✖


Jump to content

ФОСБ

(Перенаправлено с FosB )
Информацию о кремниевой пластине см. в разделе FOUP .

ФОСБ
Идентификаторы
Псевдонимы FOSB , AP-1, G0S3, GOS3, GOSB, FosB, ΔFosB, протоонкоген FosB, субъединица транскрипционного фактора AP-1
Внешние идентификаторы Опустить : 164772 ; МГИ : 95575 ; Гомологен : 31403 ; GeneCards : FOSB ; ОМА : ФОСБ - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2354

14282

Вместе

ENSG00000125740

ENSMUSG00000003545

ЮниПрот

P53539

P13346

RefSeq (мРНК)

НМ_001114171
НМ_006732

НМ_008036
НМ_001347586

RefSeq (белок)

НП_001107643
НП_006723

НП_001334515
НП_032062

Местоположение (UCSC) Чр 19: 45,47 – 45,48 Мб Чр 7: 19.04 – 19.04 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Белок fosB , также известный как FosB и регуляторный белок 3 переключателя G0/G1 (G0S3), представляет собой белок , который у людей кодируется гомолога B вирусного онкогена остеосаркомы мыши FBJ ( FOSB ) геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Семейство генов FOS состоит из четырех членов: FOS , FOSB, FOSL1 и FOSL2 . Эти гены кодируют лейциновой молнии белки , которые могут димеризоваться с белками семейства JUN (например, c-Jun , JunD ), образуя тем самым транскрипционных факторов комплекс AP-1 . Таким образом, белки FOS участвуют в качестве регуляторов пролиферации, дифференцировки и трансформации клеток. [ 5 ] FosB и его усеченные варианты сплайсинга , ΔFosB и дополнительно усеченный Δ2ΔFosB , все участвуют в остеосклерозе , хотя у Δ2ΔFosB отсутствует известный домен трансактивации , что, в свою очередь, не позволяет ему влиять на транскрипцию через комплекс AP-1. [ 8 ]

ΔFosB сплайсинга Вариант был идентифицирован как играющий центральную и решающую роль. [ 9 ] [ 10 ] роль в развитии и поддержании зависимости . [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] ΔFosB Сверхэкспрессия (т.е. аномально и чрезмерно высокий уровень экспрессии , связанному с генами ΔFosB, который приводит к выраженному фенотипу ) запускает развитие нейропластичности, связанной с зависимостью, во всей системе вознаграждения и создает поведенческий фенотип , характерный для зависимости. [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] ΔFosB отличается от полноразмерного FosB и дополнительно усеченного Δ2ΔFosB своей способностью вызывать эти эффекты, поскольку только прилежащая сверхэкспрессия ΔFosB связана с патологическими ответами на лекарства. [ 14 ]

ДельтаФосБ

[ редактировать ]

DeltaFosB – чаще обозначаемый как ΔFosB – представляет собой усеченный вариант сплайсинга гена FOSB . [ 15 ] ΔFosB считается решающим фактором в развитии практически всех форм поведенческой и наркотической зависимости . [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] мозга В системе вознаграждения это связано с изменениями в ряде других генных продуктов, таких как CREB и сиртуины . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] В организме ΔFosB регулирует присоединение мезенхимальных клеток-предшественников к линии адипоцитов или остеобластов . [ 20 ]

В прилежащем ядре ΔFosB действует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный контрольный белок» при развитии зависимости . [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] Другими словами, однажды «включенный» (достаточно сверхэкспрессированный) ΔFosB запускает серию событий транскрипции , которые в конечном итоге вызывают состояние зависимости (т. е. компульсивный поиск вознаграждения, включающий определенный стимул); это состояние сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения употребления наркотиков из-за аномального и исключительно длительного периода полураспада изоформ ΔFosB. [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] Экспрессия ΔFosB в D1-типа прилежащем ядре в средних шипистых нейронах напрямую и положительно регулирует самостоятельное введение лекарственного средства и вознаграждает сенсибилизацию посредством положительного подкрепления, одновременно снижая чувствительность к отвращению . [ 9 ] [ 12 ] На основании накопленных данных в медицинском обзоре, проведенном в конце 2014 года, утверждалось, что прилежащая экспрессия ΔFosB может использоваться в качестве биомаркера зависимости и что степень индукции прилежащей ΔFosB препаратом является показателем того, насколько оно вызывает привыкание по сравнению с другими. [ 9 ]

Обнаружено, что хроническое введение анандамида , или N-арахидонилэтаноламида (AEA), эндогенного каннабиноида , и таких добавок , как сукралоза , некалорийный подсластитель, используемый во многих пищевых продуктах ежедневного потребления, вызывает сверхэкспрессию ΔFosB в инфралимбической коре головного мозга (Cx). , прилежащее ядро ​​(NAc) ядро, оболочка и центральное ядро ​​миндалины (Amy), которые вызывают долгосрочные изменения в системе вознаграждений. [ 23 ]

Роль в зависимости

[ редактировать ]
Словарь наркомании и зависимости [ 12 ] [ 24 ] [ 25 ]
  • addiction – a biopsychosocial disorder characterized by persistent use of drugs (including alcohol) despite substantial harm and adverse consequences
  • addictive drug – psychoactive substances that with repeated use are associated with significantly higher rates of substance use disorders, due in large part to the drug's effect on brain reward systems
  • dependence – an adaptive state associated with a withdrawal syndrome upon cessation of repeated exposure to a stimulus (e.g., drug intake)
  • drug sensitization or reverse tolerance – the escalating effect of a drug resulting from repeated administration at a given dose
  • drug withdrawal – symptoms that occur upon cessation of repeated drug use
  • physical dependence – dependence that involves persistent physical–somatic withdrawal symptoms (e.g., fatigue and delirium tremens)
  • psychological dependence – dependence socially seen as being extremely mild compared to physical dependence (e.g., with enough willpower it could be overcome)
  • reinforcing stimuli – stimuli that increase the probability of repeating behaviors paired with them
  • rewarding stimuli – stimuli that the brain interprets as intrinsically positive and desirable or as something to approach
  • sensitization – an amplified response to a stimulus resulting from repeated exposure to it
  • substance use disorder – a condition in which the use of substances leads to clinically and functionally significant impairment or distress
  • tolerance – the diminishing effect of a drug resulting from repeated administration at a given dose
Сигнальный каскад в прилежащем ядре , приводящий к психостимуляторной зависимости
Изображение выше содержит кликабельные ссылки.
На этой диаграмме изображены сигнальные события в центре вознаграждения мозга , которые индуцируются хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, таких как амфетамин , метамфетамин и фенэтиламин . После пресинаптического дофамина и глутамата совместного высвобождения такими психостимуляторами [ 26 ] [ 27 ] постсинаптические рецепторы этих нейротрансмиттеров запускают внутренние сигнальные события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь , что в конечном итоге приводит к усилению фосфорилирования CREB . [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ] Фосфорилированный CREB повышает уровень ΔFosB, который, в свою очередь, подавляет ген c-Fos с помощью корепрессоров ; [ 26 ] [ 21 ] [ 30 ] c-Fos Репрессия действует как молекулярный переключатель, который обеспечивает накопление ΔFosB в нейроне. [ 31 ] Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1–2 месяцев, медленно накапливается после повторного воздействия высоких доз стимуляторов в ходе этого процесса. [ 21 ] [ 30 ] ΔFosB действует как «один из главных контролирующих белков», который вызывает структурные изменения в мозге , связанные с зависимостью , и при достаточном накоплении с помощью своих нижестоящих мишеней (например, ядерного фактора каппа B ) он вызывает состояние зависимости. [ 21 ] [ 30 ]

