✖


Jump to content

Фармакодинамика спиронолактона

7α-тиометилспиронолактон , основная активная форма спиронолактона. На нем приходится около 80% влияния спиронолактона калия. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Canrenone, the second major active form of spironolactone. It accounts for around 10 to 25% of the potassium-sparing effect of spironolactone.[4]
Spironolactone at steroid hormone receptors
Site Value (nM) Type Action Species Ref
ARTooltip Androgen receptor 39.4
120
13–670
>20,000		 Ki
IC50a 
IC50b
EC50		 Antagonist Human [5]
[6]
[7][8]
[8]
ERTooltip Estrogen receptorc >1,100
5,700		 Ki
IC50b		 Antagonist Human [5]
[7]
ERαTooltip Estrogen receptor alpha 5,970–>20,000
>20,000		 IC50b
EC50		 Agonist Human [9][8]
[8]
ERβTooltip Estrogen receptor beta 4940–>20,000
3,300		 IC50b
EC50		 Inconsistent Human [9][8]
[8]
GRTooltip Glucocorticoid receptor 32.6
1,400
2,410–6,920
>20,000		 Ki
IC50a
IC50b
EC50		 Antagonist Human [5]
[6]
[9][10]
[8]
MRTooltip Mineralocorticoid receptor 2.32
49
2.4–60
17.7		 Ki
IC50a
IC50b
Kb		 Antagonist Human [5]
[6]
[7][6]
[5]
PRTooltip Progesterone receptorc 400
650
>25,000
740–2,619		 Ki
IC50a
IC50b
EC50		 Agonist Human [5]
[6]
[7][10]
[9][7]
PR-BTooltip Progesterone receptor B 4,000
>20,000		 IC50b
EC50		 Antagonist Human [8]
[8]
Notes: The ranges are the values reported in different studies. Footnotes: a = Binding inhibition. b = Functional antagonism. c = Subtype unspecified (probably ERα and PR-B, however). Sources: [11][12]

Фармакодинамика антиандрогенового спиронолактона , , антиминералакортикоидного и препарата , касается его механизмов действия , включая его биологические мишени и активность а также его физиологические эффекты . Фармакодинамика спиронолактона характеризуется высокой антиминеральнокортикоидной активностью, умеренной антиандрогенной активностью и слабым ингибированием стероидогенеза . Кроме того, иногда было обнаружено, что спиронолактон увеличивает уровни эстрадиола и кортизола и, следовательно, может оказывать небольшое косвенное эстрогенное и глюкокортикоидные эффекты. Было также обнаружено, что лекарство очень слабо взаимодействует с рецепторами эстрогена и прогестерона и действует как агонист рецептора беременной x . Вероятно, из -за повышенной активации рецепторов эстрогена и/или прогестерона, спиронолактон обладает очень слабыми, но значимыми антигонадотропными эффектами. [ 13 ] [ 14 ]

Спиронолактон имеет очень короткий биологический период полураспада и считается пролекарством ; Следовательно, его активные метаболиты ответственны за большую часть ее фармакодинамики. Основные активные формы спиронолактона включают 7α-тиометилспиронолактон (7α-TMS) и CanRenone (7α-Desthioacetyl-Δ 6 -Spironolactone), в то время как незначительные метаболиты спиронолактона включают 7α-тиоспиронолактон (7α-TS), 6β-гидрокси-7α-тиометилспиронанат (6β-OH-7α-TMS) и ряд других.

Aside from its primary mechanisms of action of antimineralocorticoid and antiandrogenic action, spironolactone has been found in preclinical research to interact very weakly with the progesterone and estrogen receptors and to have very weak mixed progestogenic and antiprogestogenic activity as well as very weak mixed estrogenic and antiestrogenic activity.[15][14][16] The clinical significance of these actions, if any, is uncertain.[16] However, a small clinical study found that high doses of spironolactone had neither progestogenic nor antiprogestogenic effects in women.[16][17] In any case, if one or both of these actions are clinically relevant, they might contribute to the menstrual irregularities and breast side effects of spironolactone.[14][18] Spironolactone is also an agonist of the pregnane X receptor,[19] and is able to induce the expression of CYP3A4 and P-glycoprotein in the body via this action.[20][21][22] This effect may contribute to the drug interactions of spironolactone.[20][21][22]

Antimineralocorticoid activity

[edit]

Spironolactone inhibits the effects of mineralocorticoids, namely, aldosterone, by displacing them from the mineralocorticoid receptor (MR) in the cortical collecting duct of kidney nephrons. This decreases the reabsorption of sodium and water while limiting the excretion of potassium. Hence, aldosterone antagonists are potassium (K+) sparing diuretics. The medication has a slightly delayed onset of action, and so it takes several days for diuresis to occur since the MR is a nuclear receptor which works through regulating gene transcription and gene expression. Therefore, the production and expression of ENaC and ROMK electrolyte channels in the distal nephrons, which give the drug its diuretic properties, has a delayed onset of action. In addition to direct antagonism of the MRs, the antimineralocorticoid effects of spironolactone may also in part be mediated by direct inactivation of 11β-hydroxylase and aldosterone synthase (18-hydroxylase), enzymes involved in the biosynthesis of mineralocorticoids. If levels of mineralocorticoids are decreased, then there are lower circulating levels to compete with spironolactone to influence gene expression as mentioned above.[23] The onset of action of the antimineralocorticoid effects of spironolactone is relatively slow, with the peak effect sometimes occurring 48 hours or more after the first dose.[1][24]

Canrenone is an antagonist of the MR as is spironolactone,[25] but it is slightly more potent in comparison.[24][26] It has been determined that 7α-TMS accounts for around 80% of the potassium-sparing effect of spironolactone[1][2][3] while canrenone accounts for the remaining approximately 10 to 25%.[4] Accordingly, 7α-TMS occurs at higher circulating concentrations than does canrenone in addition to having a higher relative affinity for the MR.[2]

Antiandrogenic activity

[edit]
Androgen receptor antagonistic potency of spironolactone, cyproterone acetate, and flutamide in castrated male rats treated with exogenous testosterone (as measured by inhibition of androgen-dependent ventral prostate weight).[27]

Spironolactone is an antagonist of the AR, the biological target of androgens like testosterone and DHT.[28][29] Its affinity for the AR has been found to vary widely depending on the report consulted, with a range of 2.7 to 67% that of DHT.[30][31][27][32] One study found AR affinities of 3.0% for spironolactone, 4.2% for 7α-TMS, and 3.1% for 7α-TS.[31] In contrast, the affinity of canrenone for the AR was found to be 0.84% that of DHT in another study, relative to 67% for spironolactone.[32] However, another study found the affinity of canrenone for the AR to be 2.5 to 14%, relative to 4.1 to 31% in the case of spironolactone.[33] Another study that directly compared the affinities of spironolactone and canrenone reported that spironolactone had 5-fold higher affinity for the AR than canrenone (5% and 1% of that of DHT, respectively).[28] A comparative study of binding inhibition to the AR in rat prostate cytosol AR found IC50 values of 3 nM for DHT, 24 nM for cyproterone acetate, and 67 nM for spironolactone.[34]

Spironolactone antagonizes the effects of exogenous testosterone administered to castrated animals.[30] It works by binding to the AR and displacing androgens like testosterone and DHT from the receptor, thereby reducing its activation by these hormones.[28] A study found that oral spironolactone had "about 10 to 20% of the feminizing effect of cyproterone acetate" on sexual differentiation in male rat fetuses, with a dose of 40 mg/day spironolactone having an effect equal to 1–3 mg/day cyproterone acetate.[35][36]

The AR antagonism of spironolactone mostly underlies its antiandrogenic activity and is the major mechanism responsible for its therapeutic benefits in the treatment of androgen-dependent conditions like acne, hirsutism, and pattern hair loss and its usefulness in hormone therapy for transgender women.[28][16] In addition, the AR antagonism of spironolactone is involved in its feminizing side effects, such as gynecomastia in men.[28] Spironolactone has been found to produce gynecomastia without changes in testosterone or estradiol levels, implicating AR antagonism in this side effect.[30] Gynecomastia is a major known side effect of AR antagonists.[37]

Spironolactone, similarly to other steroidal antiandrogens such as cyproterone acetate, is actually not a pure, or silent, antagonist of the AR, but rather is a weak partial agonist with the capacity for both antagonistic and agonistic effects.[38][39][40][41] However, in the presence of sufficiently high levels of potent full agonists like testosterone and DHT (the cases in which spironolactone is usually used even with regards to the "lower" relative levels present in females),[41] spironolactone will behave more similarly to a pure antagonist. Nonetheless, there may still be a potential for spironolactone to produce androgenic effects in the body at sufficiently high dosages and/or in those with very low endogenous androgen concentrations. As an example, one condition in which spironolactone is contraindicated is prostate cancer in men being treated with androgen deprivation therapy,[42] as spironolactone has been shown in vitro to significantly accelerate carcinoma growth in the absence of any other androgens.[39] Three case reports have described significant worsening of prostate cancer with spironolactone treatment in patients with the disease, leading the authors to conclude that spironolactone has the potential for androgenic effects in some contexts and that it should perhaps be considered to be a selective androgen receptor modulator (SARM), albeit with mostly antagonistic effects.[43][44][45] However, in another case report, spironolactone was effective in normalizing prostate-specific antigen in a man with prostate cancer.[46] In addition, spironolactone has been studied in the treatment of prostate cancer.[47][48]

Canrenone binds to and blocks the AR in vitro.[29] However, relative to spironolactone, canrenone is described as having very weak affinity for the AR.[49] In accordance, replacement of spironolactone with canrenone in male patients has been found to reverse spironolactone-induced gynecomastia, suggesting that canrenone is comparatively much less potent in vivo as an antiandrogen.[29] The antiandrogenic effects of spironolactone are considered in large part to result from other metabolites rather than canrenone.[29][50][51] In accordance, 7α-TS and 7α-TMS have been found to possess approximately equivalent affinity for the rat prostate AR relative to that of spironolactone, thus likely accounting for the retention of the antiandrogenic activity of spironolactone.[31]

Spironolactone is described as having relatively weak antiandrogenic activity.[52][49][53][54] Nonetheless, it is useful as an antiandrogen in women, who have low androgen levels compared to men.[55][56] In addition, instances of gynecomastia, decreased libido, and erectile dysfunction have been reported in men taking very high doses of spironolactone (200 to 400 mg/day).[55]

Affinities of selected ligands at the androgen receptor
Compound ARTooltip Androgen receptor RBATooltip Relative binding affinity (%) ARTooltip Androgen receptor Ki (nM)
Metribolone 100 1.18
Dihydrotestosterone 136 0.87
Testosterone 117 1.01
Spironolactone 67.0 1.76
Trimethyltrienolone 14.8 8.0
Megestrol acetate 13.6 8.7
Cyproterone acetate 12.5 9.5
Progesterone 6.6 18
Estradiol 4.9 24
Androstenedione 2.0 58
Canrenone 0.84 140
Flutamide 0.079 1200
Cimetidine 0.00084 140,000
Notes: (1) Human skin fibroblasts used for assays. (2) Situation in vivo is different for flutamide and spironolactone due biotransformation. (3) Conflicting findings for spironolactone. Sources: Main: [35][32] Related: [57][58][59]

