Фармакокинетика прогестерона

Фармакокинетика прогестерона
Клинические данные
Маршруты ; администрация	• Внутрь ( капсула ) ; • Сублингвально ( таблетка ). ; • Трансдермально ( крем , гель ) ; • Вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий , кольцо ) ; • Ректально (суппозитории) ; • Внутримышечная инъекция ( масляный раствор ) ; • Подкожная инъекция ( водный раствор. Водный раствор подсказки ) ; • Внутриматочная ( внутриматочная спираль IUD Tooltip )
Класс препарата	прогестаген ; Антиминералокортикоиды ; Нейростероид
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Перорально: <2,4% ; Вагинально (микронизированная вставка): 4–8%
Связывание с белками	98–99%: ; • Альбумин : 80% ; • CBG Tooltip Кортикостероидсвязывающий глобулин : 18% ; • Подсказка по ГСПГ Глобулин, связывающий половые гормоны : <1% ; • Бесплатно: 1–2 %
Метаболизм	Преимущественно печень : ; • 5α- и 5β-редуктаза ; • 3α- Подсказка 3α-гидроксистероиддегидрогеназа и 3β-HSD Подсказка 3β-гидроксистероиддегидрогеназа ; • 20α- Подсказка 20α-гидроксистероиддегидрогеназа и 20β-HSD Подсказка 20β-гидроксистероиддегидрогеназа ; • Конъюгация ; • 17α-гидроксилаза ; • 21-гидроксилаза ; • CYP Подсказка CYP (например, CYP3A4 )
Метаболиты	• Дигидропрогестероны ; • Прегнанолоны ; • Прегнандиолы ; • 20α-гидроксипрогестерон ; • 17α-гидроксипрогестерон ; • Прегнантриолы ; • 11-дезоксикортикостерон ; (И глюкуронид / сульфат конъюгаты )
Период полувыведения	• Перорально: 5–10 часов (с едой). ; • Сублингвально: 6–7 часов. ; • Вагинально: 14–50 часов. ; • Трансдермально: 30–40 часов. ; • IM : 20–28 часов. ; • ПК : 13–18 часов. ; • IV Подсказка Внутривенная инъекция : 3–90 минут.
Экскреция	Желчь и моча

Фармакокинетика прогестерона касается фармакодинамики , фармакокинетики и различных введения прогестерона путей . ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}

Прогестерон — это природный и биоидентичный прогестаген или агонист рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов , таких как эндогенный прогестерон . ^{[ 17 ]} Прогестерон также обладает антиминералокортикоидной и ингибирующей нейростероидной активностью, тогда как он, по-видимому, обладает незначительной глюкокортикоидной или антиандрогенной активностью или вообще не обладает ею и не обладает андрогенной активностью. ^{[ 17 ]} Благодаря своей прогестагенной активности прогестерон оказывает функциональное антиэстрогенное действие на определенные ткани, такие как матка , шейка матки и влагалище . ^{[ 17 ]} Кроме того, прогестерон оказывает антигонадотропное действие благодаря своей прогестагенной активности и может подавлять фертильность и подавлять половых гормонов выработку . ^{[ 17 ]} Прогестерон отличается от прогестинов ( синтетических прогестагенов ), таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон , что влияет на фармакодинамику и фармакокинетику , а также на эффективность , переносимость и безопасность . ^{[ 17 ]}

Прогестерон можно принимать перорально , через влагалище , инъекцией в мышцы или жир и другими способами. ^{[ 17 ]} прогестероновое вагинальное кольцо и прогестероновая внутриматочная спираль . В качестве фармацевтических продуктов также доступны ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Нормальные уровни

Прогестерон используется как часть заместительной гормональной терапии у людей с низким уровнем прогестерона и по другим причинам. Для сравнения с нормальными физиологическими условиями уровни прогестерона в лютеиновой фазе составляют от 4 до 30 нг/мл, в то время как уровни прогестерона в фолликулярной фазе составляют от 0,02 до 0,9 нг/мл, уровни прогестерона в менопаузе составляют от 0,03 до 0,3 нг/мл, а уровни прогестерона у мужчин — 0,12–0,3 нг/мл. ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]} Во время беременности уровни прогестерона в первые 4–8 недель составляют от 25 до 75 нг/мл, а при доношенном сроке уровни обычно составляют от 140 до 200 нг/мл. ^{[ 23 ]}^{[ 21 ]} Производство прогестерона в организме на поздних сроках беременности составляет примерно 250 мг в сутки, 90% которого попадает в кровоток матери. ^{[ 24 ]}

Нормальный уровень прогестерона у женщин

Уровни прогестерона в течение менструального цикла у женщин с нормальным циклом и овуляцией . ^{[ 25 ]} Пунктирные горизонтальные линии — это средние интегральные уровни для каждой кривой, а пунктирная вертикальная линия — середина цикла (примерно в момент наступления овуляции).
Уровни эстрогена и прогестерона в детстве и подростковом возрасте, включая период полового созревания , у девочек. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Пунктирная вертикальная линия — средний возраст менархе (первая менструация и начало менструального цикла ).
Уровни эстрогена, прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона (17α-OHP) во время беременности у женщин. ^{[ 29 ]} Пунктирные вертикальные линии разделяют триместры .

Пути введения

v
т
и
Фармакокинетика прогестерона по пути введения ^{[ 9 ]}^{[ 13 ]}
Маршрут	Форма	Доза	С _макс. (нг/мл)	Т _макс. (часы)	т _1/2 (часы)
Оральный	Капсула	200 мг	4.3–11.7	2–2.5	?
Сублингвальный	Таблетка ^{[ а ]}	100 мг	13.5	1–4	~6–7
Сублингвальный	Приостановка	100 мг	17.6	0.5–1	?
Вагинальный	Таблетка ^{[ а ]}	100 мг	10.9	6–7	13.7
Вагинальный	Капсула	100 мг	9.7	1–3	?
Внутримышечный инъекция	Масляный раствор	50 мг	14.3	8.7	?
	Масляный раствор	100 мг	113	6.7	22.3
	Ак. решение ^{[ б ]}	100 мг	440	0.88	14.3
Подкожный инъекция	Ак. решение ^{[ б ]}	25 мг	57.8	0.92	13.1
		50 мг	103	0.92	17.2
		100 мг	235–300	0.92	17.2–17.6
^ Jump up to: ^а ^б Торговая марка Лютеина. ^ Jump up to: ^а ^б В комплексе с другой молекулой для увеличения растворимости в воде прогестерон сам по себе незначительно растворяется в воде.

v
т
и
Доступные формы прогестерона ^{[ источники 1 ]}^{[ а ]}
Маршрут	Форма	Доза	Название бренда	Доступность ^{[ б ]}
Оральный	Капсула	100, 200, 300 мг	Прометрий ^{[ с ]}	Широко распространенный
Оральный	Таблетки ( СР )	200, 300, 400 мг	Дубажест СР ^{[ с ]}	Индия
Сублингвальный	Таблетка	10, 25, 50, 100 мг	ЛЮТЕИН ^{[ с ]}	Европа ^{[ д ]}
Трансдермальный	Гель ^{[ и ]}	1% (25 мг)	Прогестогель	Европа
Вагинальный	Капсула	100, 200 мг	Утрожестан	Широко распространенный
	Таблетка	100 мг	Эндометрий ^{[ с ]}	Широко распространенный
	Гель	4,8% (45,90 мг)	Кринон ^{[ с ]}	Широко распространенный
	Суппозиторий	200, 400 мг	Циклогест	Европа
	Кольцо	10 мг/день ^{[ ж ]}	Фертиринг ^{[ с ]}	Южная Америка ^{[ г ]}
Ректальный	Суппозиторий	200, 400 мг	Циклогест	Европа
маточный	ВМС	38 мг	Прогестасерт	Снято с производства
Внутримышечный инъекция	Масляный раствор	2, 5, 10, 20, 25, 50, 100 мг/мл	Пролутон ^{[ с ]}	Широко распространенный
Ак. подозрение	12,5, 30, 100 мг/мл	Аголут ^{[ с ]}	Европа ^{[ ч ]}
Эмульсия	5, 10, 25 мг/мл	Ди-Про-Эмульсия	Снято с производства
Микросф.	20, 100 мг/мл	ПроСфера ^{[ с ]}	Мексика
Подкожный	Ак. раствор. ( инж. )	25 мг/флакон	Пролютекс	Европа
Подкожный	Имплантат	50, 100 мг	Пролутон ^{[ с ]}	Снято с производства
внутривенный	Ак. раствор. ( инж. )	20 мг/мл	Примолют	Снято с производства
Источники и сноски: ^ Sources: ^[30]^[31]^[32]^[33]^[34]^[35]^[36]^[37]^[38]^[39]^[40] ^ This table only includes products where progesterone is the sole active ingredient. ^ See also: Progesterone (medication) § Availability ^ Jump up to: ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j Other brand names exist. ^ Specifically in Poland and Ukraine. ^ For local application to the breasts; negligible systemic effect. ^ One progesterone vaginal ring provides 10mg of progesterone each day for 3 months. ^ Specifically in Chile, Ecuador, and Peru. ^ Specifically the Czech Republic and Slovakia.