Хроническое употребление наркотиков вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают посредством транскрипционных и эпигенетических механизмов. [ 10 ] [ 32 ] [ 33 ] Наиболее важными транскрипционными факторами циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ , вызывающими эти изменения, являются ΔFosB, белок, связывающий ответный элемент ) ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NF-κB ). [ 10 ] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB в D1-типа средних шиповатых нейронах в прилежащем ядре необходима и достаточна для многих нейронных адаптаций и поведенческих эффектов (например, зависимого от экспрессии увеличения способности самостоятельно принимать наркотики). администрация и повышение чувствительности к вознаграждению ), наблюдаемые при наркозависимости. [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] Сверхэкспрессия ΔFosB связана, с зависимостью от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов . среди прочего, [ 9 ] [ 10 ] [ 32 ] [ 34 ] [ 35 ] ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , гистон-метилтрансфераза , противодействуют функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [ 10 ] [ 12 ] [ 36 ] Увеличение экспрессии ΔJunD в прилежащем ядре (посредством переноса генов, опосредованного вирусным вектором ) или экспрессии G9a (фармакологическими средствами) снижает или, при значительном повышении, может даже блокировать многие нервные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). [ 13 ] [ 10 ] Подавление c-Fos с помощью ΔFosB, что, следовательно, дополнительно индуцирует экспрессию ΔFosB, образует петлю положительной обратной связи, которая служит для неопределенного сохранения состояния зависимости.

ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [ 10 ] [ 16 ] Естественные вознаграждения, подобно злоупотреблению наркотиками, вызывают экспрессию гена ΔFosB в прилежащем ядре, и хроническое приобретение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости из-за сверхэкспрессии ΔFosB. [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] Следовательно, ΔFosB также является ключевым механизмом, участвующим в пристрастиях к естественным вознаграждениям (т. е. поведенческих пристрастиях); [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] в частности, ΔFosB в прилежащем ядре имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. [ 16 ] Исследования взаимодействия между естественным и лекарственным вознаграждением показывают, что дофаминергические психостимуляторы (например, амфетамин ) и сексуальное поведение действуют на схожие биомолекулярные механизмы, вызывая ΔFosB в прилежащем ядре, и обладают двунаправленным перекрестной сенсибилизации вознаграждения. эффектом [ примечание 1 ] которые опосредованы через ΔFosB. [ 11 ] [ 37 ] Это явление примечательно тем, что синдром нарушения регуляции дофамина , характеризующийся вызванным приемом лекарств компульсивным занятием естественными вознаграждениями (в частности, сексуальной активностью, покупками и азартными играми). у людей также наблюдался у некоторых людей, принимающих дофаминергические препараты, [ 11 ]

Ингибиторы ΔFosB (лекарства или методы лечения, которые противодействуют его действию или уменьшают его экспрессию) могут быть эффективным средством лечения зависимости и аддиктивных расстройств. [ 38 ] Текущие медицинские обзоры исследований с участием лабораторных животных выявили класс лекарств – ингибиторы гистондеацетилазы I класса. [ примечание 2 ] – который косвенно ингибирует функцию и дополнительно увеличивает экспрессию прилежащего ΔFosB, индуцируя экспрессию G9a в прилежащем ядре после длительного использования. [ 13 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 40 ] Эти обзоры и последующие предварительные данные, в которых использовалось пероральное или внутрибрюшинное введение натриевой соли масляной кислоты или других ингибиторов HDAC класса I в течение длительного периода, показывают, что эти препараты эффективны в снижении аддиктивного поведения у лабораторных животных. [ примечание 3 ] у которых развилась зависимость от этанола, психостимуляторов (например, амфетамина и кокаина), никотина и опиатов; [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] однако по состоянию на август 2015 г. Было проведено несколько клинических испытаний с участием людей, страдающих зависимостью, и любых ингибиторов HDAC класса I для проверки эффективности лечения на людях или определения оптимального режима дозирования. [ примечание 4 ]

Пластичность при кокаиновой зависимости

[ редактировать ]
Смотрите также: Эпигенетика кокаиновой зависимости.
Накопление ΔFosB в результате чрезмерного употребления наркотиков
График накопления ΔFosB
Вверху: изображено начальное воздействие высоких доз препарата, вызывающего привыкание, на экспрессию генов в прилежащем ядре различных белков семейства Fos (т.е. c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 и Fra2 ).
Внизу: это иллюстрирует прогрессивное увеличение экспрессии ΔFosB в прилежащем ядре после повторяющихся дважды в день приемов наркотиков, при этом эти фосфорилированные (35–37 килодальтон ) изоформы ΔFosB сохраняются в D1-типа средних шиповатых нейронах прилежащего ядра до 2 месяцев. . [ 22 ] [ 30 ]

Было обнаружено, что уровни ΔFosB повышаются при употреблении кокаина. [ 44 ] Каждая последующая доза кокаина продолжает повышать уровень ΔFosB без видимого потолка толерантности. [ нужна ссылка ] Повышенные уровни ΔFosB приводят к увеличению уровней нейротрофического фактора головного мозга ( BDNF ), что, в свою очередь, увеличивает количество дендритных ветвей и шипиков, присутствующих на нейронах, связанных с прилежащим ядром и областями префронтальной коры головного мозга. Это изменение можно обнаружить довольно быстро и оно может сохраняться в течение нескольких недель после приема последней дозы препарата.

