 3	ЧАС	25 ± 8 2,000 ± 600	11 ± 28 2,700 ± 1,000	6,000 ± 100 5,900 ± 200	>9800 >10 мм	110 ± 40 >6100	11 ± 3 1,400 ± 400	4.4	1.0
	4-хлор	метил	ЧАС	180 ± 70 >3900	22 ± 7 1,500 ± 700	4,900 ± 500 >9100	1,900 ± 300 4,700 ± 800	360 ± 140 >6300	35 ± 13 3,200 ± 800	2.0	1.6
	4-хлор	этил	ЧАС	37 ± 10 1,800 ± 300	23 ± 5 2,800 ± 700	7,800 ± 800 4,200 ± 400	2,400 ± 400 4,100 ± 1,000	360 ± 60 >9200	210 ± 30 1,300 ± 400	9.7	9.1
	4-хлор	пропил	ЧАС	11 ± 3 380 ± 40	7.4 ± 0.4 450 ± 60	2,700 ± 600 3,200 ± 1,100	2,900 ± 1,100 1,300 ± 7	200 ± 80 1,400 ± 400	50 ± 15 200 ± 50	18.0	6.8
	4-хлор	изопропил	ЧАС	46 ± 16 900 ± 320	32 ± 6 990 ± 280	5,300 ± 1,300 >10 мм	3,300 ± 400 —	810 ± 170 >10 мм	51 ± 20 —	18.0	1.6
	4-хлор	бутил	ЧАС	7.8 ± 1.1 290 ± 70	8.2 ± 2.1 170 ± 40	4,300 ± 400 4,800 ± 700	4,000 ± 400 3,300 ± 600	230 ± 30 1,600 ± 300	26 ± 7 180 ± 60	29.0	3.2
	4-хлор	изобутил	ЧАС	16 ± 4 170 ± 50	8.6 ± 2.9 380 ± 130	5,900 ± 900 4,300 ± 500	490 ± 80 540 ± 150	840 ± 130 4,500 ± 1,500	120 ± 40 750 ± 170	53.0	14.0
	4-хлор	пентил	ЧАС	23 ± 7 870 ± 140	45 ± 14 650 ± 20	2,200 ± 100 3,600 ± 1,000	1,500 ± 300 1,700 ± 700	160 ± 40 1,500 ± 300	49 ± 16 860 ± 330	7.0	1.1
	4-хлор	изопентил	ЧАС	3.6 ± 1.2 510 ± 170	14 ± 2 680 ± 120	5,000 ± 470 6,700 ± 500	7,300 ± 1,400 >8300	830 ± 110 12,000 ± 1,400	210 ± 40 3,000 ± 540	230.0	15.0
	4-хлор	неопентил	ЧАС	120 ± 40 600 ± 40	60 ± 2 670 ± 260	3,900 ± 500 3,500 ± 1,000	>8300 1,800 ± 600	1,400 ± 400 >5500	520 ± 110 730 ± 250	12.0	8.7
	4-хлор	циклопентилметил	ЧАС	9.4 ± 1.5 310 ± 80	21 ± 1 180 ± 20	2,900 ± 80 3,200 ± 700	2,100 ± 900 5,600 ± 1,400	1,700 ± 600 2,600 ± 800	310 ± 40 730 ± 230	180.0	15.0
	4-хлор	циклогексилметил	ЧАС	130 ± 40 260 ± 30	230 ± 70 410 ± 60	900 ± 400 3,700 ± 500	1,000 ± 200 6,400 ± 1,300	4,200 ± 200 4,300 ± 200	940 ± 140 1,700 ± 600	32.0	4.1
	4-хлор	бензил	ЧАС	440 ± 110 550 ± 60	370 ± 90 390 ± 60	1,100 ± 200 4,300 ± 800	1,100 ± 200 4,700 ± 500	2,900 ± 800 4,000 ± 800	2,900 ± 600 >8800	6.6	7.8