Фармакокинетика прогестерона зависит от пути его введения . Препарат одобрен в форме маслом наполненных капсул, содержащих микронизированный прогестерон для перорального применения , называемых «микронизированный прогестерон для перорального применения» («OMP») или просто «прогестерон для перорального применения». ^{[ 41 ]} Он также доступен в форме вагинальных или ректальных суппозиториев , вагинальных гелей , масляных растворов для внутримышечных инъекций и водных растворов для подкожных инъекций и других. ^{[ 41 ]}^{[ 13 ]}^{[ 42 ]}

Пути введения прогестерона включают пероральные , интраназальные , трансдермальные , вагинальные , ректальные , внутримышечные , подкожные и внутривенные инъекции . ^{[ 13 ]} Было обнаружено, что пероральный прогестерон уступает вагинальному и внутримышечному прогестерону с точки зрения абсорбции (низкая) и скорости клиренса (быстрая). ^{[ 13 ]} Вагинальный прогестерон доступен в форме прогестеронового геля , колец , суппозиториев или пессариев . ^{[ 13 ]} Преимущества интравагинального прогестерона перед пероральным введением включают высокую биодоступность , быструю абсорбцию , отсутствие метаболизма первого прохождения , устойчивые концентрации в плазме и местный эффект на эндометрий , в то время как преимущества интравагинального прогестерона по сравнению с внутримышечными инъекциями включают большее удобство и отсутствие боли в месте инъекции. ^{[ 13 ]}

Интраназальный прогестерон в виде назального спрея эффективен для достижения терапевтического уровня и не вызывает раздражения носа, но связан с неприятным вкусом спрея. ^{[ 13 ]} Ректальный, внутримышечный и внутривенный пути введения могут быть неудобными, особенно при длительном лечении. ^{[ 13 ]} Уровни прогестерона в плазме после вагинального и ректального введения одинаковы, несмотря на разные пути введения, а ректальное введение является альтернативой вагинальному прогестерону в условиях вагинальной инфекции , цистита , недавних родов или при барьерных методов контрацепции . использовании ^{[ 13 ]} Внутримышечная инъекция прогестерона может обеспечить гораздо более высокие уровни прогестерона, чем нормальные концентрации в лютеиновой фазе и уровни, достигаемые другими путями. ^{[ 13 ]}

Пероральное введение

Методологические проблемы в исследованиях

Знания о фармакокинетике перорального прогестерона осложняются использованием ошибочных аналитических методов . ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} При пероральном приеме прогестерона из-за метаболизма первого прохождения очень высокие уровни его метаболитов . возникают ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} В большинстве предыдущих исследований для измерения уровня прогестерона использовался метод, известный как иммуноанализ (IA). ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} Однако ИА без хроматографического разделения (ХС) обладает высокой перекрестной реактивностью и не способен дифференцировать прогестерон и его метаболиты, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон . ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} В результате исследования, оценивавшие фармакокинетику перорального прогестерона с использованием IA, сообщили о ложно высоких уровнях прогестерона и неточных зависимых фармакокинетических параметрах. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]}

Сравнительные исследования с использованием надежных и точных методов, таких как жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС) и ИА в сочетании с адекватным ХС, показали, что ИА без ХС завышает уровень прогестерона в 5-8 раз. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} По этой причине использование надежных методов анализа является обязательным при изучении фармакокинетики перорального прогестерона, а понимание этих методологических вопросов также важно для точного понимания фармакокинетики перорального прогестерона. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} И наоборот, те же проблемы не применимы к парентеральным путям введения прогестерона, таким как вагинальное введение и внутримышечные инъекции, поскольку эти пути не подлежат первому прохождению и образуются относительно низкие уровни метаболитов прогестерона. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]}

Абсорбция, биодоступность и уровни

биодоступность Пероральная прогестерона очень низкая. ^{[ 46 ]} Исследования с использованием IA обычно показали, что биодоступность перорального прогестерона составляет менее 10%. ^{[ 46 ]} при этом в одном исследовании сообщалось о значениях от 6,2 до 8,6%. ^{[ 47 ]}^{[ 12 ]} Однако эти значения являются завышенными; исследование с использованием ЖХ-МС показало, что биодоступность перорального прогестерона составляет всего 2,4% по сравнению с вагинальным гелем прогестерона. ^{[ 1 ]} Более того, это не было связано со стандартом прогестерона для внутримышечных инъекций, который имеет гораздо более высокую биодоступность, чем вагинальный прогестерон. ^{[ 48 ]}^{[ 4 ]} Очень низкая биодоступность перорального прогестерона обусловлена тем, что он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и подвергается массивному метаболизму , приводящему к практически полной инактивации при первом прохождении через печень . ^{[ 46 ]}^{[ 49 ]} Из-за его плохой биодоступности при пероральном приеме для достижения значительных уровней прогестерона в крови необходимо применять очень высокие дозы прогестерона перорально. ^{[ 46 ]} Кроме того, сегодня пероральный прогестерон всегда микронизируется и суспендируется в масле. ^{[ 46 ]}^{[ 41 ]}^{[ 48 ]}^{[ 50 ]} Это значительно улучшает биодоступность перорального прогестерона по сравнению с обычным измельченным прогестероном и позволяет использовать его в практических дозах. ^{[ 46 ]} Когда используется термин «пероральный прогестерон», в клинической практике и почти всегда имеется в виду, если не указано иное, микронизированный прогестерон, суспендированный в масле . ^{[ 46 ]}^{[ 17 ]}^{[ 43 ]}

Микронизация – это процесс уменьшения среднего диаметра частиц материала твердого . ^{[ 33 ]} Путем микронизации прогестерона его частицы становятся меньше (в основном <10 мкм), а площадь его поверхности увеличивается, тем самым улучшая всасывание из кишечника . ^{[ 46 ]}^{[ 33 ]} Суспензия и частичная солюбилизация ^{[ 51 ]} Содержание прогестерона в масле, содержащем со средней и длинной цепью, жирные кислоты также улучшает биодоступность перорального прогестерона. ^{[ 17 ]}^{[ 52 ]}^{[ 53 ]} Прогестерон является липофильным соединением, и было высказано предположение, что суспензия прогестерона в масле может улучшить его всасывание лимфатической системой , тем самым позволяя части перорального прогестерона обойти первое прохождение через печень и, следовательно, повысить его биодоступность. ^{[ 46 ]}^{[ 54 ]}^{[ 55 ]}^{[ 56 ]} По сравнению с просто измельченным прогестероном пиковые уровни прогестерона после однократного перорального приема 200 мг увеличивались в 1,4 раза при микронизации, в 1,2 раза при применении суспензии в масле и в 3,2 раза при сочетании микронизации и суспензии в масле. ^{[ 56 ]} Пероральный микронизированный прогестерон, суспендированный в масле, быстро и почти полностью всасывается из кишечника. ^{[ 14 ]} Существует широкая индивидуальная вариабельность биодоступности перорального прогестерона. ^{[ 17 ]}^{[ 12 ]} Поскольку прогестерон не применялся перорально в течение многих десятилетий из-за его плохой биодоступности (до появления в 1980 году перорального микронизированного прогестерона в желатиновых капсулах, наполненных маслом), ^{[ 48 ]} пероральные прогестины ( синтетические прогестагены) с улучшенной метаболической стабильностью и высокой пероральной биодоступностью. Были разработаны и вместо этого использовались в клинической практике ^{[ 57 ]}

Когда пероральный прогестерон используется в типичных клинических дозах, с помощью надежных методов измеряется только очень низкий уровень прогестерона. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} После однократного перорального приема прогестерона пиковые уровни прогестерона составляли от 1,5 до 2,4 нг/мл при приеме 100 мг и от 2,8 до 4,7 нг/мл при приеме 200 мг с помощью ЖХ-МС, жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/ЖХ-МС/ЖХ-МС). MS) и IA с адекватным CS. ^{[ 43 ]}^{[ 58 ]}^{[ 1 ]} В одном из таких исследований, хотя пиковые уровни прогестерона составляли 2,2 нг/мл после однократного перорального приема 100 мг прогестерона, уровни прогестерона оставались значительно повышенными в течение менее чем 4 часов, а средние уровни прогестерона в течение 24 часов составляли всего 0,14 нг/мл. ^{[ 45 ]}^{[ 1 ]} Для сравнения, нормальный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы менструального цикла с помощью ЖХ-МС/МС составляет от 6,7 до 22,2 нг/мл. ^{[ 59 ]} Когда для измерения уровня прогестерона при пероральном применении использовался только IA, после однократного приема 100, 200 и 32,3–49,8 нг/мл наблюдались гораздо более высокие пиковые уровни: от 6,5 до 10,2 нг/мл, от 13,8 до 19,9 нг/мл и от 32,3 до 49,8 нг/мл. Дозы 300 мг соответственно. ^{[ 47 ]}^{[ 12 ]} В одном исследовании, проведенном на базе IA, даже сообщалось о максимальном уровне прогестерона от 16 до 626 нг/мл (в среднем 247 нг/мл) при однократном пероральном приеме прогестерона в дозе 300 мг. ^{[ 60 ]}^{[ 61 ]}