Трансгенные мыши, демонстрирующие индуцибельную экспрессию ΔFosB преимущественно в прилежащем ядре и дорсальном полосатом теле, демонстрируют сенсибилизированные поведенческие реакции на кокаин. [ 45 ] Они самостоятельно принимают кокаин в более низких дозах, чем в контрольной группе. [ 46 ] но имеют большую вероятность рецидива при отмене приема препарата. [ 22 ] [ 46 ] ΔFosB увеличивает экспрессию рецептора AMPA . субъединицы GluR2 [ 45 ] а также снижает экспрессию динорфина , тем самым повышая чувствительность к вознаграждению. [ 22 ]

Нейронные и поведенческие эффекты проверенных транскрипционных мишеней ΔFosB [ 9 ] [ 17 ]
Цель
ген 		Цель
выражение 		Нейронные эффекты Поведенческие эффекты
с-Фос ↓ Молекулярный переключатель, обеспечивающий хроническое
индукция ΔFosB [ примечание 5 ] 		–
динорфин ↓
[ примечание 6 ] 		• Понижение уровня κ-опиоида. обратной связи • Снижение самозатухающей реакции на препарат.
НФ-кБ ↑ • Расширение Nacc. дендритных процессов
• Воспалительная реакция NF-κB в NAcc
• Воспалительная реакция NF-κB в CP Tooltip хвостатой скорлупе
• Повышенное вознаграждение за лекарства
• Локомоторная сенсибилизация
ГлюР2 ↑ • Снижение чувствительности к глутамату. • Повышенное вознаграждение за лекарства
CDK5 ↑ • GluR1 Фосфорилирование синаптического белка
• Расширение NAcc. дендритных процессов 		• Снижение вознаграждения за наркотики.
(чистый эффект)
[ редактировать ]
Форма нейропластичности
или поведенческая пластичность 		Тип подкрепления Источники
Опиаты Психостимуляторы Пища с высоким содержанием жира или сахара Половой акт Физические упражнения
(аэробный) 		Относящийся к окружающей среде
обогащение
Экспрессия ΔFosB в
прилежащее ядро D1-типа ​​MSN Подсказка средние шипистые нейроны 		↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ [ 11 ]
Поведенческая пластичность
Увеличение потребления Да Да Да [ 11 ]
Психостимуляторы
перекрестная сенсибилизация 		Да Непригодный Да Да Ослабленный Ослабленный [ 11 ]
Психостимуляторы
самоуправление 		↑ ↑ ↓ ↓ ↓ [ 11 ]
Психостимуляторы
обусловленное предпочтение места 		↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ [ 11 ]
Восстановление поведения, связанного с употреблением наркотиков ↑ ↑ ↓ ↓ [ 11 ]
Нейрохимическая пластичность
CREB белка, связывающего ответный элемент цАМФ Tooltip Фосфорилирование
в прилежащем ядре 		↓ ↓ ↓ ↓ ↓ [ 11 ]
Сенсибилизированная дофаминовая реакция
в прилежащем ядре 		Нет Да Нет Да [ 11 ]
Измененная в полосатом теле передача сигналов дофамина ↓ DRD2 , ↑ DRD3 ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 ↑ DRD2 ↑ DRD2 [ 11 ]
Измененная передача сигналов опиоидов в полосатом теле Никаких изменений или
↑ мю-опиоидные рецепторы 		↑ мю-опиоидные рецепторы
↑ κ-опиоидные рецепторы 		↑ мю-опиоидные рецепторы ↑ мю-опиоидные рецепторы Без изменений Без изменений [ 11 ]
Изменения в полосатых опиоидных пептидах ↑ dynorphin
Без изменений: энкефалин 		↑ dynorphin ↓ enkephalin ↑ dynorphin ↑ dynorphin [ 11 ]
Мезокортиколимбическая синаптическая пластичность
Количество дендритов в прилежащем ядре ↓ ↑ ↑ [ 11 ]
Плотность дендритных шипов в
ядро прилежащее 		↓ ↑ ↑ [ 11 ]

Другие функции мозга

[ редактировать ]

Вирусная сверхэкспрессия ΔFosB в выходных нейронах нигростриарного дофаминового пути (т.е. в средних шиповатых нейронах дорсального полосатого тела ) вызывает индуцированную леводопой дискинезию на животных моделях болезни Паркинсона . [ 47 ] [ 48 ] Дорсальный стриарный ΔFosB сверхэкспрессируется у грызунов и приматов с дискинезиями; [ 48 ] посмертные исследования людей с болезнью Паркинсона, которых лечили леводопой, также наблюдали аналогичную сверхэкспрессию ΔFosB в дорсальном полосатом теле. [ 48 ] Было показано, что леветирацетам , противоэпилептический препарат, дозозависимо снижает индукцию экспрессии ΔFosB в дорсальном полосатом теле у крыс при одновременном введении с леводопой; [ 48 ] участвующая передача сигнала, в этом эффекте, неизвестна. [ 48 ]

Экспрессия ΔFosB в оболочке прилежащего ядра повышает устойчивость к стрессу и индуцируется в этом регионе острым воздействием социального стресса. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

Было показано, что антипсихотические препараты также увеличивают ΔFosB, особенно в префронтальной коре . Было обнаружено, что это увеличение является частью путей возникновения негативных побочных эффектов , которые вызывают такие лекарства. [ 52 ]

См. также

[ редактировать ]

Примечания

[ редактировать ]
  1. ^ Проще говоря, это означает, что когда амфетамин или секс воспринимаются как «более привлекательные или желанные» посредством повышения чувствительности к вознаграждению , этот эффект происходит и с другим.
  2. ^ Ингибиторы ферментов деацетилазы гистонов класса I (HDAC) — это препараты, которые ингибируют четыре специфических фермента, модифицирующих гистоны : HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 и HDAC8 . Большая часть исследований на животных с ингибиторами HDAC проводилась с четырьмя препаратами: солями бутирата (в основном бутиратом натрия ), трихостатином А , вальпроевой кислотой и SAHA ; [ 39 ] [ 40 ] масляная кислота представляет собой естественную короткоцепочечную жирную кислоту, встречающуюся в организме человека, а последние два соединения являются одобренными FDA лекарствами с медицинскими показаниями , не связанными с зависимостью.
  3. ^ В частности, длительное введение ингибитора HDAC класса I, по-видимому, снижает мотивацию животного к приобретению и употреблению вызывающего привыкание препарата, не влияя на мотивацию животных к получению других вознаграждений (т. е., по-видимому, оно не вызывает мотивационной ангедонии ) и уменьшает количество препарат, который вводится самостоятельно , когда он доступен. [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ]
  4. ^ Среди немногих клинических исследований, в которых использовался ингибитор HDAC класса I, в одном применялся вальпроат при зависимости от метамфетамина. [ 43 ]
  5. ^ Другими словами, репрессия c-Fos позволяет ΔFosB быстрее накапливаться в шипиковых нейронах прилежащего ядра, поскольку в этом состоянии он избирательно индуцируется. [ 12 ]
  6. ^ В различных исследованиях ΔFosB участвовал как в повышении, так и в снижении экспрессии динорфина; [ 9 ] [ 17 ] эта запись в таблице отражает лишь снижение.
Легенда изображения
  1. ^
      Ионный канал
      G-белки и связанные рецепторы
      (Цвет текста) Факторы транскрипции