	4-хлор	фенэтил	ЧАС	24 ± 9 700 ± 90	160 ± 20 420 ± 140	640 ± 60 1,800 ± 70	650 ± 210 210 ± 900 д	1,800 ± 600 2,400 ± 700	680 ± 240 610 ± 150	75.0	4.3
	4-хлор	фенпропил	ЧАС	440 ± 150 2,900 ± 900	290 ± 90 1,400 ± 400	700 ± 200 1,500 ± 200	1,600 ± 300 1,200 ± 400	490 ± 100 1,500 ± 200	600 ± 140 1,700 ± 200	1.1	2.1
	4-хлор	3-пентил	ЧАС	400 ± 80 >5700	240 ± 60 1,200 ± 90	3,900 ± 300 4,800 ± 1,100	>9400 >9600	970 ± 290 4,300 ± 200	330 ± 80 3,800 ± 30	2.4	1.4
	4-хлор	циклопентил	ЧАС	36 ± 10 690 ± 140	27 ± 8.3 240 ± 30	5,700 ± 1,100 4,600 ± 700	4,600 ± 800 4,200 ± 900	380 ± 120 3,300 ± 800	44 ± 18 1,000 ± 300	11.0	1.6
	3-хлор	изобутил	ЧАС	3.7 ± 1.1 140 ± 30	2.8 ± 0.4 88 ± 12	3,200 ± 400 3,200 ± 400	2,100 ± 100 870 ± 230	23 ± 6 340 ± 50	14 ± 1 73 ± 5	6.2	5.0
	3,4-дихлор	ДИНЕРА 3	ЧАС	1.4 ± 0.1 90 ± 14	23 ± 3 800 ± 110	1,600 ± 150 2,500 ± 420	540 ± 110 1,100 ± 90	14 ± 6 4,200 ± 1,900	10 ± 1 190 ± 50	10.0	0.43
	3,4-дихлор	пропил	ЧАС	0.97 ± 0.31 43 ± 9	4.5 ± 0.4 88 ± 32	1,800 ± 500 450 ± 80	560 ± 120 180 ± 60	3.9 ± 1.4 30 ± 8	8.1 ± 3.8 47 ± 22	4.0	1.8
	3,4-дихлор	бутил	ЧАС	2.3 ± 0.2 29 ± 5	5.7 ± 0.5 67 ± 13	1,300 ± 300 1,100 ± 200	1,400 ± 300 550 ± 80	12 ± 3 31 ± 11	27 ± 10 63 ± 27	5.2	4.7
	3,4-дихлор	изобутил	ЧАС	1.0 ± 0.5 31 ± 11	5.5 ± 1.3 13 ± 3	1,600 ± 100 450 ± 40	1,100 ± 300 290 ± 60	25 ± 9 120 ± 30	9.0 ± 1.2 19 ± 3	25.0	1.6
	3,4-дихлор	изобутил	СН 3	6.6 ± 0.9 44 ± 12	13 ± 4 45 ± 4	1,300 ± 200 1,500 ± 300	1,400 ± 500 2,400 ± 700	190 ± 60 660 ± 130	28 ± 3 100 ± 19	29.0	2.2
	4-метокси	изобутил	ЧАС	52 ± 16 770 ± 220	25 ± 9 400 ± 120	2,800 ± 600 950 ± 190	3,500 ± 500 1,200 ± 300	3,100 ± 200 16,000 ± 2,000	410 ± 90 1,600 ± 400	60.0	16.0
	3-метокси	изобутил	ЧАС	22 ± 5 950 ± 190	35 ± 12 140 ± 20	4,200 ± 400 3,800 ± 600	2,700 ± 800 2,600 ± 300	3,800 ± 500 12,000 ± 2,300	330 ± 40 1,400 ± 90	170.0	9.4
	4-изопропил	изобутил	ЧАС	3,300 ± 600 >6500	4,000 ± 400 >9100	3,300 ± 600 1,700 ± 500	4,700 ± 700 1,700 ± 100	2,500 ± 600 3,200 ± 600	7,100 ± 1,800 >8700	0.76	1.8
	ЧАС	КОЧ 3	ЧАС	370 ± 70	190 ± 50	7,800 ± 1,200	>9700	2,700 ± 400	220 ± 30	7.3	1.2