Spironolactone has been found to be effective in the treatment of hirsutism in women at a dosage of as low as 50 mg/day.[60] At dosages of 100 mg/day and 200 mg/day, observed reductions in hair shaft diameter were 19% ± 8% and 30% ± 3%, respectively (p = 0.07).[61][62][35] Levels of free testosterone were unchanged, however, suggesting that the antiandrogenic efficacy of spironolactone was due exclusively to direct AR blockade.[61][62] In addition, other studies have found that 100 mg/day spironolactone is significantly or near-significantly inferior to 500 mg/day flutamide in improving symptoms of acne and hirsutism.[63][64][65] One study compared placebo and dosages of spironolactone of 50, 100, 150, and 200 mg/day in the treatment of acne in women and observed progressive increases in response rates up to the 200 mg/day dosage.[35][66] These findings suggest that the antiandrogenic effectiveness of spironolactone is not maximal below a dosage of 200 mg/day, and are in accordance with the typical dosage range of spironolactone of 50 to 200 mg/day in women.[63][52][67][66]

Studies have found that spironolactone is associated with a significantly lower risk of prostate cancer in men (HRTooltip hazard ratio = 0.69).[68][69] This was apparent for high-dose spironolactone, using doses of 75 mg/day and above (HR = 0.74).[68] Conversely, lower doses of spironolactone (<75 mg/day) were not associated with a decreased risk of prostate cancer (HR = 0.99).[68] Levels of prostate-specific antigen (PSA) were assessed and were found to be significantly lower in spironolactone-treated men.[68] The decreased incidence of prostate cancer with spironolactone was hypothesized to be due to its known antiandrogenic activity.[68]

Steroidogenesis inhibition

[edit]

Спиронолактон иногда способен значительно снизить уровень тестостерона в высоких дозировках, несмотря на то, что не действует как антигонадотропин, и, как полагают, это связано с прямым ферментативным ингибированием и 17α-гидросилазы 17,20 -линейазы , ферменты, необходимые для биосинтеза тестостерона и 17,20-линейазы , ферменты, необходимые для биосинтеза тестостерона и 17,20-линейзы Полем [30][70][71][72] Although spironolactone is said to be a relatively weak inhibitor of 17α-hydroxylase and 17,20-lyase,[73][30] at least compared to more potent steroidogenesis inhibitors like ketoconazole and abiraterone acetate (which can reduce testosterone concentrations to castrate levels), this action may contribute to a significant portion of the antiandrogenic activity of spironolactone, for instance lowering testosterone levels in women with hyperandrogenism and in transgender women.[74][75][76] Canrenone inhibits steroidogenic enzymes such as 17α-hydroxylase, 17,20-lyase, 11β-hydroxylase, cholesterol side-chain cleavage enzyme, and 21-hydroxylase similarly to spironolactone, but is more potent in doing so in comparison.[77] In spite of the findings of spironolactone and canrenone on these steroidogenic enzymes however, spironolactone has shown mixed and highly inconsistent effects on steroid hormone levels in clinical studies.[30][16] In some studies, it significantly lowers testosterone levels, whereas in other studies, testosterone and estradiol levels remain unchanged, even at high dosages.[30][78][79] Было высказано предположение, что спиронолактон может слабо и частично ингибировать 17α-гидроксилазу, что, в свою очередь, приводит к повышению регуляции оси HPG такой, что уровни стероидных гормонов остаются нормальными. [ 30 ] И наоборот, однако, ингибирование 17α-гидроксилазы в яичнике может нарушить менструальный цикл и, таким образом, привести к менструальным нарушениям. [ 30 ]

Исследования на животных показали, что спиронолактон ингибирует яичек CYP450-опосредованный стероидогенез на 5-75% в диапазоне дозировки от 1 до 100 мг/кг, при этом 50% ингибирование происходит при дозе 40 мг/кг. [ 30 ] Было обнаружено, что снижение продукции тестостерона и 17α-гидроксипрогестерона из-за ингибирования стероидогенных ферментов, таких как 17α-гидроксилаза, происходит при дозах от 40 до 200 мг/кг. [ 30 ] Для сравнения, клинический диапазон спиронолактона у людей обычно составляет от 4 до 8 мг/кг. [ 30 ]

Существуют также смешанные/противоречивые доказательства того, что спиронолактон может ингибировать 5α-редуктазу и, следовательно, в некоторой степени синтез мощного андрогенного DHT от тестостерона. [ 28 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Однако было обнаружено, что комбинация спиронолактона и ингибитора 5α-редуктазы финастерида обладает значительной улучшенной эффективностью в лечении гирсутизма по сравнению с личной терапией спиронолактоном, что предполагает, что любое ингибирование 5α-редуктазы с помощью спиронолактона является лишь слабым или в лучшем случае неполного. Полем [ 83 ] Было обнаружено, что спиронолактон не обладает активностью в качестве ингибитора ароматазы . [ 84 ] [ 85 ]

Эстрогенная активность

[ редактировать ]

Было обнаружено, что спиронолактон напрямую взаимодействует с ER. [ 15 ] Исследование с использованием ткани матки человека показало, что в 1000-кратном избытке спиронолактона (0,3–2 мкм) не было смещения эстрадиола из ER. [ 86 ] Однако последующее исследование показало, что лекарство действительно взаимодействовало с ER человека в более высоких концентрациях, хотя и с очень низким сродством (K I = 20 мкМ). [ 15 ] В том же исследовании спиронолактон вводили крысам и обнаружили, что он продуцирует смешанный эстрогенный и антиэстрогенный или селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), похожий на то, что было описано как очень сходные с эффектами тамоксифена . [ 15 ] Несмотря на то, что тамоксифен имел на два порядка более высокую аффинность для ER, чем спиронолактон, однако, два препарата показали сходную потенцию in vivo . [ 15 ] Вероятность взаимодействия спиронолактона с самой ER является отдаленной с учетом его очень низкого сродства к рецептору in vitro . [ 14 ] Тем не менее, было выдвинуто предположение, что метаболизм спиронолактона может привести к активным метаболитам с большей аффинностью ER, что может потенциально объяснить деятельность. [ 15 ] [ 14 ] Один из основных активных метаболитов спиронолактона, Канреноне, также не взаимодействовал с ER матки человека при более чем 5000-кратном избытках (25 мкм). [ 87 ] В других исследованиях было обнаружено, что спиронолактон не оказывает эстрогенного или антиэстрогенного эффекта в матке при введении подкожным инъекцией у грызунов даже в очень высоких дозах. [ 88 ]

Авторы исследования пришли к выводу, что прямое взаимодействие спиронолактона (и/или его метаболитов) с ER может быть вовлечено в гинекомастию, феминизацию и влияние на уровни гонадотропина, с которыми лекарство связано. [ 15 ] Впоследствии также предполагалось, что, в качестве сермеподобного препарата, агонистическая активность спиронолактона ER в гипофизаторе может быть причиной его антигонадотропного эффекта, в то время как антагонистическая активность ER спиронолактона в эндометрии может быть ответственна за менструальные расстройства, которые являются, которые являются нарушениями менструального. связан с этим. [ 14 ] Такие действия могут объяснить эти эффекты спиронолактона в свете обнаружения того, что это не является значительно прогестогенным или антипрогестогенным у женщин даже при высоких дозах. [ 16 ] [ 17 ] [ 14 ]

В соответствии с исследованием показало, что у женщин, получавших аналог GNRH , терапия спиронолактоном практически полностью предотвратила потерю костной массы , связанную с этими препаратами, тогда как лечение селективным антагонистом AR флутамида не имело такого эффекта. [ 89 ] [ 53 ] Другие исследования также обнаружили обратную связь между спиронолактоном и снижением минеральной плотности кости и переломами костей у мужчин. [ 90 ] [ 91 ] Эстрогены хорошо известны тем, что поддерживают и оказывают положительное влияние на кости, и было высказано предположение, что эстрогенная активность спиронолактона может быть вовлечена в его положительное влияние на минеральную плотность кости. [ 89 ] [ 53 ] [ 92 ] Высокие уровни альдостерона были связаны с неблагоприятными изменениями кости, и поэтому антиминеральнокортикоидная активность спиронолактона может частично или полностью отвечать за эти эффекты в качестве потенциального альтернативного объяснения. [ 91 ]

В дополнение к потенциальному прямому взаимодействию с ER, спиронолактон также обладает косвенной эстрогенной активностью, которую он опосредует через несколько действий, в том числе:

  • Выступая в качестве антиандрогена, как андрогены могут подавлять как выработку, так и передачу сигналов эстрогена (например, в груди). [ 29 ] [ 93 ]
  • Ингибирование превращения эстрадиола в эстрон, что приводит к увеличению отношения циркулирующего эстрадиола к эстрону. [ 84 ] Эстрадиол гораздо более мощный, чем эстрон как эстроген, который сравнительно почти неактивен. [ 94 ] [ 95 ]
  • Увеличение скорости периферического превращения тестостерона в эстрадиол, тем самым уменьшая соотношение циркулирующего тестостерона к эстрадиолу. [ 75 ]

Было обнаружено, что спиронолактон действует как обратимый ингибитор человеческой 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 (17β-HSD2), хотя и со слабой потенцией (K I = 0,25–2,4 мкм; IC 50 = 0,27–1,1 мкМ). [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 85 ] Было обнаружено, что тиоалкильные производные C7α спиронолактона, подобного 7α-тиоэтиловому аналогу, ингибируют фермент с большей активностью, что позволяет предположить, что фактические активные метаболиты спиронолактона, подобного 7α-TMS, могут быть более сильными ингибиторами. [ 96 ] [ 85 ] 17β-HSD2 является ключевым ферментом, ответственным за инактивацию эстрадиола в эстрон в различных тканях, и ингибирование 17β-HSD2 с помощью спиронолактона может быть вовлечена в гинекомастию и измененное отношение циркулирующего тестостерона к эстрадиолу, связанному с лекарством. [ 84 ] [ 99 ] Спиронолактон также был связан с положительным воздействием на кости, и примечательно, что ингибиторы 17β-HSD2 рассматриваются в качестве потенциальных новых методов лечения остеопороза из-за их способности предотвратить инактивацию эстрадиола в этой ткани. [ 100 ] [ 101 ] В отличие от 17β-HSD2, спиронолактон, по-видимому, не ингибирует 17β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 (17β-HSD1) in vitro . [ 30 ]

В отличие от эстрогенов и сыновков, [ 95 ] [ 102 ] Спиронолактон не повышает уровни половых гормонов связывающих глобулин (SHBG) [ 35 ] [ 66 ] [ 103 ] или риск венозной тромбоэмболии . [ 104 ] Также нет увеличения риска рака молочной железы или рака эндометрия с помощью спиронолактона. [ 105 ] [ 106 ] [ 99 ] [ 68 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]

Известно, что спиронолактон производит высокую частоту менструальных нарушений у женщин в середине менструального цикла , когда овуляция . происходит [ 14 ] [ 110 ] В исследовании исследовали влияние 100 мг/день спиронолактона на эндометрий и уровень гормонов и механизм для менструальных аномалий, связанных с ним, у группы женщин с синдромом поликистозных яичников . [ 14 ] [ 110 ] Они обнаружили, что спиронолактон, вероятно, из -за ингибирования стероидогенеза, притупляет всплеск уровней эстрадиола вокруг овуляции, с уровнями эстрадиола от 41 до 66% от нормы в это время. [ 110 ] [ 14 ] И наоборот, периовуляторные уровни гонадотропинов , лютеинизирующего гормона и стимулирующих фолликула гормона были неизменными. [ 110 ] [ 14 ] Спиронолактон значительно снижал толщину эндометрия у женщин (на 22-33%), и, поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, этот эффект спиронолактона мог быть связан со снижением уровня эстрадиола. [ 110 ] [ 14 ] Таким образом, спиронолактон может оказывать функциональный антиэстрогенный эффект вокруг овуляции у женщин, и это может быть вовлечено в его побочный эффект менструальных нарушений при высоких дозах. [ 110 ] [ 14 ]

