Деметрамадол
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | О -десметилтрамадол; О -ДСМТ; Омнитрам |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | CYP3A4 и CYP2B6 [ 1 ] |
| Период полувыведения | 6-8 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 15 Н 23 Н О 2 |
| Молярная масса | 249.354 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Десметрадол ( INN Tooltip ), также известный как O -десметилтрамадол ( O -DSMT ), является опиоидным анальгетиком и основным активным метаболитом трамадола Международное . [ 2 ] Трамадол деметилируется ферментом CYP2D6 печени . [ 3 ] к десметрамадолу так же, как и к кодеину , и, подобно вариациям эффектов, наблюдаемым при приеме кодеина, люди с менее активной формой CYP2D6 будут иметь тенденцию к снижению обезболивающего эффекта от трамадола. Поскольку сам десметрадол не нуждается в метаболизме для достижения анальгетического эффекта, его можно использовать у людей с низкой активностью CYP2D6, в отличие от трамадола.
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]смещенный к G-белку мю-опиоидных рецепторов, (+)-Десметрамадол представляет собой полный агонист . [ 4 ] Он демонстрирует сравнительно гораздо более низкое сродство к δ- и κ-опиоидным рецепторам . [ 5 ]
Два энантиомера десметрамдола демонстрируют совершенно разные фармакологические профили; [ 6 ] как (+), так и (-)-десметрадол неактивны в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина . [ 7 ] но (-)-десметрадол сохраняет активность в качестве ингибитора обратного захвата норэпинефрина , [ 8 ] и поэтому смесь исходного соединения и метаболитов вносит значительный вклад в сложный фармакологический профиль трамадола. Хотя множественные рецепторы-мишени могут быть полезны при лечении боли (особенно сложных болевых синдромов, таких как нейропатическая боль), это увеличивает вероятность взаимодействия лекарств по сравнению с другими опиоидами, а также может способствовать развитию побочных эффектов .
Деметрадол также является антагонистом рецептора серотонина 5-HT2C в фармакологически значимых концентрациях посредством конкурентного ингибирования. [ 9 ] Это предполагает, что кажущиеся антидепрессивные свойства трамадола могут быть, по крайней мере частично, опосредованы десметрадолом, что продлевает продолжительность терапевтического эффекта.
Ингибирование рецептора 5-HT2C является предполагаемым фактором механизма антидепрессивного действия агомелатина и мапротилина . Потенциальная селективность и благоприятный профиль побочных эффектов десметрамдола по сравнению с его пролекарством трамадолом делают его более подходящим для клинического применения, хотя таких крупномасштабных контролируемых исследований с участием пациентов не проводилось.
При ингибировании рецептора нижестоящая передача сигналов вызывает высвобождение дофамина и норадреналина , и считается, что рецептор в значительной степени регулирует настроение, тревогу, питание и репродуктивное поведение. Рецепторы 5-HT2C регулируют высвобождение дофамина в полосатом теле , префронтальной коре , прилежащем ядре , гиппокампе , гипоталамусе и миндалевидном теле , среди других. [ 10 ]
Исследования показывают, что некоторые жертвы самоубийства имеют аномально большое количество 5-HT2C - рецепторов в префронтальной коре. [ 11 ] Существуют неоднозначные данные о том, что агомелатин , 5-НТ 2С антагонист , является эффективным антидепрессантом . [ 12 ] Антагонизм агомелатина к 5-НТ2С - рецепторам приводит к повышению активности дофамина и норадреналина в лобной коре.
Фармакокинетика
[ редактировать ]Метаболиты
[ редактировать ]Деметрадол метаболизируется в печени в активный метаболит N , O -дидесметилтрамадол посредством CYP3A4 и CYP2B6 . Неактивный метаболит трамадола N -десметилтрамадол метаболизируется в активный метаболит N , O -дидесметилтрамадол с помощью CYP2D6 .
История
[ редактировать ] |
История десметрамдола неразрывно связана с его открытием и развитием в фармацевтической промышленности. Этот путь начинается с его синтеза в исследовательских лабораториях Grünenthal GmbH , известного фармацевтического предприятия, базирующегося в Германии, в конце 1970-х годов.