• ^ɑ H = эквивалентное наложение функциональной группы, разделяющей структуру
• ^б CO ₂ CH ₃ ( т.е. COOCH ₃ ) = эквивалентное наложение функциональной группы, имеющей общую структуру.
• ^с CH ₃ = эквивалентное наложение функциональной группы, разделяющей структуру
• ^д возможная опечатка в первоисточнике; например 2100 ± 900 или 900 ± 210

Ограниченно вращательные аналоги метилфенидата (хинолизидины)

Два из протестированных соединений, два самых слабых @ DAT и второй после последних двух в таблице ниже, были разработаны для выяснения необходимости обоих ограниченных колец в эффективности связывания приведенной ниже серии соединений путем удаления одного или другого из два кольца целиком. Первый из двух сохраняет исходное пиперидиновое кольцо, которое имелось с метилфенидатом, но у него удалено ограниченное кольцо B, общее для его аналогов с ограниченным вращением. В приведенном ниже фрагменте отсутствует пипердиновое кольцо, родное для метилфенидата, но сохраняется кольцо, которое препятствовало гибкости исходной конформации MPH. Хотя их сила связывания слаба по сравнению с серией, при этом эффективность, разделенная между ними, примерно равна; последнее соединение (более близкое к классу субстратов дофаминергических высвобождающих агентов, подобных фенметразину ) в 8,3 раза более эффективно усваивает DA.