Прогестогенная активность

[ редактировать ]

Спиронолактон обладает слабой прогестогенной активностью в биоанализах . [ 73 ] [ 111 ] Его действия в этом отношении являются результатом прямой агонистской активности в PR, хотя с очень низкой полумаксимальной активностью. [ 112 ] Предполагается, что прогестогенная активность спиронолактона участвует в некоторых побочных эффектах, [ 18 ] в том числе менструальные нарушения, наблюдаемые у женщин, и нежелательные в сыворотке изменения липидов , которые наблюдаются в более высоких дозах. [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] Также было предложено увеличить гинекомастию , вызванную эстрогенным эффектом спиронолактона, [ 116 ] как известно, что прогестерон участвует в развитии молочной железы . [ 117 ] Было обнаружено, что основной активный метаболит спиронолактона, Канреноне, взаимодействует с PR матки человека с K I 300 нм. [ 87 ] Это относительно слабые примерно в 100 раз меньше, чем у прогестерона. [ 87 ] В любом случае в некоторых исследованиях наблюдались уровни канреноне до 1200 нм с дозами спиронолактона от 100 до 200 мг. [ 87 ]

Широко указано, что менструальные неровности, связанные со спиронолактоном, обусловлены его прогестогенной активностью, а исследования на животных, как у кроликов, так и у макак -резусов , показали явные прогестогенные эффекты спиронолактона. [ 118 ] Однако дозировки спиронолактона, используемых у животных для получения прогестогенных эффектов, были очень высокими (50–200 мг/кг/день у кроликов, 400 мг/день у обезьян -резус). [ 118 ] В одном исследовании пороговая доза путем подкожной инъекции для трансформации эндометрия у кроликов составила 0,003–0,01 мг для ацетата кипротерона , 0,1–0,3 мг для дропиренона , 0,5 мг для прогестерона и 10–20 мг для спиронолактона. [ 119 ] Спиронолактон, взятый перорально при 40 мг/кг/день, не смог показать антигонадотропный эффект или снизить уровни тестостерона у мужских обезьян Cynomolgus , тогда как пероральный дроспиренон при 4 мг/день был эффективным и сильно подавлял уровни тестостерона. [ 119 ] Кроме того, доказательства того, что ни прогестогенный, ни антипрогестогенные эффекты (как оцениваемые по изменениям эндометрия ), не наблюдались у женщин даже при высоких дозах спиронолактона. [ 16 ] [ 17 ] Таким образом, прогестогенная эффективность спиронолактона, по -видимому, ниже уровня клинического значения у людей. [ 16 ] [ 17 ] Более того, менструальные нарушения, связанные со спиронолактоном, должны иметь другую причину. [ 16 ] [ 17 ] Предложения по другим возможным механизмам для менструальных нарушений спиронолактона включают вмешательство в ось гипоталамуса -питуистарно -гонада , ингибирование ферментативного стероидогенеза , [ 29 ] и смешанная эстрогенная и антиэстрогенная активность. [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]

Антигонадотропные эффекты

[ редактировать ]

Чистые антагонисты AR, такие как флутамид и бикалутамид, являются мощными прогонадотропинами с косвенной эстрогенной активностью у мужчин. [ 120 ] Это связано с тем, что они блокируют AR в гипофизе и гипоталамусе и тем самым ингибируют отрицательную обратную связь андрогенов по оси гипоталамус -питуифинально -гонадальной оси (ось HPG). [ 120 ] Это, в свою очередь, приводит к увеличению секреции гонадотропина , активации гонадного стероидогенеза и увеличению уровней эстрадиола (2,5 раза) и тестостерона (до 2 раза). [ 121 ] И наоборот, антагонисты AR, которые также являются прогестогенами, как кипротероновый ацетат, не являются прогонадотропными, поскольку активация PR является антигонадотропной и сохраняет отрицательную обратную связь по оси HPG, и эти препараты действительно являются потенциально антигонадотропическими в клинической практике. [ 120 ]

Хотя спиронолактон является антагонистом AR, не имеющим значительных прогестогенных эффектов у женщин даже при высоких дозировках и, следовательно, действует как чистый антагонист AR, многие исследования не обнаружили, что он является прогнонадотропным у мужчин и не повышает уровень тестостерона или эстрадиола. [ 30 ] [ 122 ] [ 123 ] Более того, также говорят, что спиронолактон обладает очень мало или вообще отсутствует антигонадотропная активность (с точки зрения снижения уровней гонадотропина до ниже нормы) даже при высоких дозировках, [ 13 ] [ 124 ] Хотя существуют противоречивые отчеты. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] Тем не менее, поскольку спиронолактон обычно не увеличивает уровни гонадотропина, несмотря на ингибирование передачи сигналов андрогена, он должен обладать некоторой степени антигонадотропной активности, достаточной для повышения регулируемой оси HPG. [ 120 ] Поскольку эстрогены, подобные прогестогенам, обладают антигонадотропной активностью и, как и сермеподобная активность, была описана для спиронолактона, антигонадотропные эффекты спиронолактона могут быть связаны с эстрогенной активностью. [ 14 ]

Глюкокортикоидная активность

[ редактировать ]

Спиронолактон слабо связывается и действует как антагонист GR, демонстрирующий антиглакокортикоидные свойства, но в значительной степени только при очень высоких концентрациях, которые, вероятно, не имеют клинически значимых. [ 112 ] [ 128 ] [ 129 ]

Большинство исследований показали, что спиронолактон не влияет на уровни кортизола . [ 16 ] Однако в некоторых исследованиях наблюдалось повышение уровня кортизола при лечении спиронолактоном, [ 130 ] [ 131 ] Возможно из -за антиминеральнокортикоидной активности спиронолактона, которая предотвращает негативную обратную связь минералокортикоидов, таких как альдостерон, на оси гипоталамус -питуфинитарно -надпозитивную ось (ось HPA), и тем самым усиливает регулирование адренокортикотропных гормонов (АКТ) и адренолевых синостезов , таких . как картзостоиды [ 130 ] [ 131 ] Хотя спиронолактон обычно не влияет на уровень кортизола, он значительно увеличивает концентрации альдостерона. [ 132 ]

Было показано, что спиронолактон слабо ингибирует 11β-гидроксилазу in vitro . [ 23 ] [ 133 ] Этот фермент отвечает за превращение 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол . [ 13 ] Клиническое значение этого действия, если таковое имеется, неясно. [ 23 ] [ 133 ] [ 13 ] Спиронолактон, в частности, не снижает уровень кортизола или альдостерона. [ 16 ] [ 132 ]

Другие действия

[ редактировать ]

Спиронолактон является агонистом рецептора беременной x (PXR), рецептора чувствительного ксенобиотиков . [ 21 ] [ 134 ] [ 20 ] Активируя PXR, спиронолактон индуцирует экспрессию и ферментов цитохрома P450 CYP3A ATP - ( связывающего транспортера транспортеров ABC) P-гликопротеина ( белок MRPCC2) ABCB1). [ 21 ] [ 134 ] [ 20 ] [ 135 ] [ 19 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 22 ] Эти белки участвуют в метаболизме и элиминации ксенобиотиков взаимодействию , и в результате их индукция спинолактоном может способствовать с лекарственными средствами спиронолактона. [ 21 ] [ 134 ] [ 20 ] Примеры таких взаимодействий включают пероральный дигоксин и эстрадиол . [ 136 ] [ 79 ]

Есть доказательства того, что спиронолактон может блокировать зависимое от напряжения CA 2+ каналы [ 139 ] [ 140 ] и калиум, управляемый напряжением (k + ) каналы . [ 141 ]

Спиронолактон был идентифицирован как ингибитор передачи сигналов NRG1 - ERBB4 . [ 142 ]

Было обнаружено, что спиронолактон выступает в качестве мощного ингибитора канала паннексина 1 , и это действие, по -видимому, участвует в его антигипертензивном эффекте независимо от антагонизма МР. [ 143 ]

Было обнаружено, что спиронолактон блокирует HERG . каналы [ 144 ]

Уровень гормонов

[ редактировать ]

2-й системой из 18 исследований показал, что спиронолактон не оказывает существенного влияния на уровни эстрогена , эстрадиола , тестостерона , андростентного, дегидроэп-сульфата, лютеинизирующего гормона или стимулирующих фолликула гормона у женщин. [ 145 ] 2017 года Гибридный систематический обзор сообщил, что данные 50 исследований уровней андрогенов со спиронолактоном у женщин были двусмысленными. [ 67 ] В обзоре 1993 года сообщалось, что изменения уровня гормонов с спиронолактоном были очень разнородными, причем большинство изменений не достигают значимости. [ 16 ] Уровни кортизола не изменились во всех исследованиях (четыре), а уровни дегидроэпиандростерона сульфата не изменились во всех, кроме одного из семи исследований. [ 16 ] Однако сообщалось, что уровни тестостерона были снижены в 81% исследований (13 из 16). [ 16 ] Тем не менее, ни одно из двух плацебо-контролируемых исследований в обзоре не обнаружила значительную разницу в уровнях тестостерона между плацебо и группами лечения. [ 16 ] В обзоре 1991 года сообщалось, что влияние спиронолактона на уровень андрогенов у женщин был изменчивым и непоследовательным. [ 78 ]

Спиронолактон не показал существенного влияния на уровни тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона и стимулирующего гормона у мужчин у мужчин. [ 146 ] [ 78 ]

В клинических исследованиях со спиронолактоном наблюдалось никаких или только небольших изменений в уровнях кортизола. [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]

влияние калия Canrenoate на уровне кортизола. Было изучено [ 153 ] [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ]