Когда пероральный прогестерон принимается во время еды, а не натощак, пиковые и общие уровни прогестерона значительно выше. ^{[ 8 ]}^{[ 12 ]}^{[ 7 ]} Исследование с использованием ЖХ-МС/МС показало, что при пероральном приеме 100 мг прогестерона в течение 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жиров пиковые уровни прогестерона были в 2,6 раза выше, а уровни площади под кривой - в 1,8 раза. выше по сравнению с приемом натощак. ^{[ 8 ]} В другом исследовании пиковые уровни прогестерона увеличивались в 5 раз, а уровни площади под кривой — в 2 раза, когда 200 мг прогестерона перорально принимались во время еды. ^{[ 12 ]} Однако в этом исследовании использовался ненадежный метод IA для количественного определения уровня прогестерона. ^{[ 12 ]} Хотя биодоступность перорального прогестерона увеличивается, если его принимать с пищей, его общая биодоступность все еще низкая, даже если ее измерять с помощью IA. ^{[ 18 ]} Было высказано предположение, что улучшение уровня прогестерона при пероральном приеме прогестерона с пищей может быть связано с усилением лимфатической абсорбции, что позволяет пероральному прогестерону частично обходить метаболизм первого прохождения. ^{[ 12 ]}^{[ 46 ]}^{[ 54 ]}^{[ 55 ]}

Устранение и продолжительность

Уровни прогестерона при пероральном приеме прогестерона были измерены ненадежным методом IA и оставались повышенными в течение 12–24 часов. ^{[ 1 ]}^{[ 41 ]} Независимо от метода анализа, пиковые уровни прогестерона после перорального приема прогестерона наблюдаются примерно через 1–3 часа. ^{[ 44 ]} Период полувыведения прогестерона из кровотока очень короткий и составляет от 3 до 90 минут. ^{[ 14 ]} Предыдущие исследования с использованием IA сообщали о завышенном периоде полувыведения перорального прогестерона, составлявшем около 16–18 часов. ^{[ 41 ]} Последующие надежные исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии – тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС) и подобных методов сообщили о периоде полувыведения прогестерона при пероральном приеме прогестерона примерно от 4,6 до 5,2 часов и 9,98 часа при его приеме с пищей. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Из-за короткого периода полувыведения и продолжительности действия перорального прогестерона его можно принимать разделенными дозами два или три раза в день. ^{[ 41 ]}^{[ 62 ]}^{[ 63 ]}

Эффект первого прохождения и нейростероиды

Прогестерон метаболизируется в аллопрегнанолон и прегнанолон, которые являются нейростероидами и мощными ГАМК _А. рецептора потенциаторами ^{[ 65 ]}^{[ 66 ]} Превращение прогестерона в эти метаболиты катализируется ферментами 5α- и - 5β редуктазой и 3α-гидроксистероиддегидрогеназой и происходит преимущественно в печени , но также происходит в репродуктивных эндокринных тканях , коже , мозге и других тканях. ^{[ 67 ]} Из-за интенсивного метаболизма первого прохождения при пероральном прогестероне около 80–90% или более прогестерона быстро трансформируются в эти метаболиты, в результате чего образуются огромные количества этих нейростероидов, которые циркулируют по всему телу и мозгу. ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]}^{[ 70 ]}^{[ 71 ]} Именно по этой причине часто сообщаемые побочные эффекты перорального прогестерона включают головокружение , сонливость , седативный эффект , сонливость и усталость . ^{[ 65 ]}^{[ 66 ]} Как пероральные, так и достаточно высокие дозы прогестерона внутримышечно могут оказывать седативный эффект. ^{[ 72 ]}^{[ 73 ]}^{[ 74 ]} Однако по сравнению с пероральным прогестероном уровни этих нейростероидов оказались очень низкими при парентеральном введении, таком как вагинальный и внутримышечный прогестерон. ^{[ 64 ]}^{[ 75 ]} Как и в случае с биодоступностью перорального прогестерона, существует высокая межиндивидуальная вариабельность образования и уровней аллопрегнанолона и прегнанолона с пероральным прогестероном. ^{[ 17 ]} В результате некоторые люди могут испытывать значительные центральные депрессивные эффекты при пероральном приеме прогестерона, тогда как у других такие эффекты могут быть минимальными. ^{[ 17 ]}

При пероральном применении прогестерона аллопрегнанолон и прегнанолон циркулируют в более высоких концентрациях, чем прогестерон. ^{[ 17 ]}^{[ 64 ]} Эти нейростероидные метаболиты прогестерона имеют относительно короткий биологический период полураспада в кровообращении . ^{[ 76 ]}^{[ 77 ]} Из-за этого наблюдаются резкие и весьма супрафизиологические скачки концентрации аллопрегнанолона и прегнанолона, за которыми следует резкое снижение при каждом пероральном приеме прогестерона. ^{[ 69 ]}^{[ 70 ]}^{[ 64 ]} Таким образом, уровни нейростероидов существенно колеблются (например, в 15 раз в случае аллопрегнанолона) и нефизиологично при пероральной терапии прогестероном. ^{[ 69 ]}^{[ 71 ]} Кроме того, употребление пищи с пероральным прогестероном увеличивает его абсорбцию в 2 раза, что также может дополнительно усиливать колебания уровня нейростероидов, особенно если прием пищи с прогестероном не является постоянным от дозы к дозе. ^{[ 12 ]}

В отличие от перорального введения, парентеральное введение прогестерона, например, при вагинальном введении, позволяет избежать эффекта первого прохождения и не связано с супрафизиологическими уровнями метаболитов нейростероидов, а также со скачками или заметными колебаниями уровней нейростероидов. ^{[ 69 ]} Вместо перорального введения можно использовать парентеральный путь, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с колебаниями уровня нейростероидов, если они окажутся проблематичными. ^{[ 71 ]}^{[ 17 ]} Более низкие дозы перорального прогестерона (например, 100 мг/день) также связаны с относительно сниженным образованием метаболитов нейростероидов и также могут помочь облегчить такие побочные эффекты. ^{[ 17 ]} Кроме того, было обнаружено, что ингибитор 5α-редуктазы дутастерид , который блокирует выработку аллопрегнанолона (но не прегнанолона) из прогестерона, уменьшает симптомы предменструального синдрома. ^{[ 78 ]}

Прегненолон , отпускаемая без рецепта добавка и близкий аналог прогестерона, широко превращается в нейростероиды, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон, при пероральном приеме аналогично прогестерону. ^{[ 79 ]}^{[ 80 ]}^{[ 81 ]}^{[ 82 ]} И наоборот, этого не наблюдалось при чрескожном введении прегненолона. ^{[ 82 ]}

Клиническая прогестагенная активность и эффекты

Из-за исследований, в которых использовался IA, в течение многих лет ошибочно полагали, что пероральный прогестерон может легко достичь уровней прогестерона в лютеиновой фазе или выше и может оказывать значительное прогестагенное действие. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} В действительности, очень низкие уровни прогестерона при пероральном введении, измеренные надежными методами, такими как ЖХ-МС, кажутся недостаточными для устойчивого прогестагенного эффекта. ^{[ 45 ]}^{[ 1 ]} Об этом свидетельствует тот факт, что, в отличие почти от всех прогестинов, повышенный риск рака эндометрия при сочетании перорального прогестерона с эстрогеном при гормональной терапии в менопаузе. наблюдается ^{[ 45 ]}^{[ 1 ]} Эти данные позволяют предположить, что типичные клинические дозы перорального прогестерона могут быть недостаточными для полной защиты эндометрия. ^{[ 45 ]}^{[ 1 ]} Однако, несмотря на очень низкие уровни прогестерона, типичные клинические дозы перорального прогестерона эффективны для предотвращения эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия . ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]} С другой стороны, пероральный прогестерон не обеспечивает полной секреторной трансформации эндометрия и считается непригодным для использования в вспомогательных репродуктивных технологиях , тогда как вагинальный и внутримышечный прогестерон эффективны. ^{[ 83 ]}^{[ 68 ]} Даже пероральный прогестерон в дозе 600 мг/день, что является очень высокой дозой, не вызывает полных изменений лютеиновой фазы эндометрия. ^{[ 71 ]} хотя, как сообщается, дозы прогестерона от 300 до 600 мг/день перорально использовались для поддержки лютеина при вспомогательных репродуктивных технологиях. ^{[ 68 ]} Исследования о том, оказывает ли пероральный немикронизированный прогестерон термогенный эффект, показали противоречивые результаты в различных исследованиях. ^{[ 84 ]}