Анализы связывания ^г жестких аналогов метилфенидата

Сложный ɑ	Замена(и) R и X	К в (нМ) @ DAT с [ 3 3] ВЫИГРАТЬ 35 065-2	н ч @ DAT с [ 3 3] ВЫИГРАТЬ 35 065-2	K i (нМ) или % ингибирования @NET с [ 3 3]Низоксетин	н ч @NET с [ 3 3]Низоксетин	K i (нМ) или % ингибирования @ 5-HTT с [ 3 3] Циталопрам	н ч @ 5-HTT с [ 3 3] Циталопрам	[ 3 3] ДА, понимание IC 50 (нМ)	Селективность [ 3 3] Циталопрам / [ 3 3] ВЫИГРАТЬ 35 065-2	Селективность [ 3 3]Низоксетин / [ 3 3] ВЫИГРАТЬ 35 065-2	Селективность [ 3 3] Циталопрам / [ 3 3]Низоксетин
Кокаин	—	156 ± 11	1.03 ± 0.01	1,930 ± 360	0.82 ± 0.05	306 ± 13	1.12 ± 0.15	404 ± 26	2.0	12	0.16
Метилфенидат	—	74.6 ± 7.4	0.96 ± 0.08	270 ± 23	0.76 ± 0.06	14 ± 8% ж	—	230 ± 16	>130	3.6	>47
3 ' ,4' - дихлор-МПХ	—	4.76 ± 0.62	2.07 ± 0.05	без даты час	—	667 ± 83	1.07 ± 0.04	7.00 ± 140	140	—	—
	—	6,610 ± 440	0.91 ± 0.01	11% б	—	3,550 ± 70	1.79 ± 0.55	8,490 ± 1,800	0.54	>0,76	<0,7
	ЧАС	76.2 ± 3.4	1.05 ± 0.05	138 ± 9.0	1.12 ± 0.20	5,140 ± 670	1.29 ± 0.40	244 ± 2.5	67	1.8	37
	3 ' ,4' - диСл	3.39 ± 0.77	1.25 ± 0.29	28.4 ± 2.5	1.56 ± 0.80	121 ± 17	1.16 ± 0.31	11.0 ± 0.00	36	8.4	4.3
	2' - Cl	480 ± 46	1.00 ± 0.09	2,750; 58% б	0.96	1,840 ± 70	1.18 ± 0.06	1,260 ± 290	3.8	5.7	0.67
	—	34.6 ± 7.6	0.95 ± 0.18	160 ± 18	1.28 ± 0.12	102 ± 8.2	1.01 ± 0.02	87.6 ± 0.35	3.0	4.6	0.64
	СН 2 ОН	2,100 ± 697	0.87 ± 0.09	без даты час	—	16.2 ± 0.05% ж	—	10,400 ± 530	>4,8	—	—
	СН 3	7,610 ± 800	1.02 ± 0.03	8.3% б	—	11 ± 5% ж	—	7,960 ± 290	>1,3	≫0.66	—
	д R=ОСН 3 , Х=Н	570 ± 49	0.94 ± 0.10	2,040; 64 ± 1.7% ж	0.73	14 ± 3% ж	—	1,850 ± 160	>18	3.6	>4,9
	Р=ОН, Х=Н	6,250 ± 280	0.86 ± 0.03	23.7 ± 4.1% б	—	1 ± 1% ж	—	10,700 ± 750	≫1.6	>0,80	—
	R=OH, X=3 ' ,4' - диCl	35.7 ± 3.2	1.00 ± 0.09	367 ± 42	1.74 ± 0.87	2,050 ± 110	1.15 ± 0.12	без даты час	57	10	5.6
	ЧАС	908 ± 160	0.88 ± 0.05	4030; 52% б	1.04	5 ± 1% ж	—	12,400 ± 1,500	≫11	4.4	≫2.5
	3 ' ,4' - диСл	14.0 ± 1.2	1.27 ± 0.20	280 ± 76	0.68 ± 0.09	54 ± 2% ж	—	без даты час	~710	20	~36
	Р=ОН, Х=Н	108 ± 7.0	0.89 ± 0.10	351 ± 85	0.94 ± 0.27	12 ± 2% ж	—	680 ± 52	>93	3.3	>28
	R=OH, X=3 ' ,4' - диCl	2.46 ± 0.52	1.39 ± 0.20	27.9 ± 3.5	0.70 ± 0.01	168	1.02	без даты час	68	11	6.0
	R=ОСН 3 , Х=Н	10.8 ± 0.8	0.97 ± 0.07	63.7 ± 2.8	0.84 ± 0.04	2,070; 73 ± 5% ж	0.90	61.0 ± 9.3	190	5.9	32
	Р 1 =СН 3 , Р 2 =Н	178 ± 28	1.23 ± 0.09	694 ± 65	0.88 ± 0.13	427	1.39	368	2.4	3.9	0.62
	Р 1 =Н, Р 2 =СН 3	119 ± 20	1.17 ± 0.12	76.0 ± 12	0.88 ± 0.06	243	1.17	248	2.0	0.64	3.2
	—	175 ± 8.0	1.00 ± 0.04	1,520 ± 120	0.97 ± 0.06	19 ± 4% ж	—	без даты час	>57	8.69	>6,6
	R=СН 2 СН 3 , Х=Н	27.6 ± 1.7	1.29 ± 0.05	441 ± 49	1.16 ± 0.19	2,390; 80% ж	1.12	без даты час	87	15	5.8
	R=CH 2 CH 3 , X=3 ' ,4' - диCl	3.44 ± 0.02	1.90 ± 0.05	102 ± 19	1.27 ± 0.10	286 ± 47	1.30 ± 0.10	без даты час	83	30	2.8
	R=СН 2 СН 3 , Х=Н	5.51 ± 0.93	1.15 ± 0.03	60.8 ± 9.6	0.75 ± 0.07	3,550; 86% ж	0.95	без даты час	640	11	58
	R=CH 2 CH 3 , X=3 ' ,4' - диCl	4.12 ± 0.95	1.57 ± 0.00	98.8 ± 8.7	1.07 ± 0.07	199 ± 17	1.24 ± 0.00	без даты час	48	24	2.0
	—	6,360 ± 1,300	1.00 ± 0.04	36 ± 10% с	—	22 ± 7% ж	—	8,800 ± 870	>1,6	—	—
	я —	4,560 ± 1,100	1.10 ± 0.09	534 ± 210 с	0.96 ± 0.08	53 ± 6% ж	—	1,060 ± 115	~2.2	0.12	~19
	R 1 =СН 2 ОН, R 2 =Н, Х=Н	406 ± 4	1.07 ± 0.08	без даты час	—	31.0 ± 1.5% ж	—	1,520 ± 15	>25	—	—
	R 1 =CH 2 OCH 3 , R 2 =H, X=H	89.9 ± 9.4	0.97 ± 0.04	без даты час	—	47.8 ± 0.7% ж	—	281 ± 19	~110	—	—
	R 1 =CH 2 OH, R 2 =H, X=3 ' ,4 ' -диCl	3.91 ± 0.49	1.21 ± 0.06	без даты час	—	276; 94.6% ж	0.89	22.5 ± 1.4	71	—	—
	R 1 =H, R 2 =CO 2 CH 3 , X=3 ' ,4 ' -диCl	363 ± 20	1.17 ± 0.41	без даты час	—	2,570 ± 580	1.00 ± 00.1	317 ± 46	7.1	—	—
	R 1 =CO 2 CH 3 , R 2 =H, X=2 ' -Cl	1,740 ± 200	0.98 ± 0.02	без даты час	—	22.2 ± 2.5% ж	—	2,660 ± 140	>5,7	—	—