Спиронолактон не влияет на уровни связывающих половых гормонов у женщин или мужчин. [ 159 ] [ 66 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в Сика, Доменик А. (2005). «Фармакокинетика и фармакодинамика агентов блокировки минералокортикоидов и их влияние на гомеостаз калия». Обзоры сердечной недостаточности . 10 (1): 23–29. doi : 10.1007/s10741-005-2345-1 . ISSN   1382-4147 . PMID   15947888 . S2CID   21437788 .
  2. ^ Jump up to: а беременный в Агусти, Жералдин; Буржуазный, Сандрин; Карайзер, Натали; Фесси, Хатем; Le Borgne, Marc; Lomberget, Thierry (2013). «Безопасный и практический метод для приготовления 7α-тиоэфир и тиоэфирных производных спиронолактона». Стероиды . 78 (1): 102–107. doi : 10.1016/j.steroids.2012.09.005 . ISSN   0039-128X . PMID   23063964 . S2CID   8992318 .
  3. ^ Jump up to: а беременный Международное агентство по исследованиям рака; Всемирная организация здравоохранения (2001). Некоторые тиреотропные агенты . Всемирная организация здравоохранения. С. 325–. ISBN  978-92-832-1279-9 .
  4. ^ Jump up to: а беременный Pere Ginés; Висенте Арройо; Хуан Родес; Роберт В. Шриер (15 апреля 2008 г.). Асцит и почечная дисфункция при заболевании печени: патогенез, диагностика и лечение Джон Уайли и сыновья. Стр. 229, 231. ISBN  978-1-4051-4370-7 Полем Наиболее рациональным лечением пациентов с циррозом с асцитом, по -видимому, является введение антагониста альдостерона. Пошаговая равенственная терапия с растущими пероральными дозами антагониста альдостерона (до 400 мг/день) может быть эффективной при мобилизации асцита у 60-80% неазотемических цирротических пациентов с асцитом, которые не реагируют на восстановление в слое и диетическое ограничение натрия (11,12,74). Эффективная доза антагонистов альдостерона зависит от уровня альдостерона в плазме (75). Пациенты с умеренно повышенным уровнем в плазме требуют низких доз этих препаратов (100-150 мг/день), тогда как пациентам с заметным гиперальдостеронизмом может потребоваться до 200-400 мг/день. Дальнейшее увеличение дозировки до 500-600 мг/день имеет ограниченную полезность (11,12).
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Bell MG, Gernert DL, Grese TA, Belvo MD, Borromeo PS, Kelley SA, Kennedy JH, Kolis SP, Lander PA, Richey R, Sharp VS, Stephenson GA, Williams JD, Yu H, Zimmerman KM, Steinberg Mi, Jadhav Pk (2007). "(S) -n- {3- [1-циклопропил-1- (2,4-дифторо-фенил) -этил] -1H-индол-7-ил} -метанесульфонамид: мощный, нестероидный, функциональный антагонист Минералокортикоидный рецептор ». J. Med. Химический ​ 50 (26): 6443–5. doi : 10.1021/jm701186z . PMID   18038968 .
  6. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Hasui T, Matsunaga N, Ora T, Oyabu N, Nishigaki N, Imura Y, Matsui H, Motoyaji T, Tanaka T, Habuka N, Sogabe S, Ono M, Sedem CS, Tang TP, Gauther C, De Mese, Boyd SA, Fukumoto S (2011). «Идентификация производных бензоксазин-3-One в качестве новых, мощных и селективных антагонистов рецепторов нотероидов-нотероидов» J. Med. Химический 54 (24): 8616–31 Doi : 10.1021/ jm2  22074142PMID
  7. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Hu X, Li S, McMahon EG, Lala DS, Rudolph AE (2005). «Молекулярные механизмы антагонизма минералокортикоидных рецепторов эплероном». Mini Rev Med Chem . 5 (8): 709–18. doi : 10.2174/1389557054553811 . PMID   16101407 .
  8. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Yang C, Shen HC, Wu Z, Chu HD, Cox JM, Balsells J, Crespo A, Brown P, Zamlynny B, Wiltsie J, Clemas J, Gibson J, Contono L, Lisnock J, Zhou G, Garcia-Calvo M, Bateman T, Xu L, Tong X, Crook M, Sinclair P (2013). «Открытие новых производных оксазолидионеоне как мощных и селективных антагонистов минералокортикоидных рецепторов». Биорг. Медик Химический Летал ​ 23 (15): 4388–92. doi : 10.1016/j.bmcl.2013.05.077 . PMID   23777778 .
  9. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Питт Б., Филиппатос Г., Георгиаде М., Кобер Л., Крум Х, Поникавски П., Новак С., Колхоф П., Ким Си, Заннад Ф. (июнь 2012 г.). «Обоснование и дизайн искусства: рандомизированное двойное слепое исследование залива 94-8862 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и легкой или умеренной хронической заболеванием почек». Евро. J. Сердце провалится . 14 (6): 668–75. doi : 10.1093/eurjhf/hfs061 . PMID   22562554 .
  10. ^ Jump up to: а беременный Meyers MJ, Arhancet GB, Hocherman SL, Chen X, Long SA, Mahoney MW, Rico JR, Garland DJ, Blinn JR, Collins JT, Yang S, Huang HC, McGee KF, Wendling JM, Dietz JD, Payne MA, Homer Bl Bl, McGee KF, Wendling JM, Dietz JD, Payne MA, Homer Bl, McGee KF, Wendling JM, Payne MA, Payne MA, Payne MA, Homer Bl Bl, McGee KF, Wendling JM, Dietz JD, Payn , Херон М.И., Рейтц Д.Б., Ху Х (2010). «Открытие (3S, 3AR) -2- (3-хлор-4-цианофенил) -3-циклопентил-3,3A, 4,5-тетрагидро-2H-бензо [G] индазол-7-карбоксильная кислота (PF- 3882845), перорально эффективный антагонист минералокортикоидного рецептора (МР) для гипертонии и нефропатии ». J. Med. Химический ​ 53 (16): 5979–6002. doi : 10.1021/jm100505n . PMID   20672822 .
  11. ^ «База данных привязки (связывание DB)» . Калифорнийский университет, Сан -Диего и Chemaxon . Получено 21 декабря 2017 года .
  12. ^ Рот, Бл ; , . Дж ДРИСКОЛ ​ Психоактивная программа скрининга лекарств (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел -Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Получено 14 августа 2017 года .
  13. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. с. 708, 777, 1087, 1196. ISBN  978-0-7817-1750-2 Полем Спиронолактон успешно использовался в дозах от 100 до 200 мг в день для лечения идиопатического гирсутизма и гирсутизма, связанного с поликистозными заболеваниями яичников (см. CHAPS. 96 и 101) .184 [...] Спиронолакт также является оба антиандрогено , и это объясняет многие из его печальных побочных эффектов; Снижение либидо, мастодинии и гинекомастии может возникнуть у 50% или более мужчин, а менедторрагия и боль в груди могут возникнуть у столь же большого числа женщин, принимающих препарат. 27.
  14. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а Саббадин С., Андрисан А., Зермиан М., Пожертвуя Г., Бордс Л., Рагацци Е, Боссин М., Амброзин Г., Арманни Д. (2016). «Стрельба и промежуточный интерменстрос при синдроме синдрома Бмистического Оваха. Дж. Эндокилл. Инвестировать ​ 39 (9): 1015–21. Два : 10,1007/S40616-016-016-0466-0 . PMID   27072668 . S2CID   34201900 .
  15. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Леви Дж., Бершелл А., Марбах М., Афллало Л, Глик С.М. (март 1980). «Взаимодействие спиронолактона с эстрадиол рецепторов в цитозоле». J. Эндокринол . 84 (3): 371–9. doi : 10.1677/joe.0.0840371 . PMID   7391714 .
  16. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п McMullen GR, Van Herle AJ (декабрь 1993 г.). «Гирсутизм и эффективность спиронолактона в его управлении». J. Эндокринол. Инвестировать ​ 16 (11): 925–32. doi : 10.1007/bf03348960 . PMID   8144871 . S2CID   42231952 .
  17. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Nakajima St, Brumsted JR, Riddick DH, Gibson M (1989). «Отсутствие прогеседной активности орального спиронолактона». Фертил. Стерил . 52 (1): 155–8. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 60807-5 . PMID   2744183 .
  18. ^ Jump up to: а беременный Delyani, John A (2000). «Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: эволюция полезности и фармакологии» . Kidney International . 57 (4): 1408–1411. doi : 10.1046/j.1523-1755.2000.00983.x . ISSN   0085-2538 . PMID   10760075 .
  19. ^ Jump up to: а беременный Pelkonen O, Mäenpää J, Taavitsainen P, Rautio A, Raunio H (1998). «Ингибирование и индукция ферментов цитохрома P450 человека» (CYP) » . Ксенобиотика . 28 (12): 1203-53. Doi : 10.1080/004982598238886 . PMID   9890159 . Архивировано (PDF) из оригинала 2015-09-24.
  20. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ригалли Дж.П., Руис М.Л., Пердомо В.Г., Виллануева С.С., Моттино А.Д., Катания В.А. (июль 2011 г.). «Рецептор беременной x опосредует индукцию P-гликопротеина спиронолактоном в клетках HepG2». Токсикология . 285 (1–2): 18–24. Bibcode : 2011toxgy.285 ... 18r . doi : 10.1016/j.tox.2011.03.015 . PMID   21459122 .
  21. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (сентябрь 1998 г.). «PXR PXR ядерного рецептора для сирот, активируется соединениями, которые регулируют экспрессию гена CYP3A4 и вызывают лекарственные взаимодействия» . J. Clin. Инвестировать ​ 102 (5): 1016–23. doi : 10.1172/jci3703 . PMC   508967 . PMID   9727070 .
  22. ^ Jump up to: а беременный в Христиане U, Schmitz V, Haschke M (декабрь 2005 г.). «Функциональные взаимодействия между P-гликопротеином и CYP3A в метаболизме лекарств». Экспертный мнение лекарственное средство токсикололо . 1 (4): 641–54. doi : 10.1517/17425255.1.4.641 . PMID   16863430 . S2CID   17742146 .
  23. ^ Jump up to: а беременный в Cheng SC, Suzuki K, Sadee W, Harding BW (октябрь 1976 г.). «Влияние спиронолактона, канреноне и canrenoate-k на цитохром P450 и 11 бета- и 18-гидроксилирования в митохондриях для корковой коры бычьего и человека». Эндокринология . 99 (4): 1097–106. doi : 10.1210/endo-99-4-1097 . PMID   976190 .
  24. ^ Jump up to: а беременный Марон Б.А., Леопольд Дж.А. (2008). «Антагонисты минералокортикоидных рецепторов и эндотелиальная функция» . Curr Spink Entrage Nucriation . 9 (9): 963–9. PMC   2967484 . PMID   18729003 .
  25. ^ Мишель А. Кларк; Ричард А. Харви; Ричард Финкель; Хосе А. Рей; Карен Уэйлен (15 декабря 2011 г.). Фармакология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. с. 286, 337. ISBN  978-1-4511-1314-3 .
  26. ^ Juruena MF, Pariante CM, Papadopoulos AS, Poon L, Lightman S, Cleare AJ (2013). «Роль функции минералокортикоидных рецепторов в устойчивой к лечению депрессии». J. Psychopharmacol. (Оксфорд) . 27 (12): 1169–79. doi : 10.1177/0269881113499205 . PMID   23904409 . S2CID   41678453 .