Низкие уровни прогестерона при пероральном приеме прогестерона могут также объяснить его различия в риске рака молочной железы и венозной тромбоэмболии по сравнению с прогестагенами при добавлении к терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе. ^{[ 45 ]} Такие риски повышаются прогестинами, которые являются агонистами PR, сходными с прогестероном, но было обнаружено, что они повышаются в меньшей степени или вообще не повышаются при пероральном прогестероне. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} Поскольку типичные клинические дозы перорального прогестерона достигают очень низких уровней прогестерона, а прогестероновая терапия с уровнями прогестерона в лютеиновой фазе никогда не оценивалась должным образом в достаточно крупных клинических исследованиях, было высказано мнение, что прогестерон каким-то образом отличается от прогестинов и не повышает уровень прогестерона. риск рака молочной железы или венозной тромбоэмболии необоснован. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]}^{[ 58 ]} Более того, при отсутствии достаточных данных об обратном было бы разумно рассматривать прогестерон, по крайней мере, эквивалентный прогестинам, как потенциальный фактор риска таких осложнений. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]}^{[ 58 ]} Действительно, доклинические исследования предполагают канцерогенную роль прогестерона в молочной железе . ^{[ 85 ]} а французское исследование E3N выявило значительно более высокий риск рака молочной железы при терапии эстрогенами и пероральным прогестероном у женщин в постменопаузе после длительного (>5 лет) приема. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} Это потенциально согласуется со слабым пролиферативным эффектом перорального прогестерона на молочные железы, так что для проявления увеличения риска рака молочной железы может потребоваться более длительная продолжительность воздействия. ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]}

Препарат с пролонгированным высвобождением

Таблетированная форма перорального микронизированного прогестерона с пролонгированным высвобождением (также известная как «пероральный натуральный микронизированный прогестерон с замедленным высвобождением» или «пероральный NMP SR») продается в Индии под торговыми марками Dubagest SR, Gestofit SR и Susten SR, среди других. ^{[ 86 ]}^{[ 87 ]}^{[ 88 ]}^{[ 89 ]}^{[ 90 ]}^{[ 91 ]}^{[ 92 ]}^{[ 93 ]}^{[ 94 ]} Он демонстрирует медленный и плавный профиль высвобождения прогестерона в течение 24 часов и имеет период полувыведения 18 часов. ^{[ 86 ]}^{[ 93 ]} Это приводит к более стабильному и устойчивому уровню прогестерона, а также к минимизации связанных с нейростероидами побочных эффектов перорального прогестерона, таких как седативный эффект. ^{[ 86 ]}^{[ 93 ]}

Галерея

Уровень гормонов при пероральном приеме прогестерона

Уровни прогестерона, измеренные методом ЖХ-МС/МС, после однократного приема или непрерывного приема 100 мг перорального микронизированного прогестерона в дозе 100 мг с пищей в течение 7 дней у женщин в постменопаузе. ^{[ 95 ]} Горизонтальная пунктирная линия представляет собой средний интегральный уровень за 24 часа. ^{[ 95 ]}
Уровни прогестерона, измеренные с помощью РИА или ЖХ-МС, после однократного приема 100 мг микронизированного прогестерона перорально или вагинально у женщин в постменопаузе. ^{[ 1 ]}^{[ 44 ]} Уровни перорального прогестерона, измеренные с помощью РИА, являются ложно высокими из-за перекрестной реактивности, тогда как уровни, измеренные с помощью ЖХ-МС, являются надежными и точными. ^{[ 96 ]}
Progesterone levels measured by RIA after a single 100, 200, or 300 mg dose of oral micronized progesterone in postmenopausal women.^[12] The horizontal dashed lines are mean integrated levels over 24 hours.^[12] Levels are overestimated due to cross-reactivity with RIA.^[1]^[44]^[97]
Progesterone levels measured by RIA after a single 100 mg oral dose of different preparations of progesterone powder contained in gelatin capsules in human volunteers.^[56] Levels are overestimated due to cross-reactivity with RIA.^[1]^[44]^[96]
Progesterone levels with RIA after a single oral dose of 200 mg progesterone at different particle sizes in postmenopausal women.^[98] Levels are overestimated due to cross-reactivity with RIA.^[1]^[44]^[96]
Progesterone levels with RIA after a single dose of 200 mg oral progesterone with or without food in postmenopausal women.^[12] Levels are overestimated due to cross-reactivity with RIA.^[1]^[44]^[96]

Buccal administration

Progesterone has been studied for use by buccal administration.^[17]^[99]^[100]^[101]^[102]^[103]^[104] The medication has been marketed in the form of buccal tablets under the brand names Progesterone Lingusorbs, Lutocylol, Membrettes, and Syngestrets, although these products are no longer available.^[105]^[106] The clinical dosage of buccal progesterone has been described as 10 to 50 mg/day relative to 5 to 60 mg/day in the case of intramuscular injection.^[105]

Sublingual administration

A micronized tablet formulation of progesterone marketed under the brand name Luteina is indicated for use by sublingual administration in addition to the vaginal route and is approved for use in Poland and Ukraine.^[109] Sublingual progesterone may also be available from compounding pharmacies in countries like the United States.^[110] Progesterone is used by the sublingual route at dosages of 50 to 150 mg three to four times per day.^[109]^[9] A single 100 mg sublingual dose of Luteina has been found to reach mean peak progesterone levels of 13.5 ng/mL after 1 to 4 hours, with an elimination half-life of about 6 to 7 hours.^[109]^[9]

A number of other studies have also investigated the use of progesterone by sublingual administration.^[111]^[112]^[113]^[108] Older studies have also explored sublingual progesterone.^[114]^[115]^[116]^[117] A study of sublingual progesterone for luteal support in patients undergoing embryo transfer found that after sublingual administration of 50 or 100 mg progesterone dissolved in a 1 mL suspension, peak levels of progesterone were reached in 30 to 60 minutes and were on average 17.61 ± 3.78 ng/mL with the 100-mg dose.^[111]^[112] However, the duration was short, with levels of less than 5 ng/mL at 6 hours, and re-administration had to be done two or three times per day for adequate circulating levels of progesterone to be maintained throughout the day.^[111]^[112] Another study found that sublingual progesterone had to be administered at a dose of 400 mg every 8 hours to achieve circulating levels similar to those produced by 100 mg/day intramuscular progesterone.^[111] One study administered 400 mg sublingual progesterone three times per day and achieved mean progesterone levels of 57.8 ± 37.4 ng/mL, which were similar to those produced by 50 mg/day intramuscular progesterone.^[112]

Intranasal administration

Progesterone has been evaluated by the intranasal route, in the form of a nasal spray, in one study.^[111]^[17]^[118]^[119] Progesterone levels were low and insufficient in terms of endometrial changes.^[71]

Transdermal administration

Progesterone for transdermal administration is not approved by the FDA in the United States.^[120]^[121]^[58] Multiple pharmaceutical companies have pursued the development of systemic transdermal progesterone formulations, but ultimately none have successfully been developed and introduced for clinical use.^[122] Although no formulations of transdermal progesterone are approved for systemic use, a 1% topical gel formulation of progesterone for local use on the breasts is approved to treat breast pain under the brand name Progestogel in various countries.^[123]^[48]^[124]

Although no formulations of transdermal progesterone are approved for systemic use, transdermal progesterone is available in the form of creams and gels from custom compounding pharmacies in some countries, and is also available over-the-counter without a prescription in the United States.^[120]^[121]^[58] Transdermal progesterone has been used by thousands of women as a component of menopausal hormone therapy in the United States and Europe.^[120] However, these products are unregulated and have not been clinically tested, often with little being known about their pharmacokinetics.^[120] In addition, the absorption of transdermal progesterone may differ significantly from formulation to formulation due to widely varying ingredients.^[121] Moreover, the systemic effectiveness of transdermal progesterone in producing therapeutic progestogenic effects, most importantly adequate endometrial protection against estrogens, is controversial.^[120]^[121]

Some unregulated transdermal progesterone products contain "wild yam extract" derived from Dioscorea villosa, but there is no evidence that the human body can convert its active ingredient (diosgenin, the plant steroid that is chemically converted to produce progesterone industrially)^[125] into progesterone.^[126]^[127]