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000125740 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003545 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтреза: гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы FOSB FBJ» .
  6. ^ Сидеровски Д.П., Блюм С., Форсдайк Р.Э., Форсдайк Д.Р. (октябрь 1990 г.). «Набор предполагаемых генов переключения G0/G1 лимфоцитов человека включает гены, гомологичные генам цитокинов грызунов и генам, кодирующим белок цинкового пальца». ДНК и клеточная биология . 9 (8): 579–87. дои : 10.1089/dna.1990.9.579 . ПМИД   1702972 .
  7. ^ Мартин-Галлардо А., МакКомби В.Р., Гокейн Дж.Д., Фитцджеральд М.Г., Уоллес С., Ли Б.М., Ламердин Дж., Трапп С., Келли Дж.М., Лю Л.И. (апрель 1992 г.). «Автоматическое секвенирование ДНК и анализ 106 тыс. оснований хромосомы 19q13.3 человека». Природная генетика . 1 (1): 34–9. дои : 10.1038/ng0492-34 . ПМИД   1301997 . S2CID   1986255 .
  8. ^ Сабатакос Г., Роу Г.К., Квейборг М., Ву М., Нефф Л., Чиусароли Р., Филбрик В.М., Барон Р. (май 2008 г.). «Дважды усеченная изоформа FosB (Delta2DeltaFosB) индуцирует остеосклероз у трансгенных мышей и модулирует экспрессию и фосфорилирование Smads в остеобластах независимо от внутренней активности AP-1» . Журнал исследований костей и минералов . 23 (5): 584–95. дои : 10.1359/jbmr.080110 . ПМЦ   2674536 . ПМИД   18433296 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Раффл Дж.К. (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: о чем вообще (Δ)FosB?». Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–37. дои : 10.3109/00952990.2014.933840 . ПМИД   25083822 . S2CID   19157711 .
    ΔFosB как терапевтический биомаркер
    Сильная корреляция между хроническим воздействием наркотиков и ΔFosB открывает новые возможности для таргетной терапии зависимости (118) и предлагает методы анализа их эффективности (119). За последние два десятилетия исследования продвинулись от выявления индукции ΔFosB к изучению его последующего действия (38). Вполне вероятно, что исследования ΔFosB теперь перейдут в новую эру – использование ΔFosB в качестве биомаркера. Если обнаружение ΔFosB указывает на хроническое воздействие препарата (и, по крайней мере, частично отвечает за зависимость от этого вещества), то его мониторинг терапевтической эффективности в интервенционных исследованиях является подходящим биомаркером (рис. 2). Здесь обсуждаются примеры терапевтических направлений. ...