  27. ^ Jump up to: а беременный Yamasaki K, Sawaki M, Noda S, Muroi T, Takakura S, Mitoma H, Sakamoto S, Nakai M, Yakabe Y (2004). «Сравнение анализа Hershberger и анализа связывания андрогеновых рецепторов двенадцати химических веществ». Токсикология . 195 (2–3): 177–86. Bibcode : 2004toxgy.195..177y . doi : 10.1016/j.tox.2003.09.012 . PMID   14751673 .
  28. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Корвол П., Мишо А., Менард Дж., Фрейфельд М., Махудо Дж (июль 1975 г.). «Антиандрогенный эффект спиролактонов: механизм действия» . Эндокринология . 97 (1): 52–8. doi : 10.1210/endo-97-1-52 . PMID   166833 . Архивировано из оригинала 2020-04-15 . Получено 2018-08-13 .
  29. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Дональд В. Селдин; Герхард Х. Гибиш (23 сентября 1997 г.). Диуретические агенты: клиническая физиология и фармакология . Академическая пресса. С. 630–632. ISBN  978-0-08-053046-8 Полем Архивировано из оригинала 4 июля 2014 года. Частота спиронолактона у мужчин связана с дозой. Предполагается, что у 50% мужчин, получавших ≥150 мг/день спиронолактона, будет развиваться гинекомастия. Степень гинекомастиа значительно варьируется от пациента к пациенту, но в большинстве случаев вызывает легкие симптомы. Связанная нежность груди является обычной, но несовместимой особенностью.
  30. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не Лорио, Д. Линн (ноябрь 1976 г.). «Спиронолактон и эндокринная дисфункция». Анналы внутренней медицины . 85 (5): 630–6. doi : 10.7326/0003-4819-85-5-630 . PMID   984618 .
  31. ^ Jump up to: а беременный в Cutler GB, Pita JC, Rifka SM, Menard RH, Sauer MA, Loriaux DL (1978). «SC 25152: мощный минералокортикоидный антагонист с пониженной аффинностью к 5 альфа-дигидротестостерону рецептора простаты человека и крысы». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 47 (1): 171–5. doi : 10.1210/jcem-47-1-171 . PMID   263288 .
  32. ^ Jump up to: а беременный в Эйл С, Эдельсон С.К. (июль 1984 г.). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценки потенции связывания лекарств с андрогенными рецепторами». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 59 (1): 51–5. doi : 10.1210/JCEM-59-1-51 . PMID   6725525 .
  33. ^ Pita JC, Lippman ME, Thompson EB, Loriaux DL (декабрь 1975 г.). «Взаимодействие спиронолактона и цифрового цифрового рецептора с 5 альфа-дигидротостостероном (DHT) рецептором вентральной простаты крысы». Эндокринология . 97 (6): 1521–7. doi : 10.1210/endo-97-6-1521 . PMID   173527 .
  34. ^ Лян Т., Расмуссон Г.Х., Брукс -младший (июль 1983 г.). «12. Андрогены: фармакодинамика и антагонисты. Биохимические и биологические исследования с 4-аза-силоидными 5-альфа-редуктовыми ингибиторами». J. Steroid Biochem . 19 (1a): 385–90. doi : 10.1016/s0022-4731 (83) 80051-x . PMID   6887871 .
  35. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Hammerstein, J. (1990). «Антиандрогены: клинические аспекты». Заболевания волос и волосы . С. 827–886. doi : 10.1007/978-3-642-74612-3_35 . ISBN  978-3-642-74614-7 .
  36. ^ Hecker A, Hasan SH, Neumann F (декабрь 1980 г.). «Нарушения в сексуальной дифференцировке плодов крыс после лечения спиронолактоном». Acta Эндокринол . 95 (4): 540–5. doi : 10.1530/acta.0.0950540 . PMID   7456979 .
  37. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, Perdonà S, De Placido S (декабрь 2005 г.). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком простаты: систематический обзор». Lancet Oncol . 6 (12): 972–9. doi : 10.1016/s1470-2045 (05) 70464-2 . PMID   16321765 .
  38. ^ Лабри Ф (декабрь 1993 г.). «Механизм действия и чистые антиандрогенные свойства флутамида» . Рак . 72 (12 Suppl): 3816–27. doi : 10.1002/1097-0142 (19931215) 72: 12+ <3816 :: AID-CNCR2820721711> 3.0.CO; 2-3 . PMID   8252497 . S2CID   2195250 .
  39. ^ Jump up to: а беременный Люти И.А., Begin DJ, Labrie F (ноябрь 1988 г.). «Андрогенная активность синтетических прогестинов и спиронолактона в клетках чувствительной к андрогенам мыши карциномы молочной железы (Shionogi) в культуре». Журнал стероидной биохимии . 31 (5): 845–52. doi : 10.1016/0022-4731 (88) 90295-6 . PMID   2462135 .
  40. ^ Térouanne B, Tahiri B, Georget V, et al. (Февраль 2000 г.). «Стабильная простатическая биолюминесцентная клеточная линия для изучения андрогенов и антиандрогеновых эффектов». Молекулярная и клеточная эндокринология . 160 (1–2): 39–49. doi : 10.1016/s0303-7207 (99) 00251-8 . PMID   10715537 . S2CID   13737435 .
  41. ^ Jump up to: а беременный Марк А. Фриц; Леон Сперофф (20 декабря 2010 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 80. ISBN  978-0-7817-7968-5 Полем Архивировано из оригинала 4 июля 2014 года . Получено 27 мая 2012 года .
  42. ^ Attard G, Reid AH, Olmos D, De Bono JS (июнь 2009 г.). «Противоопухолевая активность с помощью блокады CYP17 указывает на то, что устойчивый к кастрации рак предстательной железы часто остается гормоном» . РАНКА . 69 (12): 4937–40. doi : 10.1158/0008-5472.can-08-4531 . PMID   19509232 .
  43. ^ Sundar S, Dickinson PD (2012). «Спиронолактон, возможный селективный модулятор рецептора андрогена, должен использоваться с осторожностью у пациентов с метастатической карциномой простаты» . BMJ Case Rep . 2012 : BCR1120115238. doi : 10.1136/bcr.11.2011.5238 . PMC   3291010 . PMID   22665559 .
  44. ^ Флинн Т., Гуансиал Э.А., Килари М., Килари Д. (2016). «Отчет о случаях: снятие спиронолактона, связанное с драматическим ответом у пациента с метастатическим раком простаты, устойчивой к кастрате». Клинический генитурин Рак . 15 (1): E95 - E97. doi : 10.1016/j.clgc.2016.08.006 . PMID   27641657 . S2CID   38441469 .
  45. ^ Дхондт, Берт; Буленс, Сара; Ван Бесен, Джерун; Бейсенс, Матиас; Де Блезер, Элиза; OST, Piet; Люмен, Николаас (26 ноября 2018 г.). «Абиратерон и спиронолактон при раке простаты: комбинация, которой следует избегать». Acta Clinica Belgica . 74 (6): 439–444. Doi : 10.1080/17843286.2018.1543827 . HDL : 1854/LU-8582726 . PMID   30477405 . S2CID   53738534 .
  46. ^ Rybikowski S, Maurin C. "PSA Spronicone's PSA. Прогик Вверх. (по -французски). 20 (2): 154–7. doi : 10.1016/j.purol . PMID   20142058 .
  47. ^ Скотт WW, Menon M, Walsh PC (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простатического рака» . Рак . 45 (Suppl 7): 1929–1936. doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID   29603164 . S2CID   4492779 .
  48. ^ Смит Дж.А. (январь 1987). «Новые методы эндокринного лечения рака простатического рака». Дж. Урол . 137 (1): 1–10. doi : 10.1016/s0022-5347 (17) 43855-9 . PMID   3540320 .
  49. ^ Jump up to: а беременный HJT Coelingh Benni; HM Vemer (15 декабря 1990 г.). Хроническая гиперандрогенная ановуляция . CRC Press. С. 152–. ISBN  978-1-85070-322-8 .
  50. ^ Armanini D, Karbowiak I, Goi A, Mantero F, Funder JW (1985). «In vivo метаболиты спиронолактона и калия Canrenoate: определение потенциальной антиандрогенной активности с помощью анализа рецепторов цитозоля для мыши». Клин Эндокринол . 23 (4): 341–7. doi : 10.1111/j.1365-2265.1985.tb01090.x . PMID   4064345 . S2CID   20161982 .
  51. ^ Андриулли А., Арригони А., Гиндро Т., Мой Карбоуак И., Буззетти Г., Арманини Д. (1989). «Канреноне и андрогеновые рецептор-активные материалы в плазме пациентов с циррозом во время долгосрочной терапии K-канреноатом или спринолоконом» Пищеварение 44 (3): 155–6 Doi : 10.1159/00199905 . PMID   2697627
  52. ^ Jump up to: а беременный Джашин Дж. Ву (18 октября 2012 г.). Комплексная дерматологическая лекарственная терапия электронная книга . Elsevier Health Sciences. С. 364–. ISBN  978-1-4557-3801-4 Полем Спиронолактон является антагонистом альдостерона и относительно слабым антиандрогеном, который блокирует AR и ингибирует биосинтез андрогенов. Спиронолактон не ингибирует 5α-редуктазу. [...] Прогестационная активность спиронолактона является переменной. Препарат влияет на отношение лютеинизирующего гормона (LH) к фолликулому стимулирующему гормону (FSH), уменьшая реакцию LH на GNRH. [...] в диапазоне дозы 25-200 мг линейная связь между однократной дозой спиронолактона и уровнями канреноне в плазме происходит в течение 96 часов. [...] Общие дозы [спиронолактона для дерматологических показаний] варьируются от 50 до 200 мг в день, причем 100 мг в день обычно лучше переносятся, чем более высокие дозы.20.
  53. ^ Jump up to: а беременный в Doggrell SA, Brown L (2001). «Спиронолактон Ренессанс». Экспертные мнения по расследованию наркотики . 10 (5): 943–54. doi : 10.1517/13543784.10.5.943 . PMID   11322868 . S2CID   39820875 .
  54. ^ Shaw JC (ноябрь 1996 г.). «Антиандрогеновая терапия при дерматологии». Инт. J. Dermatol . 35 (11): 770–8. doi : 10.1111/j.1365-4362.1996.tb02970.x . PMID   8915726 . S2CID   39334280 .
  55. ^ Jump up to: а беременный Tremblay RR (май 1986). «Лечение гирсутизма спинолактоном». Clin Endocrinol Metab . 15 (2): 363–71. doi : 10.1016/s0300-595x (86) 80030-5 . PMID   2941190 .
  56. ^ Хафф, Г. Грегори; Триплетт, Н. Трэвис (23 сентября 2015 г.). Основы силовых тренировок и кондиционирования 4 -е издание . Человеческая кинетика. С. 76–. ISBN  978-1-4925-0162-6 .
  57. ^ Brown TR, Rothwell SW, Sultan C, Migeon CJ (июнь 1981 г.). «Ингибирование связывания андрогенов в фибробластах крайней плоти человека антиандрогенами». Стероиды . 37 (6): 635–48. doi : 10.1016/s0039-128x (81) 90173-2 . PMID   6457421 . S2CID   88959 .
  58. ^ Брейнер М., Ромало Г, Швейкерт Ху (август 1986 г.). «Ингибирование связывания андрогеновых рецепторов с помощью естественных и синтетических стероидов в культивируемых фибробластах кожи человека человека». Клинический еженедельный . 64 (16): 732–7. Doi : 10.1007/bf01734339 . PMID   3762019 . S2CID   34846760 .
  59. ^ Breiner M, Romalo G, Schweikert Hu (1986). «Ингибирование связывания андрогеновых рецепторов лекарственными средствами в культивируемых фибробластах кожи человека человека». Acta Endocrinologica . 113 (1_Suppl): S152. doi : 10.1530/acta.0.111s152 . ISSN   0804-4643 .
  60. ^ Diamanti-Kandarakis E, Tolis G, Duleba AJ (1995). «Андрогены и терапевтические аспекты антиандрогенов у женщин». J. Soc. Гинекол. Проведенный ​ 2 (4): 577–92. doi : 10.1177/107155769500200401 . PMID   9420861 . S2CID   32242838 .