Absorption and distribution

The skin permeability of a compound is based on its physicochemical properties, particularly lipophilicity and hydrophilicity.^[17]^[128] In general, the more polar groups, for instance hydroxyl groups, that are present in a steroid, and hence the more hydrophilic and less lipophilic it is, the lower its skin permeability.^[17]^[128] For this reason, progesterone and estrone have higher skin permeability, estradiol has moderate skin permeability, and estriol and cortisol have lower skin permeability.^[17] The transdermal bioavailability of progesterone applied to the breasts is approximately 10%.^[122]^[129]^[130]^[131] This is roughly the same as that of the general transdermal absorption of estradiol and testosterone, although applied to other skin sites.^[122]^[132]^[133]^[134] The site of application of transdermal progesterone may influence its absorption.^[121] A study observed a significant increase in circulating levels of progesterone shortly after administration when it was applied as a transdermal ointment to the breasts but not when it was applied to other areas like the thigh or abdomen.^[121]

Whereas estradiol circulates at levels in the picomolar range (pg/mL), progesterone circulates at concentrations in the nanomolar range (ng/mL), and a relatively large dose is required to produce these levels.^[135]^[71] The body synthesizes about 25 mg of progesterone per day on average during the luteal phase.^[18]^[111]^[71] This relatively large quantity by weight has been claimed to require around 50% of the body to be used as a surface of absorption to deliver a similar quantity of progesterone on the basis of its absorption mechanics.^[18]^[111] As such, the transdermal route cannot easily achieve adequate circulating progesterone levels, and this makes transdermal progesterone impractical for systemic therapy.^[18]^[111]^[135]^[71] Clinical studies have found only very low circulating levels of progesterone with the use of transdermal progesterone, and these levels are thought to be insufficient to confer endometrial protection against estrogens.^[120]^[121] The range of circulating levels of progesterone that has been observed in clinical studies with various formulations and doses of transdermal progesterone is 0.38 to 3.5 ng/mL.^[48]^[120]

Although very low levels of progesterone have been observed in venous blood with transdermal progesterone, very high and in fact greatly supraphysiological levels of progesterone have unexpectedly been found in saliva and capillary blood.^[120]^[121]^[136] In one study, the levels of progesterone in saliva and capillary blood were 10- and 100-fold greater than levels in venous blood, respectively.^[120]^[121]^[136] Levels of salivary progesterone that have been observed have ranged from 2.9 to 2,840 ng/mL.^[48] The high salivary and capillary blood levels of progesterone suggest that despite low circulating levels of progesterone, systemic distribution of progesterone and considerable exposure of some tissues to the hormone may be occurring with transdermal progesterone somehow.^[120]^[121]^[136] However, the few clinical studies that have assessed the effects of transdermal progesterone on the endometrium have had mixed findings, and further research is needed to determine whether it can confer adequate endometrial protection as a component of menopausal hormone therapy.^[120]^[121]

Transdermal progesterone is usually supplied in the form of creams and water-based gels, and the studies in which very low levels of progesterone in circulation were observed with transdermal progesterone used these formulations.^[120]^[121] One study of 100 mg/day transdermal progesterone in the form of an alcohol-based gel found relatively high concentrations of progesterone in circulation that corresponded to luteal-phase levels.^[120]^[121] The peak levels of progesterone were 8 ng/mL and were theoretically sufficient to confer endometrial protection.^[120]^[121] These findings, although based on a single study, suggest that alcohol-based progesterone gels might yield relatively high levels of circulating progesterone.^[120]^[121] One possible explanation for the difference is that progesterone creams are more lipophilic and may have a preference for uptake into the fatty layer under the skin.^[121] Conversely, alcohol-based gels are more water-soluble and may rapidly distribute into the microcirculation of the skin and then into the general circulation.^[121] However, in another study that investigated the pharmacokinetics of transdermal progesterone using either a hydrophilic-, lipophilic-, or emulsion-type base, it was found that in all three cases that the time to peak concentrations was around 4 hours and the venous blood levels observed were very low.^[11]

High levels in saliva and capillary blood

On the basis of the very low levels of progesterone observed in venous blood with transdermal progesterone, some researchers have concluded that transdermal progesterone is not well-absorbed and will not allow for adequate endometrial protection.^[136]^[121] However, in spite of very low levels of progesterone in circulation, studies that have measured levels of progesterone in saliva and/or capillary blood with transdermal progesterone have found that they are dramatically elevated and in fact greatly supraphysiological.^[120]^[121]^[136] In one study that used an oil-based cream or water-based gel, salivary and fingertip capillary blood levels of progesterone were found to be approximately 10-fold and 100-fold greater than venous blood levels, respectively.^[120]^[136] The exact levels of progesterone were 4 to 12 ng/mL in saliva and 62 to 96 ng/mL in capillary blood; the reference ranges of progesterone in saliva and capillary blood from a cited laboratory were 0.75 to 2.5 ng/mL and 3.3 to 22.5 ng/mL for premenopausal women in the luteal phase and 0.12 to 1.0 ng/mL and 0.1 to 0.8 ng/mL in postmenopausal women, respectively.^[120]^[136] As such, these data confirm distribution of progesterone to at least certain tissues with transdermal progesterone in spite of very low levels of progesterone in circulation and indicate that progesterone levels in venous blood cannot necessarily be used as an index of tissue exposure to progesterone with this route of administration.^[120]^[121] These findings provide a possible explanation for how some studies found antiproliferative and atrophic changes in the endometrium with transdermal progesterone.^[136]^[121] However, elevated levels of progesterone in the endometrium with transdermal progesterone have yet to be demonstrated.^[121]

Concern has been raised regarding transdermal progesterone in that the effects of such supraphysiological levels of progesterone in tissues are unknown and hence the potential for adverse effects has not been ruled out.^[120] Salivary monitoring of progesterone levels in women using transdermal progesterone and adjustment of dosage as necessary has been suggested as a possible means to help prevent potential adverse effects.^[120]

The mechanism by which transdermal progesterone in cream and water-based gel produces very high salivary and capillary blood levels in spite of low circulating levels is not well-understood.^[120] However, at least two hypotheses have been proposed.^[121]^[137] Steroid hormones including progesterone have been found to be transported by red blood cells in addition to serum carrier proteins like albumin, sex hormone-binding globulin, and corticosteroid-binding globulin, and as much as 15 to 35% of total steroid hormone content in whole blood may be confined to red blood cells.^[121] According to the hypothesis, very high local concentrations of progesterone occur in skin capillaries after transdermal application and are taken up by red blood cells.^[121] The transit time of red blood cells from capillaries and the release of steroid hormones from red blood cells are both very rapid, so it is suggested that progesterone is delivered through circulation to tissues via red blood cells without having time to equilibrate with systemic blood.^[121] This could potentially explain the low levels of progesterone in venous blood in spite of very high levels in capillary blood and saliva.^[121] However, one study assessed progesterone levels in red blood cells with transdermal progesterone and found that they were significantly increased but still very low.^[121] Nonetheless, according to other authors, "[a]lthough the investigators of that study concluded that the progesterone levels in red blood cells were too low to be important in the delivery of progesterone to target tissues, it should be realized that even small amounts of progesterone taken up by red blood cells might be important because the transit time of red blood cells from capillaries is very rapid. [...] However, the role of red blood cells in steroid hormone transport has not been studied thoroughly, and such studies are warranted."^[121]

An in vitro study using porcine skin and several formulations of transdermal progesterone found that only minute quantities of progesterone penetrated through the skin but that there was significant partitioning of progesterone in the skin tissues.^[137] According to the researchers, the results suggested that lymphatic circulation in the skin might account for systemic distribution of transdermal progesterone.^[137]

Metabolism and elimination

5α-Reductase is a major enzyme involved in the metabolism of progesterone and is known to be expressed in skin in high amounts.^[138]^[121] For this reason, it has been suggested that rapid metabolism of progesterone by 5α-reductase could account for the low levels of circulating progesterone produced by transdermal application.^[121] Studies of progesterone have reported that when progesterone is administered transdermally, 80% is metabolized in the skin and only 20% is likely to pass the skin barrier.^[139]^[140] Along these lines, a study of radiolabeled progesterone found that 5β-reduced pregnanediol excretion was 8-fold higher than 5α-reduced allopregnanediol excretion with intravenous progesterone yet allopregnanediol excretion was slightly higher than pregnanediol excretion with transdermal progesterone.^[141] The metabolites of progesterone in the skin seem to have no hormonal activity.^[139] In addition to 5α-reductase, other enzymes, such as 20α-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolize progesterone in the skin.^[138] Progesterone and/or its metabolites such as 5α-dihydroprogesterone act as 5α-reductase inhibitors and inhibitors of 3α- and 3β-hydroxysteroid dehydrogenases in the skin.^[138]