Этот инновационный синтез ознаменовал появление десметрамдола как фармакологического препарата. В то время как трамадол, его предшественник, был представлен на мировом фармацевтическом рынке в начале 1980-х годов под различными торговыми марками и получил распространение как обезболивающее лекарство, отличающееся своими характеристиками двойного действия, десметрамадол стал важным метаболитом, полученным в результате метаболизма трамадола.
В сфере фармакологии десметрадол привлек внимание своим уникальным фармакологическим профилем. Исследователи и медицинские работники признали его особые свойства и полезность. Это признание оказалось особенно важным в тех случаях, когда на эффективность трамадола влияли индивидуальные вариации активности фермента CYP2D6 . Сегодня десметрамадол является заслуживающим внимания компонентом фармацевтического ландшафта, предлагая ценную информацию в области обезболивания и фармакогенетики.
Общество и культура
[ редактировать ]Рекреационное использование
[ редактировать ]Деметрамадол продается в смеси под названием Криптон и в виде порошка из кратома листьев ( Mitragyna speciosa ). Сообщается, что криптон был связан как минимум с 9 случайными смертями от передозировки в Швеции в 2010–2011 годах. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
Лекарственное использование
[ редактировать ]Что необычно для соединения, которое впервые приобрело известность в качестве дизайнерского наркотика для рекреационного использования , десметрадол недавно был переоценен как потенциально новый обезболивающий препарат для использования в медицине, с его хорошо изученной фармакологией и токсикологией в качестве активного метаболита широко используемого обезболивающего препарата трамадола. преимущества перед более структурно новыми альтернативами. на людях Клинические испытания показали, что он оказывает такое же обезболивающее действие, что и такие препараты, как оксикодон и фентанил , но с меньшим угнетением дыхания и сравнительно благоприятным профилем безопасности. [ 16 ] [ 4 ]
Законность
[ редактировать ]Великобритания
[ редактировать ]Деметрамадол был признан препаратом класса А в Великобритании 26 февраля 2013 года. [ 17 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фармакокинетика трамадола , ФармГКБ.
- ^ Шевчик Дж., Нибер К., Дриссен Б., Иллес П. (сентябрь 1993 г.). «Влияние центрального анальгетика трамадола и его основного метаболита, О-десметилтрамадола, на нейроны голубого пятна крысы» . Британский журнал фармакологии . 110 (1): 169–76. дои : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13788.x . ПМК 2175982 . ПМИД 8220877 .
- ^ Борлак Дж., Герман Р., Эрб К., Тум Т. (ноябрь 2003 г.). «Быстрый и простой анализ генотипирования CYP2D6 - тематическое исследование анальгетика трамадола». Метаболизм . 52 (11): 1439–43. дои : 10.1016/s0026-0495(03)00256-7 . ПМИД 14624403 .
- ^ Jump up to: а б Зебала Дж.А., Шулер А.Д., Кан С.Дж., Маэда Д.Ю. (2019). «Десметрамадол идентифицирован как агонист опиоидных рецепторов, ориентированный на G-белок» . Границы в фармакологии . 10 : 1680. дои : 10.3389/fphar.2019.01680 . ПМК 7025522 . ПМИД 32116679 .
- ^ Почка Х, Фридрихс Э, Лёшер В (сентябрь 2000 г.). «Противосудорожное и проконвульсивное действие трамадола, его энантиомеров и его метаболита М1 на крысиной модели эпилепсии» . Британский журнал фармакологии . 131 (2): 203–12. дои : 10.1038/sj.bjp.0703562 . ПМЦ 1572317 . ПМИД 10991912 .
- ^ Гарридо М.Дж., Валле М., Кампанеро М.А., Кальво Р., Троконис И.Ф. (октябрь 2000 г.). «Моделирование антиноцицептивного взаимодействия in vivo между опиоидным агонистом (+)-O-десметилтрамадолом и ингибитором обратного захвата моноаминов (-)-O-десметилтрамадолом у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 295 (1): 352–9. ПМИД 10992001 .