  61. ^ Jump up to: а беременный Lobo RA, Shoupe D, Serafini P, Brinton D, Horton R (февраль 1985 г.). «Влияние двух доз спиронолактона на сывороточные андрогены и анагенные волосы у женщин с гирсутом» . Фертил. Стерил . 43 (2): 200–5. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 48373-1 . PMID   3967781 .
  62. ^ Jump up to: а беременный Браун, Джули; Фаркухар, Синди; Ли, Оливия; Томат, Робин; Jepson, Ruth G (2009). «Спиронолактон по сравнению с плацебо или в сочетании со стероидами для гирсутизма и/или прыщей». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD000194. doi : 10.1002/14651858.cd000194.pub2 . ISSN   1465-1858 . PMID   19370553 .
  63. ^ Jump up to: а беременный Shaw JC (октябрь 1996 г.). «Антиандроген и гормональное лечение прыщей». Dermatol Clin . 14 (4): 803–11. doi : 10.1016/s0733-8635 (05) 70405-8 . PMID   9238337 .
  64. ^ Erenus M, Gürbüz O, Durmuşoğlu F, Demirçay Z, Pekin S (апрель 1994 г.). «Сравнение эффективности спиронолактона с флутамидом при лечении гирсутизма». Фертил. Стерил . 61 (4): 613–6. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 56634-5 . PMID   8150100 .
  65. ^ Cusan L, Dupont A, Gomez JL, Tremblay RR, Labrie F (февраль 1994 г.). «Сравнение флутамида и спиронолактона в лечении гирсутизма: рандомизированное контролируемое исследование». Фертил. Стерил . 61 (2): 281–7. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 56518-2 . PMID   8299783 .
  66. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Goodfellow, A.; Alaghband-Zadeh, J.; Картер, Г.; Крем, JJ; Голландия, с.; Скалли, Дж.; Мудрый, П. (1984). «Оральный спиронолактон улучшает прыщи вульгарис и уменьшает экскрецию кожного сала». Британский журнал дерматологии . 111 (2): 209–214. doi : 10.1111/j.1365-2133.1984.tb04045.x . ISSN   0007-0963 . PMID   6235834 . S2CID   24518527 .
  67. ^ Jump up to: а беременный Лейтон А.М., Иди Э.А., Уайтхаус Х, Дель Россо Дж. К., Федорович З., Ван Зуурен Э.Дж. (апрель 2017 г.). «Оральный спиронолактон для прыщей вульгариса у взрослых женщин: гибридный систематический обзор» . Am J Clin Dermatol . 18 (2): 169–191. doi : 10.1007/s40257-016-0245-x . PMC   5360829 . PMID   28155090 .
  68. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Маккензи И.С., Морант С.В., Вей Л., Томпсон А.М., Макдональд Т.М. (март 2017 г.). «Использование спиронолактона и риск рака инцидентов: ретроспективное, соответствующее когортное исследование» . Br J Clin Pharmacol . 83 (3): 653–663. doi : 10.1111/bcp.13152 . PMC   5306481 . PMID   27735065 .
  69. ^ Бекманн К., Гармо Х., Линдаль Б., Холмберг Л., Стттин П., Адольфссон Дж., Круикшанк Дж.К., Ван Хемелрик М. (март 2020 г.). «Использование спиронолактона связано с более низким риском рака предстательной железы: общесиментированное исследование, проведенное в случае контроля». Рак предстательной железы простатика дис . 23 (3): 527–533. doi : 10.1038/s41391-020-0220-8 . PMID   32123316 . S2CID   211729232 .
  70. ^ Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (30 ноября 2015 г.). Уильямс Учебник по эндокринологии . Elsevier Health Sciences. С. 743–. ISBN  978-0-323-29738-7 .
  71. ^ Сенгупта (1 января 2007 г.). Гинекология для аспирантов и практиков . Elsevier India. С. 172–. ISBN  978-81-312-0436-8 .
  72. ^ Брюс Р. Карр; Ричард Э. Блэквелл (1998). Учебник репродуктивной медицины . McGraw-Hill Professional Publishing. п. 261. ISBN  978-0-8385-8893-2 .
  73. ^ Jump up to: а беременный Десаи; Мена П.; Vijayalakshmi Bhatia & Psn Menon (1 января 2001 г.). Педиатрические эндокринные отчасти Ориент Блэксван. П. 167. ISBN  978-81-250-2025-7 Полем Архивировано из оригинала 20 июня 2013 года . Получено 28 мая 2012 года .
  74. ^ Mashashi T, Wu MC, Ohsawa M, et al. (Январь 1986). «Терапия Спайллактоном для гиперандрогенных женщин-ановулорий-клиническое и эндокринологическое исследование» Nihon Sanka Fujinkii Gakkai Zasshi 38 (1): 95–1  3950464PMID
  75. ^ Jump up to: а беременный Роуз Ли, Андервуд Р.Х., Ньюмарк С.Р., Киш Э.С., Уильямс Г.Х. (октябрь 1977 г.). «Патофизиология гинекомастии, индуцированной спиронолактоном». Анналы внутренней медицины . 87 (4): 398–403. doi : 10.7326/0003-4819-87-4-398 . PMID   907238 .
  76. ^ Хейнс Б.А., Мукадам Ф. (август 2009 г.). «Мужская гинекомастия» . Майо -клиника . 84 (8): 672. DOI : 10.4065/84.8.672 . PMC   2719518 . PMID   19648382 .
  77. ^ Колби Х.Д. (1981). «Химическое подавление стероидогенеза» . Среда Перспектива здоровья . 38 : 119–27. doi : 10.1289/ehp.8138119 . PMC   1568425 . PMID   6786868 .
  78. ^ Jump up to: а беременный в Shaw JC (февраль 1991 г.). «Спиронолактон при дерматологической терапии». J. Am. Академический Дерматол . 24 (2 пт 1): 236–43. doi : 10.1016/0190-9622 (91) 70034-y . PMID   1826112 .
  79. ^ Jump up to: а беременный Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин с пероральным эстрадиолом» . Трансгенд здоровье . 3 (1): 74–81. doi : 10.1089/trgh.2017.0035 . PMC   5944393 . PMID   29756046 .
  80. ^ Serafini PC, Catalino J, Lobo RA (август 1985 г.). «Влияние спиронолактона на генитальную кожу 5 Альфа-редуктаза». Журнал стероидной биохимии . 23 (2): 191–4. doi : 10.1016/0022-4731 (85) 90236-5 . PMID   4033118 .
  81. ^ Вонг Ил, Моррис Р.С., Чанг Л., Спан М.А., Станкик Ф.З., Лобо Р.А. (январь 1995 г.). «Проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее финастерид с спиронолактоном в лечении женщин -гирсуте» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (1): 233–8. doi : 10.1210/jcem.80.1.7829618 . PMID   7829618 . [ Постоянная мертвая ссылка ]
  82. ^ Майлз Р.А., Кассиденти Д.Л., Кармина Е., Дженцшхейн Е., Станкик Фз, Лобо Р.А. (октябрь 1992). «Кожное применение геля Androstenedione в качестве теста in vivo 5 альфа-редуктазы у женщин» . Плодородие и бесплодия . 58 (4): 708–12. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 55316-3 . PMID   1426314 .
  83. ^ Jump up to: а беременный Keleştimur F, Everest H, Unlühizarci K, Bayram F, Sahin Y (март 2004 г.). «Сравнение спиронолактона и спиронолактона плюс финастерид в лечении гирсутизма» . Европейский журнал эндокринологии . 150 (3): 351–4. doi : 10.1530/eje.0.1500351 . PMID   15012621 . S2CID   32780296 .
  84. ^ Jump up to: а беременный в Satoh T, Itoh S, Seki T, Itoh S, Nomura N, Yoshizawa I (октябрь 2002 г.). «О ингибирующем действии 29 лекарств, имеющих побочный эффект Gynecomastia на выработку эстрогена». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 82 (2–3): 209–16. doi : 10.1016/s0960-0760 (02) 00154-1 . PMID   12477487 . S2CID   9972497 .
  85. ^ Jump up to: а беременный в Tremblay MR, Luu-The V, Leblanc G, Noël P, Breton E, Labrie F, Poirier D (1999). «Связонолактоновые ингибиторы типа II 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы: химический синтез, сродство связывания рецепторов и пролиферативная/антипролиферативная активность». Биорг. Медик Химический ​ 7 (6): 1013–23. doi : 10.1016/s0968-0896 (98) 00260-0 . PMID   10428369 .
  86. ^ Rifka SM, Pita JC, Vigersky RA, Wilson YA, Loriaux DL (1978). «Взаимодействие цифроза и спиронолактона с человеческими сексуальными стероидными рецепторами». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 46 (2): 338–44. doi : 10.1210/jcem-46-2-338 . PMID   86546 .
  87. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Фернандес М.Д., Картер Г.Д., Палмер Т.Н. (январь 1983 г.). «Взаимодействие канреноне с рецепторами эстрогена и прогестерона в цитозоле матки человека» . Br J Clin Pharmacol . 15 (1): 95–101. doi : 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01470.x . PMC   1427833 . PMID   6849751 .
  88. ^ Ральф И. Дорфман (5 декабря 2016 г.). Стероидальная активность у экспериментальных животных и человека . Elsevier Science. С. 371–. ISBN  978-1-4832-7299-3 .
  89. ^ Jump up to: а беременный Могетти П., Кастелло Р., Замберлан Н., Россини М., Гатти Д., Негри С., Тоси Ф., Маггео М., Адами С. (1999). «Спиронолактон, но не флутамид, введение предотвращает потерю костной массы у гиперандрогенных женщин, получавших агонист гонадотропин-рилизинг-гормона» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 84 (4): 1250–4. doi : 10.1210/jcem.84.4.5606 . PMID   10199763 . S2CID   36382302 .
  90. ^ Carbone LD, Cross JD, Raza SH, Bush AJ, Sepanski RJ, Dhawan S, Khan BQ, Gupta M, Ahmad K, Khouzam RN, Dishmon Da, Nesheiwat JP, Hajjar MA, Chishti WA, Nasser W, Khan M, Womack Cr, Womac , Cho T, Haskin AR, Weber KT (2008). «Риск перелома у мужчин с застойным снижением риска сердечной недостаточности при спиронолактоне» . J. Am. Колл. Кардиол . 52 (2): 135–8. doi : 10.1016/j.jacc.2008.03.039 . PMID   18598893 . S2CID   28002410 .
  91. ^ Jump up to: а беременный Гош М., Маджамдар С.Р. (2014). «Антигипертензивные препараты, минеральная плотность костей и переломы: обзор старых сердечных лекарств, которые дают новое понимание остеопороза». Эндокринный . 46 (3): 397–405. doi : 10.1007/s12020-014-0167-4 . PMID   24504763 . S2CID   19284432 .
  92. ^ Могетти, Паоло; Кастелло, Роберто; Замберлан, Николетта; Россини, Маурицио; Гатти, Давид; Негри, Карло; Тоси, Флавия; Muggeo, Мишель; Адами, Сильвано (1999). «Ответ авторов: спиронолактон, но не введение флутамида предотвращает потерю костной массы у гиперандрогенных женщин, получавших гонадотропин-агонист гормона» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 84 (12): 4747 - B - 4747. doi : 10.1210/jcem.84.12.4747b . ISSN   0021-972X .
  93. ^ Zhou J, Ng S, Adesanya-Famuiya O, Anderson K, Bondy CA (сентябрь 2000 г.). «Тестостерон ингибирует индуцированную эстрогеном пролиферацию молочной железы молочной железы и подавляет экспрессию рецептора эстрогена» . FASEB Journal . 14 (12): 1725–30. doi : 10.1096/fj.99-0863com . PMID   10973921 . S2CID   17172449 .
  94. ^ Ruggiero RJ, Likis Fe (2002). «Эстроген: физиология, фармакология и составы для заместительной терапии». Журнал акушерства и женского здоровья . 47 (3): 130–8. doi : 10.1016/s1526-9523 (02) 00233-7 . PMID   12071379 .