On the other hand, other research has cast doubt on the notion that progesterone is robustly metabolized in the skin.^[121] One study reported that transdermal progesterone in an alcohol-based gel produced high levels of circulating progesterone.^[121] This suggests that formulation rather than metabolism might be a critical limiting factor for the bioavailability of transdermal progesterone.^[121] A study assessed urinary levels of pregnanediol glucuronide, the major metabolite of progesterone in urine, and found that although circulating progesterone levels and urinary levels of pregnanediol glucuronide increased after treatment with transdermal progesterone, the levels of both nonetheless remained in the range of the follicular phase and hence were very low.^[121] A case report found that the 5α-reductase inhibitor finasteride did not increase the circulating progesterone levels or urinary pregnanediol glucuronide levels produced by transdermal progesterone.^[121] Likewise, a study found that the 5α-reductase inhibitor dutasteride resulted in only slightly higher progesterone levels with transdermal progesterone.^[142]^[143]^[144]^[48] Finally, 5α-reductase is also a major enzyme involved in the metabolism of testosterone, yet transdermal testosterone is approved for androgen replacement therapy and is very effective in raising testosterone levels.^[145]

In terms of elimination, a study that investigated the pharmacokinetics of transdermal progesterone using either a hydrophilic-, lipophilic-, or emulsion-type base found that in all three cases the elimination half-life was in the range of 30 to 40 hours.^[11]

Systemic clinical effectiveness

At least seven studies have assessed transdermal progesterone.^[120]^[121] In these studies, different formulations of transdermal progesterone including creams and water-based gels (brand names Pro-Gest, Progestelle, and Pro-Femme, as well as compounded) were used, with different sample sizes (n = 6 to n = 40), at different dosages (15 to 80 mg per day), and for different durations of treatment (1.4 to 24 weeks).^[120]^[121] Venous blood progesterone levels were assessed and reported in five of the studies and in all cases were low and found not to exceed 3.5 ng/mL.^[120]^[121] It is generally accepted that progesterone levels of 5 ng/mL are necessary to inhibit mitosis and induce secretory changes in the endometrium,^[120] although some researchers have been disputed this contention.^[121] Effects on the endometrium of transdermal progesterone were assessed in three of the studies via endometrial biopsy and the results were mixed.^[120]^[121] In one study, there was no effect; in another, antiproliferative effects were observed; and in the last study, an atrophic state was observed but only in 28 of 40 (70%) of the women.^[120]^[121] Circulating progesterone levels were reported as less than 3.5 ng/mL in the first study, low and widely variable in the second study, and were not given in the third study.^[120]^[121] Moreover, the duration of the study in which no effect was observed was short at only 2 weeks, and a longer treatment period of 4 to 6 weeks is necessary to produce endometrial changes.^[120]^[121] It has also been suggested that the dosage of estrogen used may have been insufficient to allow for proper priming of the endometrium for progesterone to act.^[121] Taken together, further studies are required to adequately establish a protective effect of transdermal progesterone on the endometrium.^[120]

Local application to the breasts

Transdermal application of progesterone with the intention of systemic therapy should not be equated with local treatment.^[48] The site of application of transdermal progesterone has been found to significantly influence its absorption.^[121] When transdermal progesterone is applied to the breasts, high concentrations within breast tissue have been observed.^[122] In one study, a 3- to 5-fold increase in local progesterone levels in the breast was observed with 50 mg transdermal progesterone in an alcohol/water-based gel applied to each breast in premenopausal women.^[122]^[129]^[146] In another study, a 70- to 110-fold increase in local concentrations of progesterone in the breasts was measured with application of a hydroalcoholic gel to the breasts in premenopausal women.^[147]^[148] A study observed a significant increase in circulating levels of progesterone when it was applied as a topical ointment to the breasts but not when it was applied to other areas like the thigh or abdomen.^[121] However, two other studies observed no apparent increase in circulating levels of progesterone with transdermal application of progesterone to the breasts.^[147]^[129] On the basis of its 10% transdermal bioavailability when applied to the breasts, a 50 mg dose of progesterone applied transdermally may result in a local concentration of progesterone in the breasts equivalent to 5 mg.^[122]^[146]

While transdermal progesterone is not approved for use in menopausal hormone therapy or as a systemic medication, it is registered in some countries under the brand name Progestogel as a 1% gel (10 mg/g) for direct local application to the breasts to treat premenstrual breast pain.^[123]^[48]^[131] The medication has been found in clinical studies to inhibit estrogen-induced proliferation of breast epithelial cells, to be highly effective in the treatment of benign breast disease, to significantly decrease breast nodularity, and to almost completely alleviate breast pain and tenderness in women with the condition.^[48]^[122]^[129]^[131] Conversely, transdermal progesterone has been found to be almost completely ineffective in fibrocystic breast disease, breast cysts, and breast fibroadenomas, whereas oral progestins were found to be significantly effective.^[122] The effectiveness of progesterone and other progestogens in the treatment of breast disorders may be due to their functional antiestrogenic effects in the breasts.^[122]^[129]

Vaginal administration

Progesterone is available for vaginal administration in the form of capsules (Utrogestan), gels (Crinone, Prochieve), suppositories (Cyclogest), inserts/tablets (Endometrin, Lutinus), and rings (Fertiring, Progering).^[150]^[151]^[152] In addition, oral micronized progesterone capsules have been administered vaginally with success.^[153]

The bioavailability of vaginal micronized progesterone insert is about 4 to 8%.^[2]^[3]^[4] Vaginal absorption of progesterone is lower in postmenopausal women with vaginal atrophy.^[149] Following administration of a single 25, 50, or 100 mg vaginal progesterone suppository in women, maximal circulating levels of progesterone occurred within 2 to 3 hours and were 7.27 ± 2.8 ng/mL, 8.84 ± 3.14 ng/mL, and 9.82 ± 9.8 ng/mL, respectively.^[149] After peak levels, progesterone levels decreased gradually, with an elimination half-life of 6 to 12 hours.^[149] Progesterone levels were less than 3 ng/mL for all three doses after 24 hours.^[149] The researchers concluded that the 25 and 50 mg doses would be appropriate for administration three times per day while the 100 mg dose would be appropriate for administration twice per day.^[149]

The bioavailability of vaginal progesterone gel is about 40-fold greater than that of oral progesterone.^[154]^[1] Gel bioavailability does not seem to vary between the "Crinone 8%" formulation and two experimental generic formulations of different strengths, peaking at about 10 ng/mL after 90 mg of gel within 7 hours (with a large standard deviation).^[155] There is no precise pharmacokinetics data for vaginal gel compared to intramuscular standard, though it is understood to be less powerful for a number of indications compared to IM.^[48]

There is a uterine first-pass effect with vaginal progesterone, such that progesterone levels are far greater in the uterus than in the circulation.^[48] Full secretory transformation of the endometrium was produced by vaginal progesterone administration that resulted in circulating progesterone levels of 1 to 3 ng/mL, whereas other parenteral routes (intramuscular and intranasal) were less effective in comparison.^[149] The difference can be attributed to the endometrial first-pass effect with vaginal progesterone.^[149]

Rectal administration

Progesterone can be taken by rectal administration.^[156]^[18]^[22] A suppository sold under the brand name Cyclogest is indicated for rectal use in addition to the vaginal route.^[33]^[157]^[158] Daily rectal administration of progesterone is inconvenient and poorly accepted for long-term therapy.^[47]^[156] Nonetheless, rectal progesterone can be a useful alternative to the vaginal route in the context of vaginal infection, cystitis, recent childbirth, or when barrier contraception methods are used.^[156]

A number of studies have assessed progesterone by the rectal route.^[159]^[160]^[161]^[162]^[163]^[118]^[164]^[165] Levels of progesterone following rectal administration have been found to be 6.4 ng/mL after a single 25 mg suppository, 22.5 ng/mL after a single 100 mg suppository, and 20.0 ng/mL after a single 200 mg suppository.^[156]^[162] The absorption of the rectal route is variable, with a wide range of maximal concentrations of 15 to 52 ng/mL progesterone after a single rectal dose of 100 mg progesterone.^[18]^[161] Levels of progesterone peak after 6 to 8 hours and then gradually decrease.^[18]^[156] Progesterone levels have been found to be similar and non-significantly different after administration of rectal and vaginal suppositories in several studies.^[156]

Progesterone is delivered directly into the circulation when it is absorbed by the lower portion of the rectum and transported by the inferior and middle rectal veins.^[18] Conversely, if it is absorbed by the upper portion of the rectum, progesterone is subject to hepatic first-pass metabolism due to entry into the hepatic portal system via the superior rectal vein.^[18] As such, although rectal administration is a parenteral route, it may still be subject to some first-pass metabolism similarly to oral progesterone.^[18]