    Выводы
    ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков. Образование ΔFosB во многих областях мозга и молекулярный путь, ведущий к образованию комплексов AP-1, хорошо изучены. Установление функционального назначения ΔFosB позволило продолжить определение некоторых ключевых аспектов его молекулярных каскадов, включая такие эффекторы, как GluR2 (87,88), Cdk5 (93) и NFkB (100). Более того, многие из этих выявленных молекулярных изменений теперь напрямую связаны со структурными, физиологическими и поведенческими изменениями, наблюдаемыми после хронического воздействия наркотиков (60,95,97,102). Новые горизонты исследований по изучению молекулярной роли ΔFosB были открыты эпигенетическими исследованиями, а недавние достижения проиллюстрировали роль ΔFosB, действующего на ДНК и гистоны, действительно как молекулярный переключатель (34). Благодаря нашему лучшему пониманию ΔFosB при зависимости, стало возможным оценить потенциал привыкания современных лекарств (119), а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121,122,124). Некоторые из этих предлагаемых мер имеют ограничения (125) или находятся в зачаточном состоянии (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к созданию инновационных методов лечения, которые крайне необходимы при зависимости.
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы. Нейронаука . 12 (11): 623–37. дои : 10.1038/nrn3111 . ПМЦ   3272277 . ПМИД   21989194 . ΔFosB напрямую связан с некоторыми видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эту транскрипционную активность. Ключевые последствия воздействия наркотиков 14,22–24 . Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению. 14,26–30 . Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивному.
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Олсен CM (декабрь 2011 г.). «Естественные награды, нейропластичность и ненаркотическая зависимость» . Нейрофармакология . 61 (7): 1109–22. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . ПМК   3139704 . ПМИД   21459101 . Перекрестная сенсибилизация также является двунаправленной, поскольку прием амфетамина в анамнезе облегчает сексуальное поведение и усиливает связанное с этим увеличение NAc DA... Как описано в отношении пищевого вознаграждения, сексуальный опыт также может привести к активации сигнальных каскадов, связанных с пластичностью. Транскрипционный фактор delta FosB увеличивается в NAc, PFC, дорсальном полосатом теле и VTA после повторного сексуального поведения (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Это естественное увеличение дельта-FosB или вирусная сверхэкспрессия дельта-FosB в NAc модулирует сексуальную активность, а блокада дельта-FosB NAc ослабляет это поведение (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Кроме того, вирусная сверхэкспрессия дельта-FosB усиливает обусловленное предпочтение места в сочетании с сексуальным опытом (Hedges et al., 2009). ... У некоторых людей происходит переход от «нормального» к компульсивному занятию естественными вознаграждениями (такими как еда или секс), состояние, которое некоторые называют поведенческой или ненаркотической зависимостью (Holden, 2001; Grant et al. , 2006а). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
    Таблица 1
  12. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Нестлер Э.Дж. (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти при наркомании» . Диалоги в клинической неврологии . 15 (4): 431–443. ПМЦ   3898681 . ПМИД   24459410 . Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркомания включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков и потере контроля. над употреблением наркотиков, которые определяют состояние наркомании. ... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах [прилежащего ядра] типа D1 увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Другой мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственными средствами. 41 ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на целый ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в ​​наркомана.
  13. ^ Перейти обратно: а б с Билински П., Войтыла А., Капка-Скшипчак Л., Хведорович Р., Циранка М., Студзински Т. (2012). «Эпигенетическая регуляция при наркомании». Анналы сельскохозяйственной и экологической медицины . 19 (3): 491–6. ПМИД   23020045 . По этим причинам ΔFosB считается основным и причинным фактором транскрипции в создании новых нейронных связей в центре вознаграждения, префронтальной коре и других областях лимбической системы. Это отражается в повышенном, стабильном и продолжительном уровне чувствительности к кокаину и другим наркотикам, а также в склонности к рецидивам даже после длительных периодов воздержания. Эти недавно построенные сети функционируют очень эффективно по новым путям, как только злоупотребляемые наркотиками продолжаются... Таким образом, индукция экспрессии гена CDK5 происходит вместе с подавлением гена G9A, кодирующего диметилтрансферазу, действующего на гистон H3. Механизм обратной связи можно наблюдать в регуляции этих двух важнейших факторов, определяющих адаптивный эпигенетический ответ на кокаин. Это зависит от ингибирования ΔFosB экспрессии гена G9a, т.е. синтеза H3K9me2, который, в свою очередь, ингибирует факторы транскрипции ΔFosB. По этой причине наблюдаемая гиперэкспрессия G9a, которая обеспечивает высокие уровни диметилированной формы гистона H3, устраняет эффекты нейрональной структуры и пластичности, вызванные кокаином, посредством этой обратной связи, которая блокирует транскрипцию ΔFosB.
  14. ^ Ониши Ю.Н., Ониши Ю.Х., Виалу В., Музон Э., ЛаПлант К., Ниши А., Нестлер Э.Дж. (январь 2015 г.). «Функциональная роль N-концевого домена ΔFosB в ответ на стресс и злоупотребление наркотиками» . Нейронаука . 284 : 165–70. doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002 . ПМК   4268105 . ПМИД   25313003 .
  15. ^ Накабеппу Ю., Натанс Д. (февраль 1991 г.). «Природная усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos/Jun». Клетка . 64 (4): 751–9. дои : 10.1016/0092-8674(91)90504-R . ПМИД   1900040 . S2CID   23904956 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и Блюм К., Вернер Т., Карнес С., Карнес П., Боуиррат А., Джордано Дж., Оскар-Берман М., Голд М. (2012). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза об общей мезолимбической активации как функции полиморфизма гена вознаграждения» . Журнал психоактивных препаратов . 44 (1): 38–55. дои : 10.1080/02791072.2012.662112 . ПМК   4040958 . ПМИД   22641964 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Нестлер Э.Дж. (октябрь 2008 г.). «Обзор. Транскрипционные механизмы привыкания: роль DeltaFosB» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 363 (1507): 3245–55. дои : 10.1098/rstb.2008.0067 . ПМК   2607320 . ПМИД   18640924 . Недавние данные показали, что ΔFosB также репрессирует ген c-fos, который помогает создать молекулярный переключатель — от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства, о чем упоминалось ранее (Renthal и др. в печати). Механизм, ответственный за репрессию ΔFosB экспрессии c-fos, сложен и описан ниже. ...
    Примеры подтвержденных мишеней для ΔFosB в прилежащем ядре ... GluR2 ... динорфин ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos
    Таблица 3
  18. ^ Рентал В., Нестлер Э.Дж. (август 2008 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Тенденции молекулярной медицины . 14 (8): 341–50. doi : 10.1016/j.molmed.2008.06.004 . ПМЦ   2753378 . ПМИД   18635399 .
  19. ^ Рентал В, Кумар А, Сяо Г, Уилкинсон М, Ковингтон Х.Э., Мейз I, Сикдер Д., Робисон А.Дж., ЛаПлант К., Дитц Д.М., Руссо С.Дж., Виалоу В., Чакраварти С., Кодадек Т.Дж., Стэк А, Каббадж М., Нестлер Э.Дж. (май 2009 г.). «Полногеномный анализ регуляции хроматина кокаином показывает роль сиртуинов» . Нейрон . 62 (3): 335–48. дои : 10.1016/j.neuron.2009.03.026 . ПМЦ   2779727 . ПМИД   19447090 .
  20. ^ Сабатакос Г., Симс Н.А., Чен Дж., Аоки К., Келц М.Б., Амлинг М., Буали Ю., Мухопадьяй К., Форд К., Нестлер Э.Дж., Барон Р. (сентябрь 2000 г.). «Сверхэкспрессия транскрипционных факторов DeltaFosB увеличивает костеобразование и ингибирует адипогенез». Природная медицина . 6 (9): 985–90. дои : 10.1038/79683 . ПМИД   10973317 . S2CID   20302360 .
  21. ^ Перейти обратно: а б с д и Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. дои : 10.1038/nrn3111 . ПМЦ   3272277 . ПМИД   21989194 . ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном c-fos и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является репрессия гена c-fos .
    Рисунок 4: Эпигенетические основы лекарственной регуляции экспрессии генов.
  22. ^ Перейти обратно: а б с д и Нестлер Э.Дж., Баррот М., Селф Д.В. (сентябрь 2001 г.). «DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель зависимости» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (20): 11042–6. Бибкод : 2001PNAS...9811042N . дои : 10.1073/pnas.191352698 . ПМК   58680 . ПМИД   11572966 .
  23. ^ Салая-Веласкес Н.Ф., Лопес-Мучино Л.А., Мехия-Чавес С., Санчес-Апарисио П., Домингес-Гуадаррама А.А., Венебра-Муньос А (февраль 2020 г.). «Анандамид и сукралоза изменяют экспрессию ΔFosB в системе вознаграждения». НейроОтчёт . 31 (3): 240–244. doi : 10.1097/WNR.0000000000001400 . ПМИД   31923023 . S2CID   210149592 .
  24. ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 364–375. ISBN  978-0-07-148127-4 .