  95. ^ Jump up to: а беременный Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестогенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерий . 8 (Suppl 1): 3–63. doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID   16112947 . S2CID   24616324 . Архивировал (PDF) из оригинала 2016-08-22.
  96. ^ Jump up to: а беременный Poirier D (2003). «Ингибиторы 17 бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Карт Медик Химический ​ 10 (6): 453–77. doi : 10.2174/0929867033368222 . PMID   12570693 .
  97. ^ Poirier D (2009). «Достижения в разработке ингибиторов 17бета гидроксистероиддегидрогеназы». Противоопухолевые агенты Med Chem . 9 (6): 642–60. doi : 10.2174/187152009788680000 . PMID   19601747 .
  98. ^ Сэм К.М., Огн С., Луу-В. В., Пуарье Д. (1995). «Стероидные спиро-гамма-лактоны, которые ингибируют 17 бетагидроксистероиддегидрогеназы в плацентарных микросомах человека». J. Med. Химический ​ 38 (22): 4518–28. doi : 10.1021/jm00022a018 . PMID   7473580 .
  99. ^ Jump up to: а беременный Биггар Р.Дж., Андерсен Э.В., Волфахрт Дж., Мелби М (декабрь 2013 г.). «Использование спиронолактона и риск развития рака молочной железы и гинекологических». Эпидемиол рака . 37 (6): 870–5. doi : 10.1016/j.canep.2013.10.004 . PMID   24189467 .
  100. ^ Marchais-Oberwinkler S, Henn C, Möller G, Klein T, Negri M, Oster A, Spadaro A, Werth R, Wetzel M, Xu K, Frotscher M, Hartmann RW, Adamski J (2011). «17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) в качестве терапевтических мишеней: структуры белков, функции и недавний прогресс в развитии ингибиторов». J. Steroid Biochem. Мол Биол . 125 (1–2): 66–82. doi : 10.1016/j.jsbmb.2010.12.013 . PMID   21193039 . S2CID   23767100 .
  101. ^ Soubhye J, Alard IC, Van Antwerpen P, Dufrasne F (2015). «Тип 2 17-β Гидроксистероиддегидрогеназы в качестве новой мишени для лечения остеопороза». Будущий Med Chem . 7 (11): 1431–56. doi : 10.4155/fmc.15.74 . PMID   26230882 .
  102. ^ Фабиан К.Дж., Кимлер Б.Ф. (март 2005 г.). «Селективные модуляторы рецептора эстрогена для первичной профилактики рака молочной железы» . J. Clin. Онкол . 23 (8): 1644–55. doi : 10.1200/jco.2005.11.005 . PMID   15755972 .
  103. ^ Сато К., Мацумото Д., Иизука Ф., Айба-Кодзима Е., Ватанабе-Оно А., Суга Х, Иноуэ К, Гонда К., Йошимура К. (2006). «Антиандрогенная терапия с использованием перорального спиронолактона для прыщей вульгариса у азиатов». Эстетическая пласта Сург . 30 (6): 689–94. doi : 10.1007/s00266-006-0081-0 . PMID   17077951 . S2CID   13332616 .
  104. ^ Elbers, Laura Pb; Сжуке, Барбара; Заннад, Файес; Cicoira, Mariantonietta; Vizzardi, Enrico; Ваклавик, Ян; Гердес, Виктор Эа; Squizzato, Alessandro (2016). «Влияние антагонистов минералокортикоидных рецепторов на риск тромбоза, кровотечения и смертности: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Исследование тромбоза . 144 : 32–39. doi : 10.1016/j.tromres.2016.04.027 . ISSN   0049-3848 . PMID   27270220 .
  105. ^ Конечно DC, Miller RA (август 2017 г.). «Жирная кожа: обзор вариантов лечения» . J Clin Aesthet Dermatol . 10 (8): 49–55. PMC   5605215 . PMID   28979664 .
  106. ^ Маккензи И.И., Макдональд Т.М., Томпсон А., Морант С., Вей Л (июль 2012 г.). «Спиронолактон и риск развития рака молочной железы у женщин старше 55 лет: ретроспективное, сопоставленное когортное исследование» . BMJ . 345 : E4447. doi : 10.1136/bmj.e4447 . PMC   3396460 . PMID   22797844 .
  107. ^ Sabatier P, Amar J, Montastruc F, Rousseau V, Chebane L, Bouhanick B, Montastruc JL (ноябрь 2019). «Рак молочной железы и спиронолактон: обсервационное исследование постмаркетинга». Eur. Фармакол . 75 (11): 1593–1598. Doi : 10.1007/s00228-019-02740-y . PMID   31418056 . S2CID   19968277 .
  108. ^ Wei C, Bovonratwet P, Gu A, Moawad G, Silverberg Ji, Friedman AJ (май 2020). «Использование спиронолактона не увеличивает риск рецидивов рака молочной железы женского пола: ретроспективный анализ». J. Am. Академический Дерматол . 83 (4): 1021–1027. doi : 10.1016/j.jaad.2020.05.081 . PMID   32446820 . S2CID   218873257 .
  109. ^ Хейманн WR (июль 2020 г.). «Спиронолактон и рак молочной железы: не бойтесь!». J. Am. Академический Дерматол . 83 (4): 1008–1009. doi : 10.1016/j.jaad.2020.07.104 . PMID   32738426 . S2CID   220924754 .
  110. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Fiore C, Zermiani M, Sabbadin C, Anddrisani A, Ambrosini G, Bordin L, Dona G, Clari G, Ragazzi E, Armanini D (июнь 2011 г.). «Влияние спиронолактона на эндометрий у пациентов с синдромом поликистозных яичников» (PDF) . Эндокринные обзоры . 32 (3 Supply). ISSN   0163-769X .
  111. ^ Schane, HP; Поттс, Го (1978). Пероральная проституциональная деятельность " Иордаль 47 (3): 691–4 doi : 10.1210/jcem- 47-3-6 ISSN   0021-972X  95623PMID
  112. ^ Jump up to: а беременный Fagart J, Hillisch A, Huyet J, et al. (Сентябрь 2010). «Новый способ антагонизма минералокортикоидного рецептора мощной и селективной нестероидной молекулой» . Журнал биологической химии . 285 (39): 29932–40. doi : 10.1074/jbc.m110.131342 . PMC   2943305 . PMID   20650892 .
  113. ^ Дуглас Т. Каррелл (12 апреля 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики . Спрингер. С. 162–163. ISBN  978-1-4419-1435-4 Полем Архивировано из оригинала 4 июля 2014 года . Получено 28 мая 2012 года .
  114. ^ Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (31 мая 2011 г.). Учебник по эндокринологии Williams: Expert Consult . Elsevier Health Sciences. п. 2057. ISBN  978-1-4377-3600-7 Полем Архивировано из оригинала 21 июня 2013 года . Получено 27 мая 2012 года .
  115. ^ Нахджавани М., Хамиди С., Эстегамати А., Аббаси М., Носратиан-Джейхроми С., Пасалар П (октябрь 2009 г.). «Краткосрочное влияние спиронолактона на липидный профиль крови: 3-месячное исследование на когорту молодых женщин с гирсутизмом» . Британский журнал клинической фармакологии . 68 (4): 634–7. doi : 10.1111/j.1365-2125.2009.03483.x . PMC   2780289 . PMID   19843067 .
  116. ^ Экхард Оттоу; Хилмар Вайнманн (9 июля 2008 г.). Ядерные рецепторы как лекарственные мишени . Джон Уайли и сыновья. п. 410. ISBN  978-3-527-62330-3 Полем Архивировано из оригинала 21 июня 2013 года . Получено 28 мая 2012 года .
  117. ^ Андерсон Э. (2002). «Роль рецепторов эстрогена и прогестеронов в развитии молочной железы и онкогенеза человека» . Исследование рака молочной железы . 4 (5): 197–201. doi : 10.1186/bcr452 . PMC   138744 . PMID   12223124 .
  118. ^ Jump up to: а беременный Schane HP, Potts Go (1978). "Пероральная прогнозирующая активность спирронолактона" J. Clin. Эндокринол. Метаб 47 (3): 691–4 Doi : 10.1210/jcem- 47-3-6  95623PMID
  119. ^ Jump up to: а беременный Crattenmacher R, Schillinger E (июнь 1995 г.). "Drospirene: Энн. Нью -Йорк Акад. Наука ​ 761 (3): 311–3 Bibcode 1995NYASA.761..311M: doi : 10.111/ j.1749-6 PMID   7625729 . S2CID   36861309 .
  120. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Айверсен П., Мелезинек I, Шмидт А (январь 2001 г.). «Нестероидные антиандрогены: терапевтический вариант для пациентов с распространенным раком простаты, которые хотят сохранить сексуальный интерес и функционировать» . BJU International . 87 (1): 47–56. doi : 10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x . PMID   11121992 . S2CID   28215804 .
  121. ^ Mahler C, Verhelst J, Denis L (май 1998). «Клиническая фармакокинетика антиандрогенов и их эффективность при раке простаты». Клиническая фармакокинетика . 34 (5): 405–17. doi : 10.2165/00003088-199834050-00005 . PMID   9592622 . S2CID   25200595 .
  122. ^ Шломо Мелмед (2016). Уильямс Учебник по эндокринологии . Elsevier Health Sciences. С. 626–. ISBN  978-0-323-29738-7 .
  123. ^ Стрипп Б., Тейлор А.А., Бартер Ф.К., Гиллетт младший, Лориаус Д.Л., Исли Р., Менард Р.Х. (1975). «Влияние спиронолактона на половые гормоны у мужчины». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 41 (4): 777–81. doi : 10.1210/jcem-41-4-777 . PMID   1176584 .
  124. ^ Драпир-Фаре, Эвелин; Faure, Michel (2006). «Антиандрогены». Hidradenitis Suppurativa . С. 124–127. doi : 10.1007/978-3-540-33101-8_16 . ISBN  978-3-540-33100-1 .
  125. ^ Дуглас Т. Каррелл; C. Мэтью Петерсон (23 марта 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики . Springer Science & Business Media. С. 162–. ISBN  978-1-4419-1436-1 Полем Скромное улучшение гирсутизма можно ожидать у 70-80% женщин, использующих даже минимум 100 мг спиронолактона в день в течение 6 месяцев [157]. [...] Наиболее распространенная доза составляет 100-200 мг в день в разделенной дозировке. Женщины, получавшие 200 мг/день, показывают большее снижение диаметра вала волос, чем женщины, получающие 100 мг/день [159]. [...] менструальная неровность (обычно метроррагия) является наиболее распространенным побочным эффектом спиронолактона и встречается у более чем 50% пациентов с дозировкой 200 мг/день [159]. [...] пациентам следует советовать использовать контрацепцию при принятии спиронолактона, потому что он теоретически может феминизировать мужской плод.
  126. ^ Израильский журнал медицинских наук . Медицинская ассоциация Израиля, Национальный совет по исследованиям и разработкам. Июль 1984.
  127. ^ Джерри Шапиро (12 ноября 2012 г.). Нарушения волос: современные концепции в патофизиологии, диагностике и лечении, проблема дерматологических клиник . Elsevier Health Sciences. С. 186–. ISBN  978-1-4557-7169-1 .
  128. ^ Campen TJ, Fanestil DD (1982). «Спиронолактон: глюкокортикоидный агонист или антагонист?». Клиническая и экспериментальная гипертония, часть а . 4 (9–10): 1627–36. doi : 10.3109/10641968209061629 . PMID   6128090 .
  129. ^ Couette B, Marsaud V, Baulieu EE, Richard-Foy H, Rafestin-Oblin ME (1992). «Спиронолактон, антагонист альдостерона, действует как антиглакокортикостероид на промоторе вируса опухоли молочной железы мыши». Эндокринология . 130 (1): 430–6. doi : 10.1210/endo.130.1.1309341 . PMID   1309341 .