Hormone levels with rectal progesterone

Progesterone levels with vaginal or rectal administration of a suppository containing 100 mg progesterone (P4) in women.^[107]
Progesterone levels with rectal administration of a suppository containing 25 or 100 mg progesterone (P4) in women.^[163]

Intramuscular injection

v
t
e
Parenteral potencies and durations of progestogens^[a]^[b]
Compound	Form	Dose for specific uses (mg)^[c]			DOA^[d]
Compound	Form	TFD^[e]	POICD^[f]	CICD^[g]	DOA^[d]
Algestone acetophenide	Oil soln.	-	–	75–150	14–32 d
Gestonorone caproate	Oil soln.	25–50	–	–	8–13 d
Hydroxyprogest. acetate^[h]	Aq. susp.	350	–	–	9–16 d
Hydroxyprogest. caproate	Oil soln.	250–500^[i]	–	250–500	5–21 d
Medroxyprog. acetate	Aq. susp.	50–100	150	25	14–50+ d
Megestrol acetate	Aq. susp.	-	–	25	>14 d
Norethisterone enanthate	Oil soln.	100–200	200	50	11–52 d
Progesterone	Oil soln.	200^[i]	–	–	2–6 d
	Aq. soln.	?	–	–	1–2 d
	Aq. susp.	50–200	–	–	7–14 d
Notes and sources: ^ Sources: ^[166]^[167]^[168]^[169]^[170]^[171]^[172]^[173]^[174]^[175]^[176]^[177]^[178]^[179]^[180]^[181]^[182]^[183]^[184] ^ All given by intramuscular or subcutaneous injection. ^ Progesterone production during the luteal phase is ~25 (15–50) mg/day. The OIDTooltip ovulation-inhibiting dose of OHPC is 250 to 500 mg/month. ^ Duration of action in days. ^ Usually given for 14 days. ^ Usually dosed every two to three months. ^ Usually dosed once monthly. ^ Never marketed or approved by this route. ^ Jump up to: ^a ^b In divided doses (2 × 125 or 250 mg for OHPC, 10 × 20 mg for P4).

Oil solutions

When used by intramuscular injection, progesterone bypasses first-pass metabolism in the intestines and liver and achieves very high circulating progesterone levels.^[17]^[48] Levels of progesterone with 100 mg/day intramuscular progesterone were substantially higher than with 800 mg/day vaginal progesterone (about 70 ng/mL and 12 ng/mL, respectively), although local progesterone levels in the uterus were 10 times higher with the vaginal route due to a uterine first-pass effect (around 1.5 ng/mL and almost 12 ng/mL, respectively).^[48] The duration of progesterone is extended by the intramuscular route due to a depot effect in which it is stored locally in adipose tissue, and can be administered once every 1 to 3 days.^[18] The half-life of intramuscular progesterone is significantly longer when it is injected into the gluteal muscles of the buttocks rather than the deltoid muscle of the upper arm.^[18] Intramuscular progesterone has traditionally been the most popular form of progesterone used for luteal support in assisted reproduction in the United States, although vaginal progesterone is also used and effective.^[48]^[18]

With intramuscular injection of 10 mg progesterone in vegetable oil, maximum plasma concentrations (C_max) are reached at approximately 8 hours after administration, and serum levels remain above baseline for about 24 hours.^[42] Doses of 10, 25, and 50 mg via intramuscular injection have been found to result in average maximal concentrations of 7, 28, and 50 ng/mL, respectively.^[42] With intramuscular injection, a dose of 25 mg results in normal luteal phase serum levels of progesterone within 8 hours, and a 100 mg dose produces mid-pregnancy levels of 40 to 80 ng/mL at peak.^[22] At these doses, levels of progesterone remain elevated above baseline for at least 48 hours (6 ng/mL at this point for 100 mg),^[22] with an elimination half-life of about 22 hours.^[13]

Due to the high concentrations achieved, progesterone by intramuscular injection at the usual clinical dose range is able to suppress gonadotropin secretion from the pituitary gland, demonstrating antigonadotropic efficacy (and therefore suppression of gonadal sex steroid production).^[42]

Intramuscular progesterone often causes pain when injected.^[18] It irritates tissues and is associated with injection site reactions such as changes in skin color, pain, redness, transient indurations (due to inflammation), ecchymosis (bruising/discoloration), and others.^[185]^[18] Rarely, sterile abscesses can occur.^[18] Large doses of progesterone by intramuscular injection, for instance 100 mg, are associated with moderate-to-severe injection site reactions.^[186]

Aqueous suspensions

Progesterone has been found to have a considerably longer duration of action by intramuscular injection when administered in the form of a microcrystalline aqueous suspension (crystal sizes of 0.02–0.1 mm) than as an oil solution.^[187]^[188]^[189]^[190]^[191] Whereas a single intramuscular injection of 25 to 350 mg progesterone in oil solution has a duration of 2 to 6 days in terms of clinical biological effect in the uterus in women, a single intramuscular injection of 50 to 300 mg microcrystalline progesterone in aqueous suspension has a duration of 7 to 14 days.^[172]^[169]^[166] As a result, intramuscular progesterone in oil solution is given once every 1 to 3 days at typical clinical doses,^[18] whereas intramuscular microcrystalline progesterone in aqueous suspension can be given once weekly or at even longer intervals.^[172]^[166]^[192] The duration of microcrystalline aqueous suspensions is dependent both on drug concentration and on crystal size.^[193]^[194]^[195]^[196] A larger needle size is needed for aqueous suspensions of steroids to allow the crystals to pass through the needle lumen.^[197] A 20- or 21-gauge needle has been reported to be suitable for the injection of aqueous suspensions of microcrystalline progesterone.^[198]

Formulations of microcrystalline progesterone in aqueous suspension for long-lasting depot use via intramuscular injection were on the market in the 1950s under a variety of brand names including Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M, and Lutren.^[199] Another preparation is Agolutin Depot, which was introduced by 1960 and appears to remain marketed in the Czech Republic and Slovakia today.^[200]^[201]^[202]^[190]^[203] Sistocyclin was the brand name of a product containing 10 mg microcrystalline estradiol benzoate and 200 mg microcrystalline progesterone in an aqueous suspension which was marketed in the 1950s.^[204]^[205]^[206]^[207] The medication was reported to have a duration of action of 10 to 12 days in terms of the progestogen component, relative to a duration of only 2 days for estradiol benzoate and progesterone in oil solution.^[208]^[207] Unfortunately, intramuscular injections of aqueous suspensions of progesterone and other steroids is painful, often severely so.^[209]^[210]^[211] As a result, they were largely discontinued in favor of other preparations, such as progesterone in oil solution and longer-acting progestins.^[209]^[174]^[211]

Progesterone in aqueous suspensions by intramuscular injection appears to be more potent in terms of progestogenic effects than progesterone in oil solutions by intramuscular injection.^[212] Whereas 25 mg doses of progesterone as microcrystals were needed to induce decidualization in women, doses of 35 to 50 mg were needed of progesterone in oil.^[212] This was attributed to the steadier and longer-lasting progesterone levels with aqueous suspensions relative to oil solutions.^[212]

Medroxyprogesterone acetate (brand names Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), a progestin and structural modification of progesterone with a methyl group at the C6α position and an acetoxy group at the C17α position, is formulated as a microcrystalline aqueous suspension for use by intramuscular or subcutaneous injection.^[213]^[214] As with progesterone, the formulation of medroxyprogesterone acetate in this way dramatically extends its duration.^[213]^[177] It has a duration of 16 to 50 days at a dose of 50 mg,^[172] while its duration with a 150 mg dose is at least 3 months and as long as 6 to 9 months.^[213]^[177]

Emulsions

Water-in-oil emulsions of steroids were studied in the late 1940s and in the 1950s.^[195]^[215]^[216]^[217]^[218]^[219]^[220]^[221] Long-acting emulsions of progesterone were introduced for use by intramuscular injection alone under the brand name Progestin and with estradiol benzoate under the brand name Di-Pro-Emulsion by the 1950s.^[199]^[222]^[223]^[224]^[225] Steroid emulsions by intramuscular injection are reported to have similar properties, such as duration, as aqueous suspensions.^[195]^[215]^[216]

Microspheres

An aqueous suspension of progesterone encapsulated in microspheres is marketed for use by intramuscular injection under the brand name ProSphere in Mexico.^[185]^[226]^[227] It is administered once weekly or once monthly, depending on the indication.^[185] For instance, the medication is administered at a dose of 100 to 300 mg by intramuscular injection once every 7 days for the treatment of threatened miscarriage.^[36] The microspheres range in size from 33 to 75 μg and are delivered using pre-filled syringes with a 20-gauge 38 mm needle.^[185] Peak levels of progesterone after a single 100 or 200 mg intramuscular injection of ProSphere occur after about 1.5 days.^[36] The elimination half-life of progesterone with this formulation is about 8 days.^[36] A single 200 mg intramuscular injection maintains progesterone levels of more than 10 ng/mL for 5 to 7 days.^[36] ProSphere is well tolerated in terms of injection site reactions.^[185]