  25. ^ Волков Н.Д., Кооб Г.Ф., Маклеллан А.Т. (январь 2016 г.). «Нейробиологические достижения модели зависимости от заболеваний головного мозга» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 363–371. дои : 10.1056/NEJMra1511480 . ПМК   6135257 . ПМИД   26816013 . Расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании «Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам» (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность, и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
    Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
  26. ^ Перейти обратно: а б с Рентал В., Нестлер Э.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Регуляция хроматина при наркомании и депрессии» . Диалоги в клинической неврологии . 11 (3): 257–268. doi : 10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal . ПМЦ   2834246 . ПМИД   19877494 . [Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Сюда входит белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с ацетилтрансферазой гистонов, связывающий белок CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и c-fos, в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos ), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [передачу сигналов] от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая передача сигналов повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальций/кальмодулиновые протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
    Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами
  27. ^ Бруссар Дж.И. (январь 2012 г.). «Совместная передача дофамина и глутамата» . Журнал общей физиологии . 139 (1): 93–96. дои : 10.1085/jgp.201110659 . ПМК   3250102 . ПМИД   22200950 . Совпадающие и конвергентные входные сигналы часто вызывают пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также проекции дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает воздействие гиппокампа на NAc и одновременно угнетает синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но угнетает синапсы гиппокамп-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина и глутамата в средний мозг (ссылки выше) новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входные сигналы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входные сигналы для управления целенаправленным поведением.
  28. ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г. Большинство наркотиков, вызывающих привыкание, повышают внеклеточную концентрацию дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических DA-нейронов и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает такого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
  29. ^ Кадет Дж.Л., Браннок С., Джаянти С., Краснова И.Н. (2015). «Транкрипционные и эпигенетические субстраты зависимости и абстиненции от метамфетамина: данные модели самостоятельного введения с длительным доступом у крыс» . Молекулярная нейробиология . 51 (2): 696–717 ( рис. 1 ). дои : 10.1007/s12035-014-8776-8 . ПМЦ   4359351 . ПМИД   24939695 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с д Нестлер Э.Дж. (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркомании» . Клиническая психофармакология и неврология . 10 (3): 136–143. дои : 10.9758/cpn.2012.10.3.136 . ПМК   3569166 . ПМИД   23430970 . Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия препарата. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген c-Fos происходит одновременно с рекрутированием гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
  31. ^ Нестлер Э.Дж. (октябрь 2008 г.). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB» . Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 363 (1507): 3245–3255. дои : 10.1098/rstb.2008.0067 . ПМК   2607320 . ПМИД   18640924 . Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген c-fos , который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства.
  32. ^ Перейти обратно: а б Хайман С.Е., Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж. (2006). «Нейральные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением». Ежегодный обзор неврологии . 29 : 565–98. дои : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009 . ПМИД   16776597 .
  33. ^ Штайнер Х., Ван Ваес В. (январь 2013 г.). «Регуляция генов, связанных с зависимостью: риски воздействия усилителей когнитивных функций по сравнению с другими психостимуляторами» . Прогресс нейробиологии . 100 : 60–80. дои : 10.1016/j.pneurobio.2012.10.001 . ПМЦ   3525776 . ПМИД   23085425 .
  34. ^ Kanehisa Laboratories (29 октября 2014 г.). «Алкоголизм – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г.
  35. ^ Ким Ю, Тейлан М.А., Барон М., Сэндс А., Нэрн А.С., Грингард П. (февраль 2009 г.). «Индуцированное метилфенидатом образование дендритных шипов и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2915–20. Бибкод : 2009PNAS..106.2915K . дои : 10.1073/pnas.0813179106 . ПМК   2650365 . ПМИД   19202072 .
  36. ^ Перейти обратно: а б с д Нестлер Э.Дж. (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Нейрофармакология . 76 Часть Б: 259–268. doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.004 . ПМЦ   3766384 . ПМИД   23643695 . Кратковременное увеличение ацетилирования гистонов обычно способствует поведенческим реакциям на наркотики, в то время как устойчивое увеличение противодействует эффектам кокаина, основанным на действии системного или внутри-NAc введения ингибиторов HDAC. ... Генетическая или фармакологическая блокада G9a в NAc усиливает поведенческие реакции на кокаин и опиаты, тогда как усиление функции G9a оказывает противоположный эффект (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Такое лекарственно-индуцированное снижение уровня G9a и H3K9me2 также повышает чувствительность животных к пагубным последствиям последующего хронического стресса (Covington et al., 2011). Снижение уровня регуляции G9a увеличивает разветвление дендритов нейронов NAc и связано с увеличением экспрессии многочисленных белков, участвующих в синаптической функции, что напрямую связывает измененный G9a/H3K9me2 с синаптической пластичностью, связанной с зависимостью (Maze et al., 2010).
    G9a, по-видимому, является критической контрольной точкой эпигенетической регуляции NAc, поскольку мы знаем, что он функционирует в двух петлях отрицательной обратной связи. Он противодействует индукции ΔFosB, фактора длительной транскрипции, важного для наркозависимости (Robison and Nestler, 2011), тогда как ΔFosB, в свою очередь, подавляет экспрессию G9a (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Кроме того, G9a индуцируется в NAc при длительном ингибировании HDAC, что объясняет парадоксальное ослабление поведенческих эффектов кокаина, наблюдаемое в этих условиях, как отмечалось выше (Kennedy et al., 2013). Гены субъединицы ГАМКА-рецептора относятся к числу тех, которые контролируются этой петлей обратной связи. Таким образом, хроническое употребление кокаина или длительное ингибирование HDAC индуцирует несколько субъединиц ГАМКА-рецепторов в NAc, что связано с увеличением частоты тормозных постсинаптических токов (ИПСТ). Напротив, комбинированное воздействие кокаина и ингибирование HDAC, которое запускает индукцию G9a и повышение глобальных уровней H3K9me2, приводит к блокаде рецептора GABAA и регуляции IPSC.
  37. ^ Питчерс К.К., Виалу В., Нестлер Э.Дж., Лавиолетт С.Р., Леман М.Н., Кулен Л.М. (февраль 2013 г.). «Естественные и лекарственные вознаграждения действуют на общие механизмы нейронной пластичности, при этом ΔFosB является ключевым медиатором» . Журнал неврологии . 33 (8): 3434–42. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 . ПМЦ   3865508 . ПМИД   23426671 .
  38. ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 384–385. ISBN  9780071481274 .
  39. ^ Перейти обратно: а б МакКоуэн Т.Дж., Дасарати А., Карвелли Л. (февраль 2015 г.). «Эпигенетические механизмы амфетамина» . Дж. Наркоман. Пред . 2015 (Приложение 1). ПМЦ   4955852 . ПМИД   27453897 . Эпигенетические модификации, вызванные наркотиками, вызывающими привыкание, играют важную роль в пластичности нейронов и в поведенческих реакциях, вызванных наркотиками. Хотя в нескольких исследованиях изучалось влияние AMPH на регуляцию генов (таблица 1), текущие данные позволяют предположить, что AMPH действует на нескольких уровнях, изменяя взаимодействие гистонов и ДНК и рекрутируя факторы транскрипции, которые в конечном итоге вызывают репрессию некоторых генов и активацию других генов. Важно отметить, что некоторые исследования также коррелировали эпигенетическую регуляцию, вызванную AMPH, с поведенческими последствиями, вызванными этим препаратом, что позволяет предположить, что ремоделирование эпигенетики лежит в основе поведенческих изменений, вызванных AMPH. Если это подтвердится, использование конкретных препаратов, которые ингибируют ацетилирование, метилирование или метилирование ДНК гистонов, может стать важной терапевтической альтернативой для предотвращения и/или обращения вспять зависимости от АМФГ и смягчения побочных эффектов, вызываемых АМФГ при лечении СДВГ.
  40. ^ Перейти обратно: а б с д Уокер Д.М., Кейтс Х.М., Хеллер Э.А., Нестлер Э.Дж. (февраль 2015 г.). «Регуляция состояния хроматина наркотиками» . Курс. Мнение. Нейробиол . 30 : 112–121. дои : 10.1016/j.conb.2014.11.002 . ПМЦ   4293340 . ПМИД   25486626 . Исследования, изучающие общее ингибирование HDAC в отношении поведенческих последствий, дали разные результаты, но кажется, что эффекты зависят от времени воздействия (до, во время или после воздействия наркотиков), а также от продолжительности воздействия.
  41. ^ Перейти обратно: а б Основные ссылки на бутират натрия:

     • Кеннеди П.Дж., Фенг Дж., Робисон А.Дж., Мейз И., Бадимон А., Музон Е., Чаудхури Д., Дамес-Верно Д.М., Хаггарти С.Дж., Хан М.Х., Бассель-Дюби Р., Олсон Э.Н., Нестлер Э.Дж. (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует пластичность, вызванную кокаином, путем целенаправленных изменений в метилировании гистонов» . Нат. Нейроски . 16 (4): 434–440. дои : 10.1038/nn.3354 . ПМК   3609040 . ПМИД   23475113 . В то время как острое ингибирование HDAC усиливает поведенческие эффекты кокаина или амфетамина 1,3,4,13,14 Исследования показывают, что более хронические схемы блокируют пластичность, вызванную психостимуляторами. 3,5,11,12 . ... Влияние фармакологического ингибирования HDAC на пластичность, вызванную психостимуляторами, по-видимому, зависит от времени ингибирования HDAC. Исследования, в которых применялись процедуры одновременного применения, при которых ингибиторы вводились остро, непосредственно перед введением психостимуляторов, сообщают об усилении поведенческих реакций на препарат. 1,3,4,13,14 . Напротив, экспериментальные парадигмы, подобные использованной здесь, в которых ингибиторы HDAC вводятся более хронически, в течение нескольких дней до воздействия психостимуляторов, демонстрируют подавление экспрессии. 3 или снижение приобретения поведенческой адаптации к наркотику 5,11,12 . Группировка, казалось бы, противоречивых результатов, основанная на экспериментальных методологиях, представляет интерес в свете наших нынешних результатов. И ингибиторы HDAC, и психостимуляторы повышают глобальный уровень ацетилирования гистонов в NAc. Таким образом, при одновременном применении эти препараты могут оказывать синергическое действие, приводя к усилению транскрипционной активации генов-мишеней, регулируемых психостимуляторами. Напротив, когда психостимулятор вводится в контексте длительного гиперацетилирования, индуцированного ингибитором HDAC, гомеостатические процессы могут направлять связывание AcH3 с промоторами генов (например, G9a), ответственных за индукцию конденсации хроматина и репрессию генов (например, через H3K9me2). чтобы ослабить и без того повышенную активацию транскрипции. Таким образом, наши настоящие результаты демонстрируют явный перекрестный контакт между гистоновыми PTM и позволяют предположить, что снижение поведенческой чувствительности к психостимуляторам после длительного ингибирования HDAC может быть опосредовано снижением активности HDAC1 на промоторах H3K9 KMT и последующим увеличением H3K9me2 и репрессией генов.