  130. ^ Jump up to: а беременный Young EA, Lopez JF, Murphy-Weinberg V, Watson SJ, Akil H (сентябрь 1998 г.). «Роль минералокортикоидных рецепторов в регуляции оси гипоталамуса и надпочечниками у людей» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 83 (9): 3339–45. doi : 10.1210/jcem.83.9.5077 . PMID   9745451 . [ Постоянная мертвая ссылка ]
  131. ^ Jump up to: а беременный Otte C, Moritz S, Yassouridis A, et al. (Январь 2007 г.). «Блокада минералокортикоидного рецептора у здоровых мужчин: влияние на экспериментально индуцированные симптомы паники, гормоны стресса и познание» . Нейропсихофармакология . 32 (1): 232–8. doi : 10.1038/sj.npp.1301217 . PMID   17035932 . S2CID   10624783 .
  132. ^ Jump up to: а беременный Diamanti-Kandarakis E (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогеновой терапии у женщин» . Карт Фарм. Дрес . 5 (9): 707–23. doi : 10.2174/1381612805666230111201150 . PMID   10495361 .
  133. ^ Jump up to: а беременный Greiner JW, Rumbaugh RC, Kramer RE, Colby HD (октябрь 1978 г.). «Соотношение канреноне к действию спиронолактона на цитохрома P-450, зависимые ферменты, зависимых от надпочечников» . Эндокринология . 103 (4): 1313–20. doi : 10.1210/endo-103-4-1313 . PMID   311283 .
  134. ^ Jump up to: а беременный в Schuetz EG, Brimer C, Schuetz JD (декабрь 1998 г.). «Ксенобиотики окружающей среды и антиигормоны ацетат кипротерона и спиронолактон используют рецептор ядерного гормона, рецептор x для активации элемента ответа гормона CYP3A23» . Мол Фармакол . 54 (6): 1113–7. doi : 10.1124/моль.54.6.1113 . PMC   3662300 . PMID   9855641 .
  135. ^ Kocarek TA, Schuetz EG, Strom SC, Fisher RA, Guzelian PS (март 1995 г.). «Сравнительный анализ индукции цитохрома P4503A в первичных культурах крыс, кролика и гепатоцитов человека». Метабовка для наркотиков. Расположенный ​ 23 (3): 415–21. PMID   7628309 .
  136. ^ Jump up to: а беременный Ghanem CI, Gómez PC, Arana MC, Perassolo M, Delli Carpini G, Luquita MG, Veggi LM, Catania VA, Bengochea LA, Mottino AD (сентябрь 2006 г.). «Индукция кишечного P-гликопротеина крысы с помощью спиронолактона и его влияние на поглощение перорально вводимого дигоксина». J. Pharmacol. Эксплуат Существующий ​ 318 (3): 1146–52. doi : 10.1124/jpet.106.105668 . PMID   16740618 . S2CID   8680890 .
  137. ^ Ruiz ML, Villanueva SS, Luquita MG, Sánchez-Pozzi EJ, Crocenzi FA, Pellegrino JM, Ochoa JE, Vore M, Mottino AD, Catania VA (февраль 2005 г.). «Механизмы, связанные с индуцированным спиронолактоном холереза ​​у крыс. Роль белка 2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью». Биохимия. Фармакол . 69 (3): 531–9. doi : 10.1016/j.bcp.2004.10.017 . PMID   15652244 .
  138. ^ Ruiz ML, Villanueva SS, Luquita MG, Pellegrino JM, Rigalli JP, Arias A, Sánchez Pozzi EJ, Mottino AD, Catania VA (ноябрь 2009 г.). «Инвентация белка 2 кишечного резистентности, ассоциированного с резистентностью, спиронолактоном у крыс». Евро . 623 (1–3): 103–6. Doi : 10.1016/j.ejphar.2009.09.014 . PMID   19766108 .
  139. ^ Sorrentino R, Autore G, Cirino G, D'Emmanuele de Villa Bianca R, Calignano A, Vanasia M, et al. (2000). «Влияние спиронолактона и его метаболитов на сократительное свойство изолированных колец крысы аорты» . J Cardiovasc Pharmacol . 36 (2): 230–235. doi : 10.1097/00005344-200008000-00013 . PMID   10942165 .
  140. ^ Bendtzen, K.; Хансен, PR; Rieneck, K. (2003). «Спиронолактон ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа и интерферон-гамма, и обладает потенциалом в лечении артрита» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 134 (1): 151–158. doi : 10.1046/j.1365-2249.2003.02249.x . ISSN   0009-9104 . PMC   1808828 . PMID   12974768 .
  141. ^ Гомес, Рикардо; Нуньес, Люсия; Кабалеро, Рикардо; Вакеро, Мигель; Таммер, Джон; Delpun, Eve (2005). KV4.1+каналы Mink KV1.5 , Британский журнал . 146 (1): 146–1 doi : 10.1038/sjp . ISSN   0007-1 PMC   1576250 . PMID   15980874 .
  142. ^ Это октябрь 2017). «Спиролактон является ангументатором NRG1-ERBB4 Подписание спизофрении-релеванотипов » Med Embo 9 (10): 1448–1462. doi : 10.15252/emmm . PMC   56333977 . PMID   28743784 .
  143. ^ Хорошо, Миранда Э.; Chiu, Yu-hsin; Пун, Иван К.Х; Медина, Кристофер Б.; Мясник, Джошуа Т.; Менду, Суреш К.; Делалио, Леон Дж.; Ломан, Александр В.; Лейлингер, Норберт; Барретт, Юджин; Лоренц, Ульрике М.; Десаи, Бимал Н.; Jaffe, Iris Z.; Бэйлисс, Дуглас А.; Исаксон, Брант Э.; Равичандран, Коди С. (2018). «Паннексин 1 каналы как неожиданная новая цель антигипертензивного лекарственного спиронолактона» . Исследование циркуляции . 122 (4): 606–615. doi : 10.1161/circresaha.117.312380 . ISSN   0009-7330 . PMC   5815904 . PMID   29237722 .
  144. ^ Кабалеро, Рикардо; Морено, Игнасио; Гонсалес, Тереза; Ариас, Кристина; Валенсуэла, Кармен; Дельпун, Ева; Татако, Джон (2003). Сломанный. Циркуляция 107 (6) (6): 889–8 doi : 10.1161/01 . HDL : 10261/24675 . ISSN   0009-7322 . PMID   12591761 . S2CID   2456181 .
  145. ^ Rozner RN, Freites-Martinez A, Shapiro J, Geer EB, Goldfarb S, Lacouture Me (ноябрь 2018). «Безопасность ингибиторов 5α-редуктазы и спиронолактона у пациентов с раком молочной железы, получающих эндокринные терапии» . Рак молочной железы Res. Обращаться . 174 (1): 15–26. doi : 10.1007/s10549-018-4996-3 . PMC   6773272 . PMID   30467659 .
  146. ^ Томпсон Д.Ф., Картер Дж.Р. (1993). «Индуцированная наркотиками Gynecomastia». Фармакотерапия . 13 (1): 37–45. doi : 10.1002/j.1875-9114.1993.tb02688.x . PMID   8094898 . S2CID   30322620 .
  147. ^ Dhondt B, Buelens S, Van Besien J, Beysens M, De Bleser E, Ost P, Lumen N (ноябрь 2018). «Абиратерон и спиронолактон при раке простаты: комбинация, которой следует избегать». Acta Clin Belg . 74 (6): 439–444. doi : 10.1080/17843286.2018.1543827 . HDL : 1854/LU-8582726 . PMID   30477405 . S2CID   53738534 .
  148. ^ Abshagen U, Spörl S, L'Ge M (февраль 1978 г.). «Неинтерекция лекарств от спиронолактона и метаболизма кортизола у человека». Клин. Wochenschr . 56 (3): 135–8. doi : 10.1007/bf01478568 . PMID   628197 . S2CID   30885047 .
  149. ^ Abshagen U, Spörl S, Schöneshöfer M, L'Age M, Oelkers W (апрель 1978 г.). «Вмешательство спиронолактона терапии метаболизмом надпочечников во вторичном гиперальдостеронизме». Клин. Wochenschr . 56 (7): 341–9. doi : 10.1007/bf01477394 . PMID   642407 . S2CID   40979545 .
  150. ^ Миллар Дж., Фрейзер Р., Мейсон П., Лекки Б., Камминг А.М., Робертсон Джи (сентябрь 1984). «Метаболические эффекты амилорида и спиронолактона высокой дозы: сравнительное исследование у нормальных субъектов» . Br J Clin Pharmacol . 18 (3): 369–75. doi : 10.1111/j.1365-2125.1984.tb02478.x . PMC   1463638 . PMID   6386025 .
  151. ^ Abshagen U, Spörl S, Oelkers W (февраль 1979 г.). «Влияние спиронолактона на сывороточные кортикостероиды в первичном гиперальдостеронизме». Клин. Wochenschr . 57 (4): 173–80. doi : 10.1007/bf01477405 . PMID   423483 . S2CID   39169638 .
  152. ^ Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, Yamamoto T, Fujii M, Horie M (ноябрь 2010). «Влияние эплеренона в сравнении с спиронолактоном на уровни кортизола и гемоглобина A₁ (C) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Являюсь. Сердце J. 160 (5): 915–21. doi : 10.1016/j.ahj.2010.04.024 . PMID   21095280 .
  153. ^ Grottoli S, Giordano R, Macagno B, Pellegrino M, Ghigo E, Arvat E (октябрь 2002 г.). «Стимулирующее действие канреноата-миралокортикоидного антагониста, на активность гиполаламус-гипофизарно-надпочечниковой оси, отменяется алпразоламом, бензодиазепином, в гумане » J. Clin. Эндокринол. также 87 (10): 4616–2 Doi : 10.1210/ jc.2002-0 PMID   12364444 .
  154. ^ Arvat and, Maccagno B, Giordano R, Pellegrino M, Broglio F, Gianotti L, Maccario M, Camanni F, Ghigo и (июль 2001 г.). «Минералокортикоидная рецепторная блокада с помощью каннитных инков как спонтанной, так и стимулированной функции надпочечников у людей» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 86 (7): 3176–81. Doi : 10.1210/jcem.86.7.7663 . PMID   11443185 . S2CID   18906508 .
  155. ^ Wellhoener P, Born J, Fehm HL, Dodt C (октябрь 2004 г.). «Повышенные уровни покоя и индуцированные физические упражнения после блокады минералокортикоидных рецепторов с Canrenoate у здоровых людей» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 89 (10): 5048–52. doi : 10.1210/jc.2004-0086 . PMID   15472204 . S2CID   9856650 .
  156. ^ Додт С., Керн В., Фехм Х.Л., родился Дж (ноябрь 1993). «Антиминеральнокортикоидный канреноат усиливает секреторную активность оси гипоталамус-гипофизарно-адренокортикальной (HPA) у людей». Нейроэндокринология . 58 (5): 570–4. doi : 10.1159/000126592 . PMID   8115025 .
  157. ^ Икбал Дж., Эндрю Р., Круден Н.Л., Кеньон К.Дж., Хьюз К.А., Ньюби де, Хэдоке П.В., Уокер Бр (март 2014 г.). «Смещение кортизола из сердца человека острым введением антагониста минералокортикоидного рецептора» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 99 (3): 915–22. doi : 10.1210/jc.2013-2049 . PMC   4392799 . PMID   24423282 .
  158. ^ Родился J, Steinbach D, Dodt C, Fehm HL (апрель 1997 г.). «Блокирование центральных нервных минералокортикоидных рецепторов противодействует ингибированию активности гипофиза и надпочечниками во сне человека» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 82 (4): 1106–10. doi : 10.1210/jcem.82.4.3856 . PMID   9100581 .
  159. ^ Янг, Рональд Л.; Goldzieher, Joseph W.; Элкинд-Хирш, Карен (1987). «Эндокринные эффекты спиронолактона, используемого в качестве антиандрогена». Плодородие и бесплодия . 48 (2): 223–228. doi : 10.1016/s0015-0282 (16) 59346-7 . ISSN   0015-0282 . PMID   2956130 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pharmacodynamics_of_spironolactone&oldid=1243401699"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4559d2c96962338b03f75f64838de7f4__1725163140
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/45/f4/4559d2c96962338b03f75f64838de7f4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Pharmacodynamics of spironolactone - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)