A combination of both estradiol and progesterone encapsulated within microspheres as an aqueous suspension for use by intramuscular injection has been marketed under the brand name Juvenum in Mexico.^[228]^[229]^[230] Studies of this formulation have been published.^[231]^[232]

Estradiol and progesterone encapsulated in microspheres has been studied for use as a once-a-month combined injectable contraceptive but has not been further developed nor introduced for medical use.^[233]^[234]^[235]^[236]^[237]^[238]

Gallery

Hormone levels with progesterone by intramuscular injection

Progesterone levels with a single intramuscular injection of 25, 50, or 100 mg progesterone (P4) in oil solution in postmenopausal women.^[75]
Progesterone levels with a single intramuscular injection of 10, 25, 50, or 100 mg progesterone in oil solution in women.^[163]
Progesterone levels following a single intramuscular or subcutaneous injection of 100 mg progesterone in an aqueous solution (Prolutex) or oil solution (Prontogest) in postmenopausal women.^[13]

Subcutaneous injection

Progesterone can be administered by subcutaneous injection, with Prolutex, an aqueous solution of progesterone marketed in Europe, being intended for once-daily administration by this route.^[13]^[239]^[240] This formulation is rapidly absorbed and has been found to result in higher peak levels of progesterone relative to progesterone in oil solution by intramuscular injection.^[240] In addition, subcutaneous injection of progesterone is considered to be easier, safer due less risk of injection site reactions, and less painful compared to intramuscular injection of progesterone.^[240] The elimination half-life of this formulation is 13 to 18 hours,^[13] compared to 20 to 28 hours for intramuscular injection of progesterone in oil solution.^[12]^[10]^[13]

Subcutaneous implantation

Progesterone was previously marketed in the 1950s and 1960s in the form of 50 and 100 mg subcutaneous pellet implants under the brand names Flavolutan, Luteosid, Lutocyclin, and Proluton.^[199]^[242] However, in contrast to estradiol and testosterone implants, which remain available as pharmaceutical products today,^[243] progesterone implant products have been discontinued and appear to no longer be available pharmaceutically.^[94] Progesterone implants may be available from some compounding pharmacies however, although such products are not regulated for quality or effectiveness.^[244]^[245]^[246]

Early studies of progesterone implants in humans were conducted in the 1930s to 1950s.^[247]^[248]^[249]^[250]^[251]^[252]^[253]^[254] Subcutaneous implants of progesterone were found to be poorly tolerated, with sterile abscesses and extrusion occurring in 15 to 20% of implantations.^[255] However, a study found that different manufacturing processes gave different rates of extrusion.^[241] Progesterone implants were also studied as a form of long-lasting hormonal birth control in women in the 1980s, but ultimately were never marketed.^[256]^[257]^[258]^[259] Implantation of six pellets containing 100 mg progesterone each (600 mg total) has been found to result in relatively low mean progesterone levels of about 3 ng/mL, with progesterone levels sustained for about five months.^[257]^[258]^[259]^[241] Subcutaneous implantation of progesterone has been studied in animals as well.^[260] Subcutaneous pellet implants are most practical when the medication is active at very low doses.^[194]

Although progesterone implants are not available as pharmaceutical preparations, subcutaneous implants of progestins, such as etonogestrel (Implanon/Nexplanon) and levonorgestrel (Jadelle/Norplant), are available as pharmaceutical products.^[261]^[262] They are used as forms of long-lasting hormonal birth control.^[261]^[262]

Intrauterine administration

A one-year progesterone intrauterine device (IUD) for hormonal birth control was previously available in the United States and a few other countries under the brand name Progestasert.^[263]^[264] It was marketed between 1976 and 2001.^[263] The IUD was never widely used due to a relatively high contraceptive failure rate of 2.9% and the requirement of annual replacement.^[263] It contained 38 mg progesterone and released 65 μg progesterone into the uterus per day (totaling up to about 35 mg after one year).^[263]^[264] For comparison, a woman's body produces on average about 25 mg progesterone per day during the luteal phase.^[18]^[111] While effective as a form of contraception and for decreasing menstrual bleeding and discomfort, long-lived IUDs can fundamentally only deliver small amounts of progesterone per day, and hence intrauterine progesterone cannot achieve adequate circulating progesterone levels and is unsuitable as a form of systemic therapy.^[111] Aside from progesterone, IUDs of progestins, such as levonorgestrel (Mirena/Levosert/Skyla), are available as well.^[265]

Intravenous injection

Progesterone has a very short elimination half-life of about 3 to 90 minutes when given by intravenous injection.^[14]

An aqueous solution of progesterone for use by intravenous injection was once marketed by Schering AG under the brand name Primolut Intravenous.^[38]^[39]

General

Absorption

The absorption of progesterone varies depending on the route of administration.^[17]

Distribution

Progesterone crosses the blood–brain barrier.^[266] In terms of plasma protein binding, progesterone is 98 to 99% protein-bound in the circulation.^[5]^[6] It is bound 80% to albumin, 18% to corticosteroid-binding globulin, and less than 1% to sex hormone-binding globulin, with the remaining fraction of 1 to 2% circulating freely or unbound.^[5]^[6]

Metabolism

With oral administration, progesterone is rapidly metabolized in the gastrointestinal tract and liver.^[123] As many as 30 different metabolites have been found to be formed from progesterone with oral ingestion.^[123] Regardless of the route of administration, 5α-reductase is the major enzyme involved in the metabolism of progesterone and is responsible for approximately 60 to 65% of its metabolism.^[69] 5β-Reductase is also a major enzyme in the metabolism of progesterone.^[69] 5α-Reduction of progesterone occurs predominantly in the intestines (specifically the duodenum), whereas 5β-reduction occurs almost exclusively in the liver.^[69] The metabolites of progesterone produced by 5α-reductase and 5β-reductase (after further transformation by 3α-hydroxysteroid dehydrogenase) are allopregnanolone and pregnanolone, respectively.^[123] With oral administration of progesterone, they occur in circulation at very high and in fact supraphysiological concentrations that are well in excess of those of progesterone itself (peak concentrations of 30 ng/mL for allopregnanolone and 60 ng/mL for pregnanolone versus 12 ng/mL for progesterone at 4 hours after a single 200-mg oral dose of progesterone).^[123] In one study, a single 200-mg oral dose of progesterone resulted in peak levels of 20α-dihydroprogesterone of around 1 ng/mL after 2 hours.^[98]

The percentage constitutions of progesterone and its metabolites as reflected in serum levels have been determined for a single 100 mg dose of oral or vaginal progesterone.^[71] With oral administration, progesterone accounts for less than 20% of the dose in circulation while 5α- and 5β-reduced products like allopregnanolone and pregnanolone account for around 80%.^[71] With vaginal administration, progesterone accounts for around 50% of the dose and 5α- and 5β-reduced metabolites for around 40%.^[71]

A small amount of progesterone is converted by 21-hydroxylase into 11-deoxycorticosterone.^[267]^[69] Increases in levels of 11-deoxycorticosterone are markedly higher when progesterone is given orally as opposed to via parenteral routes like vaginal or intramuscular injection.^[69] The conversion of progesterone into 11-deoxycorticosterone occurs in the intestines (specifically the duodenum) and in the kidneys.^[267]^[69] 21-Hydroxylase appears to be absent in the liver, so conversion of progesterone into 11-deoxycorticosterone is thought not to occur in this part of the body.^[69]

Endogenous progesterone is metabolized approximately 50% into 5α-dihydroprogesterone in the corpus luteum, 35% into 3β-dihydroprogesterone in the liver, and 10% into 20α-dihydroprogesterone.^[61]

Metabolites of progesterone with one or more available hydroxyl groups are conjugated via glucuronidation and/or sulfation and excreted.^[268]^[33]

The biological half-life of progesterone in the circulation is very short; with intravenous injection, its half-life has ranged widely from 3 to 90 minutes in various studies.^[14] The metabolic clearance rate of progesterone ranges between 2,100 and 2,800 L/day, and is constant across the menstrual cycle.^[14]^[211]

Metabolism of progesterone in humans^[269]

Progesterone

17α-Hydroxyprogesterone

11-Deoxycorticosterone

Pregnanetriols
(8 isomers)

5α-Dihydroprogesterone

5β-Dihydroprogesterone

Pregnanediols
(8 isomers)

Multiple