• ^ɑ Соединения, испытанные в виде гидрохлоридных (HCl) солей, если не указано иное.
• ^б вызванного 5 мкМ % ингибирования ,
• ^с % ингибирования, вызванного 10 мкМ , по данным SRI
• ^д Протестировано как бесплатная база
• ^и Анализ SRI (применяется соответствующий поправочный коэффициент).
• ^ж % ингибирования 10 мкМ соединения.
• ^г Значения выражены как x ± SEM для 2–5 повторных тестов. (Если SEM не отображается, значение соответствует n, равному 1.)
• ^час Не определено
• ^я ср. фенметразин и производные

Различные значения сродства MPH к родственным соединениям , включая норадреналин и серотонин.

Значения для dl - трео производных -метилфенидата являются средними ( стандартное отклонение ). из 3—6 определений или являются средним значением повторных определений. Значения других соединений представляют собой средние значения — стандартное отклонение для 3—4 определений, где указано, или результаты единичных экспериментов, согласующиеся с литературными. Все эксперименты по связыванию проводились в трех экземплярах.

связывания и поглощения _{Значения IC 50} (нМ) для MAT.

Сложный	И	ДА Поглощение	NE	5HT
Метилфенидат	84 ± 33	153 ± 92	514 ± 74	>50 000
о- Бромметилфенидат	880 ± 316	—	20,000	—
м -бромметилфенидат	4 ± 1	18 ± 11	20 ± 6	3,800
п -Бромметилфенидат	21 ± 3	45 ± 19	31 ± 7	2,600
п -Гидроксиметилфенидат	125	263 ± 74	270 ± 69	17,000
п -Метилоксиметилфенидат	42 ± 24	490 ± 270	410	11,000
п -Нитрометилфенидат	180	—	360	5,900
п -Йодометилфенидат	26 ± 14	—	32	1,800 ɑ
м -Йод- п -гидроксиметилфенидат	42 ± 21	195 ± 197	370 ± 64	5,900
N -метилметилфенидат	1,400	—	2,800	40,000
г - трео -Метилфенидат	33	—	244 ± 142	>50 000
л - трео -Метилфенидат	540	—	5,100	>50 000
dl - эритро - о -бромметилфенидат	10,000	—	50,000	—
Кокаин	120	313 ± 160	2,100	190
ВЫИГРАТЬ 35 428	13	—	530	72
Номифензин	29 ± 16	—	15 ± 2	1,300 ɑ
Мазиндол	9 ± 5	—	3 ± 2	92
Дезипрамин	1,400	—	3.5	200
Флуоксетин	3,300	—	3,400	2.4

• ^ɑ Обозначает, что подготовка мембраны и экстраполированные на ее основе результаты получены из замороженной ткани, что, как известно, изменяет результаты при интерпретации экспериментов со свежей тканью.

п -гидроксиметилфенидат обладает низкой проницаемостью для мозга, что объясняется его фенольной гидроксильной группой, подвергающейся ионизации при физиологическом pH .

См. также

Молекулярная модель HDMP-28, наложенная на β -CFT . ср. кокаин и наркотики класса фенилтропана , включая все подмножества родственных производных, поскольку они имеют сходство с аналогами метилфенидата.