- ^ Бамигбаде Т.А., Дэвидсон С., Лэнгфорд Р.М., Стэмфорд Дж.А. (сентябрь 1997 г.). «Действие трамадола, его энантиомеров и основного метаболита, O-десметилтрамадола, на отток и захват серотонина (5-НТ) в ядре дорсального шва крысы» . Британский журнал анестезии . 79 (3): 352–6. дои : 10.1093/bja/79.3.352 . ПМИД 9389855 .
- ^ Дриссен Б., Рейманн В., Гирц Х. (март 1993 г.). «Влияние центрального анальгетика трамадола на поглощение и высвобождение норадреналина и дофамина in vitro» . Британский журнал фармакологии . 108 (3): 806–11. дои : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb12882.x . ПМК 1908052 . ПМИД 8467366 .
- ^ Хорисита Т., Минами К., Уэзоно Ю., Сираиси М., Огата Дж., Окамото Т., Сигемацу А. (2006). «Метаболит трамадола, O-десметилтрамадол, ингибирует рецепторы 5-гидрокситриптамина типа 2C, экспрессируемые в ооцитах Xenopus». Фармакология . 77 (2): 93–9. дои : 10.1159/000093179 . ПМИД 16679816 . S2CID 23775035 .
- ^ Хейслер Л.К., Чжоу Л., Баджва П., Сюй Дж., Текотт Л.Х. (июль 2007 г.). «Рецепторы серотонина 5-HT(2C) регулируют тревожное поведение» . Гены, мозг и поведение . 6 (5): 491–6. дои : 10.1111/j.1601-183X.2007.00316.x . ПМИД 17451451 . S2CID 143950479 .
- ^ Нисвендер К.М., Херрик-Дэвис К., Дилли Дж.Е., Мельцер Х.И., Оверхолсер Дж.К., Стокмайер К.А. и др. (май 2001 г.). «Редактирование РНК человеческого рецептора серотонина 5-HT2C. Изменения в самоубийствах и последствия для серотонинергической фармакотерапии» . Нейропсихофармакология . 24 (5): 478–91. дои : 10.1016/S0893-133X(00)00223-2 . ПМИД 11282248 .
- ^ Эсер Д., Багхай Т.С., Мёллер Х.Дж. (июнь 2010 г.). «Агомелатин: доказательства его места в лечении депрессии» . Основные доказательства . 4 : 171–9. дои : 10.2147/CE.S6005 . ПМК 2899775 . ПМИД 20694073 .
- ^ Арндт Т., Клауссен У., Гюссреген Б., Шрёфель С., Штюрцер Б., Верле А., Вольф Г. (май 2011 г.). «Алкалоиды Кратома и О-десметилтрамадол в моче потребителя травяной смеси «Криптон». Международная судебно-медицинская экспертиза . 208 (1–3): 47–52. doi : 10.1016/j.forsciint.2010.10.025 . ПМИД 21112167 .
- ^ Бэкстрем Б.Г., Классон Г., Левенхильм П., Теландер Г. (2010). «[Криптон — новый смертельный интернет-наркотик. С октября 2009 года в Швеции умерло девять молодых людей]». Медицинский журнал . 107 (50): 3196–7. ПМИД 21294331 .
- ^ Кронстранд Р., Роман М., Теландер Г., Эрикссон А. (май 2011 г.). «Непреднамеренное смертельное отравление митрагинином и О-десметилтрамадолом из травяной смеси Криптон» . Журнал аналитической токсикологии . 35 (4): 242–7. дои : 10.1093/anatox/35.4.242 . ПМИД 21513619 .
- ^ Зебала Дж.А., Сирл С.Л., Вебстер Л.Р., Джонсон М.С., Шулер А.Д., Маэда Д.Ю., Кан С.Дж. (октябрь 2019 г.). «Десметрамадол обладает таким же профилем безопасности и обезболивающего действия, как и трамадол, без его метаболических нарушений: последовательные рандомизированные, двойные слепые, плацебо- и активные исследования, контролируемые компаратором» . Журнал боли . 20 (10): 1218–1235. дои : 10.1016/j.jpain.2019.04.005 . ПМК 6790288 . ПМИД 31005596 .
- ^ «Приказ 2013 года о злоупотреблении наркотиками (наименование) (поправка) (Англия, Уэльс и Шотландия)» . Министерство внутренних дел Великобритании. 31 января 2013 г.