     • Саймон-О'Брайен Э., Алокс-Кантен С., Варно В., Буттоло Р., Наассила М., Вильпу К. (июль 2015 г.). «Ингибитор деацетилазы гистонов бутират натрия снижает чрезмерное потребление этанола у зависимых животных». Наркоман Биол . 20 (4): 676–689. дои : 10.1111/adb.12161 . ПМИД   25041570 . S2CID   28667144 . В целом, наши результаты ясно продемонстрировали эффективность NaB в предотвращении чрезмерного потребления этанола и рецидивов и подтверждают гипотезу о том, что HDACi может потенциально использоваться в лечении алкогольной зависимости.

     • Кастино М.Р., Корниш Дж.Л., Клеменс К.Дж. (апрель 2015 г.). «Ингибирование деацетилаз гистонов способствует исчезновению и ослабляет восстановление самостоятельного введения никотина у крыс» . ПЛОС ОДИН . 10 (4): e0124796. Бибкод : 2015PLoSO..1024796C . дои : 10.1371/journal.pone.0124796 . ПМЦ   4399837 . ПМИД   25880762 . лечение NaB значительно ослабляло никотин, а никотин + сигнал о восстановлении при немедленном введении ... Эти результаты впервые демонстрируют, что ингибирование HDAC способствует исчезновению реакции на внутривенно вводимый самостоятельно наркотик, вызывающий злоупотребление, и дополнительно подчеркивают потенциал ингибиторов HDAC в лечение наркозависимости.
  42. ^ Кызар Э.Дж., Пандей СК (август 2015 г.). «Молекулярные механизмы синаптического ремоделирования при алкоголизме» . Неврология. Летт . 601 : 11–9. дои : 10.1016/j.neulet.2015.01.051 . ПМЦ   4506731 . ПМИД   25623036 . Повышенная экспрессия HDAC2 снижает экспрессию генов, важных для поддержания плотности дендритных шипов, таких как BDNF, Arc и NPY, что приводит к повышенной тревожности и поведению, связанному с поиском алкоголя. Снижение HDAC2 обращает вспять как молекулярные, так и поведенческие последствия алкогольной зависимости, тем самым делая этот фермент потенциальной мишенью лечения (рис. 3). HDAC2 также имеет решающее значение для индукции и поддержания структурной синаптической пластичности в других неврологических областях, таких как формирование памяти [115]. В совокупности эти результаты подчеркивают потенциальную полезность ингибирования HDAC при лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя... Учитывая способность ингибиторов HDAC мощно модулировать синаптическую пластичность обучения и памяти [118], эти препараты обладают потенциалом для лечения злоупотребления психоактивными веществами. сопутствующие расстройства. ... Наша и другие лаборатории опубликовали обширные публикации о способности ингибиторов HDAC обратить вспять дефицит экспрессии генов, вызванный многочисленными моделями алкоголизма и злоупотребления алкоголем, результаты которых обсуждались выше [25,112,113]. Эти данные поддерживают дальнейшее изучение агентов, модифицирующих гистоны, в качестве потенциальных терапевтических препаратов для лечения алкогольной зависимости... Будущие исследования должны продолжать выяснять конкретные эпигенетические механизмы, лежащие в основе компульсивного употребления алкоголя и алкоголизма, поскольку это, вероятно, предоставит новые молекулярные мишени для клинических исследований. вмешательство.
  43. ^ Хейрабади Г.Р., Гавами М., Мараси М.Р., Салехи М., Шарбафчи М.Р. (2016). «Влияние дополнительного вальпроата на тягу к метамфетамину у пациентов, зависимых от метамфетамина: рандомизированное исследование» . Передовые биомедицинские исследования . 5 : 149. дои : 10.4103/2277-9175.187404 . ПМК   5025910 . ПМИД   27656618 .
  44. ^ Хоуп Б.Т. (май 1998 г.). «Кокаин и комплекс транскрипционных факторов AP-1» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 844 (1): 1–6. Бибкод : 1998NYASA.844....1H . дои : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08216.x . ПМИД   9668659 . S2CID   11683570 .
  45. ^ Перейти обратно: а б Келц М.Б., Чен Дж., Карлесон В.А., Уислер К., Гилден Л., Бекманн А.М., Штеффен С., Чжан Ю.Дж., Маротти Л., Селф Д.В., Ткач Т., Баранаускас Г., Сюрмайер DJ , Неве Р.Л., Думан Р.С., Пиччиотто М.Р., Нестлер Э.Дж. (сентябрь 1999 г.). «Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину». Природа . 401 (6750): 272–6. Бибкод : 1999Natur.401..272K . дои : 10.1038/45790 . ПМИД   10499584 . S2CID   4390717 .
  46. ^ Перейти обратно: а б Колби Ч.Р., Уислер К., Штеффен С., Нестлер Э.Дж., Селф Д.В. (март 2003 г.). «Сверхэкспрессия DeltaFosB, специфичная для клеток полосатого тела, усиливает стимул к употреблению кокаина» . Журнал неврологии . 23 (6): 2488–93. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-06-02488.2003 . ПМК   6742034 . ПМИД   12657709 .
  47. ^ Цао X, Ясуда Т., Утайатас С., Уоттс Р.Л., Мурадиан М.М., Мочизуки Х., Папа С.М. (май 2010 г.). «Сверхэкспрессия DeltaFosB в полосатом теле воспроизводит хронические непроизвольные движения, вызванные леводопой» . Журнал неврологии . 30 (21): 7335–43. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0252-10.2010 . ПМЦ   2888489 . ПМИД   20505100 .
  48. ^ Перейти обратно: а б с д и Ду Х, Не С, Чен Г, Ма К, Сюй Ю, Чжан Цз, Папа С.М., Цао Икс (2015). «Леветирацетам улучшает дискинезию, вызванную L-ДОФА, у крыс с гемипаркинсонией, вызывая критические молекулярные изменения в полосатом теле» . Болезнь Паркинсона . 2015 : 253878. doi : 10.1155/2015/253878 . ПМЦ   4322303 . ПМИД   25692070 . Кроме того, трансгенная сверхэкспрессия ΔFosB воспроизводит AIM у крыс с гемипаркинсонизмом без хронического воздействия L-ДОФА [13]. ... Иммунореактивные нейроны FosB/ΔFosB увеличились в дорсолатеральной части полосатого тела на стороне поражения с помощью использованного антитела, которое распознает всех членов семейства FosB. Все дозы леветирацетама снижали количество FosB/ΔFosB-положительных клеток (с 88,7 ± 1,7 на секцию в контрольной группе до 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 и 25,7 ± 1,2 на секцию в группах 15, 30 и 60 мг). соотв.; рисунок 2). Эти результаты указывают на дозозависимое влияние леветирацетама на экспрессию FosB/ΔFosB. ... Кроме того, факторы транскрипции, экспрессируемые при хронических событиях, такие как ΔFosB (усеченный сплайсинговый вариант FosB), сверхэкспрессируются в полосатом теле грызунов и приматов с дискинезиями [9, 10]. ... Кроме того, сверхэкспрессия ΔFosB наблюдалась в посмертных исследованиях полосатого тела пациентов с болезнью Паркинсона, хронически получавших L-ДОФА [26]. ... Следует отметить, что наиболее заметным эффектом леветирацетама было снижение экспрессии ΔFosB, что нельзя объяснить каким-либо из его известных действий на везикулярный белок или ионные каналы. Таким образом, точный механизм(ы), лежащий в основе противоэпилептического действия леветирацетама, остается неопределенным.
  49. ^ «РОЛЬ ΔFOSB В ПРИЛОЖЕННОМ ЯДРЕ» . Медицинская школа Маунт-Синай . NESTLER LAB: ЛАБОРАТОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ПСИХИАТРИИ. Архивировано из оригинала 28 июня 2017 года . Проверено 6 сентября 2014 г.
  50. ^ Фуруясики Т., Дегучи Ю. (август 2012 г.). «[Роль измененной функции полосатого тела при большой депрессии]». Мозг и нервы = Синкей Кенкю Но Синпо (на японском языке). 64 (8): 919–26. ПМИД   22868883 .
  51. ^ Нестлер Э.Дж. (апрель 2015 г.). «∆FosB: транскрипционный регулятор стресса и антидепрессивной реакции» . Европейский журнал фармакологии . 753 : 66–72. дои : 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 . ПМЦ   4380559 . ПМИД   25446562 . В последние годы длительная индукция ∆FosB также наблюдалась в NAc в ответ на хроническое воздействие определенных форм стресса. Все больше данных указывает на то, что эта индукция представляет собой положительную, гомеостатическую адаптацию к хроническому стрессу, поскольку сверхэкспрессия ∆FosB в этой области мозга способствует устойчивости к стрессу, тогда как блокада его активности способствует восприимчивости к стрессу. Хроническое введение некоторых антидепрессантов также индуцирует ∆FosB в NAc, и эта индукция необходима для терапевтического действия этих препаратов на моделях мышей. Подтверждением этих результатов на грызунах является демонстрация того, что у людей с депрессией, обследованных на аутопсии, наблюдаются пониженные уровни ∆FosB в NAc. В качестве транскрипционного фактора ΔFosB вызывает этот поведенческий фенотип, регулируя экспрессию специфических генов-мишеней, которые в настоящее время исследуются. Эти исследования ΔFosB дают новое понимание молекулярной основы депрессии и действия антидепрессантов, что определяет множество новых целей для возможной терапевтической разработки.
  52. ^ Дитц Д.М., Кеннеди П.Дж., Сан Х., Мейз И., Ганцарз А.М., Виалоу В., Ку Дж.В., Музон Э., Гоуз С., Тамминга К.А., Нестлер Э.Дж. (февраль 2014 г.). «Индукция ΔFosB в префронтальной коре антипсихотическими препаратами связана с негативными поведенческими последствиями» . Нейропсихофармакология . 39 (3): 538–44. дои : 10.1038/нпп.2013.255 . ПМЦ   3895248 . ПМИД   24067299 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .


Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=FOSB&oldid=1236527404"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: f9a37455f46b461a392ebf16adf08d04__1721877420
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/f9/04/f9a37455f46b461a392ebf16adf08d04.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
FOSB - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)