• Список аналогов модафинила
• Список аналогов кокаина
• Замещенный катинон

Метилфенидат, представленный в 3D (синим цветом), наложен на скелет 1-(2-фенилэтил) пиперазина (бирюзовый), показывающий основной трехточечный фармакофор, общий для них и других ингибиторов обратного захвата дофамина, таких как 3C-PEP (который, в свою очередь, структурно связан с соединения -стимуляторы GBR .)

Дальнейшее чтение

• Гатли С.Дж., Пан Д., Чен Р., Чатурведи Г., Дин Ю.С. (1996). «Сродство производных метилфенидата к переносчикам дофамина, норадреналина и серотонина». Науки о жизни . 58 (12): 231–9. дои : 10.1016/0024-3205(96)00052-5 . ПМИД   8786705 .
• Лапинский Д.Дж., Велагалети Р., Ярраварапу Н., Лю Ю., Хуан Ю., Сурратт К.К. и др. (январь 2011 г.). «Азидо-йод-N-бензильные производные треометилфенидата (риталин, концерта): рациональный дизайн, синтез, фармакологическая оценка и фотоаффинное мечение переносчика дофамина» . Биоорганическая и медицинская химия . 19 (1): 504–12. дои : 10.1016/j.bmc.2010.11.002 . ПМК   3023924 . ПМИД   21129986 .
• Фроимовиц М., Гу Ю., Дакин Л.А., Нагафуджи П.М., Келли С.Дж., Пэрриш Д. и др. (январь 2007 г.). «Алкильные аналоги метилфенидата с медленным действием и длительным действием с повышенной селективностью в отношении переносчика дофамина». Журнал медицинской химии . 50 (2): 219–32. дои : 10.1021/jm0608614 . ПМИД   17228864 .
• Дэвис Х.М., Хоппер Д.В., Хансен Т., Лю К., Чайлдерс С.Р. (апрель 2004 г.). «Синтез аналогов метилфенидата и их сродство к связыванию с сайтами транспорта дофамина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 14 (7): 1799–802. дои : 10.1016/j.bmcl.2003.12.097 . ПМИД   15026075 .
• Фроимовиц М., Гу Ю., Дакин Л.А., Келли С.Дж., Пэрриш Д., Дешам-младший (июнь 2005 г.). «Винологичные амидные аналоги метилфенидата». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (12): 3044–7. дои : 10.1016/j.bmcl.2005.04.034 . ПМИД   15908207 .
• Швери М.М., Дойч Х.М., Мэсси А.Т., Хольцман С.Г. (май 2002 г.). «Биохимическая и поведенческая характеристика новых аналогов метилфенидата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 527–35. дои : 10.1124/jpet.301.2.527 . ПМИД   11961053 . S2CID   314970 .
• Волц Т.Дж., Бьорклунд Н.Л., Шенк Д.О. (сентябрь 2005 г.). «Аналоги метилфенидата с поведенческими различиями по-разному взаимодействуют с остатками аргинина на транспортере дофамина в полосатом теле крысы». Синапс . 57 (3): 175–8. дои : 10.1002/syn.20161 . ПМИД   15945061 . S2CID   24352613 .
• Лапински Д.Дж., Ярраварапу Н., Нолан Т.Л., Сурратт К.К., Левер Дж.Р., Томлинсон М. и др. (май 2012 г.). «Эволюция компактного фотозонда переносчика дофамина на основе (±)-треометилфенидата» . Письма ACS по медицинской химии . 3 (5): 378–382. дои : 10.1021/ml3000098 . ПМЦ   3469269 . ПМИД   23066448 .
• Deutsch HM, Ye X, Ши Q, Лю З, Швери ММ (апрель 2001 г.). «Синтез и фармакология средств для лечения зависимости от кокаина: новая методология синтеза аналогов метилфенидата, основанная на реакции Блеза». Европейский журнал медицинской химии . 36 (4): 303–11. дои : 10.1016/s0223-5234(01)01230-2 . ПМИД   11461755 .