Декстропропсифен

Декстропропсифен
Клинические данные
Торговые названия	Диктарный
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	A682325
Данные лицензии	US FDA : пропоксифен ;
Беременность ; категория	AU : c ; ;
Зависимость ; обязанность	Низкий [ неудачная проверка ]
Маршруты ; администрация	По рту , iv, прямая кишка
Код ATC	N02AC04 ( Кто ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только рецепт) ; BR : класс A2 (наркотические препараты) ; CA : График I ; DE : Anlage II (только уполномоченная торговля, не предписываемая) ; Великобритания : класс C ; США : Список II и Список IV (когда в форме дозировки) ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	40%
Связывание белка	78%
Метаболизм	Опосредованное печенью CYP3A4 (основное), ароматическое гидроксилирование (несовершеннолетнее) и эфирный гидролиз (несовершеннолетний) N-деметилирование
Устранение полураспада	6–12 часов; 30–36 часов (активный метаболит, Nordextropopoxyphen)
Экскреция	Моча (майор), грудное молоко (несовершеннолетняя)
Идентификаторы
	показывать Имя IUPAC
Номер CAS	469-62-5 ;
PubChem CID	10100 ;
Iuphar/bps	7593 ;
Наркоман	DB00647 ;
Chemspider	9696 ;
НЕКОТОРЫЙ	S2F83W92TK ;
Кегг	D07809 ;
Чеби	Чеби: 51173 ;
Химический	Chembl1213351 ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID1023524 ;
Echa Infocard	100.006.747
Химические и физические данные
Формула	C 22 H 29 N O 2
Молярная масса	339.479 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Точка плавления	75 ° C (167 ° F)
	показывать Улыбается
	показывать Дюймы
	(что это?) (проверять)

Декстропропсифен ^{[ 5 ]} является анальгетиком в категории опиоидов , запатентованный в 1955 году ^{[ 6 ]} и изготовлен Эли Лилли и Компанией . Это изомер левопропоксифена . оптический Он предназначен для лечения легкой боли, а также имеет противотуирующие (подавляющие кашель) и местные анестезирующие эффекты. Препарат был снят с рынка в Европе и США из -за проблем со смертельными передозировками и сердечной аритмии. ^{[ 7 ]} Он по -прежнему доступен в Австралии, хотя и с ограничениями после подачи заявления его производителя для рассмотрения предлагаемого запрета. ^{[ 8 ]} Говорят, что его наступление анальгезии (облегчение боли) составляет 20–30 минут, а пиковые эффекты наблюдаются примерно через 1,5–2,0 часа после введения перора. ^{[ 3 ]}

Декстропропсифен иногда объединяется с ацетаминофеном . Торговые наименования включают Darvocet-n, di-gesic, ^{[ 9 ]} и Darvon с APAP (для декстропропоксифена и парацетамола). ^{[ 10 ]} Британское одобренное имя (то есть общее название активного ингредиента) препарата парацетамола/декстропропсифена является ко-пропремолом (продается под различными названиями брендов); Тем не менее, он был отозван с 2007 года и больше не доступен для новых пациентов, за исключением. ^{[ 11 ]} Комбинация парацетамола (ы) известна как Capadex или Di-Gesic в Австралии , Lentogesic в Южной Африке и Di-Antalvic во Франции (в отличие от совместного пропрокамола, который является утвержденным названием, это все марки).

Декстропропсифен известен по нескольким синонимам, в том числе:

Альфа-D-4-диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол пропионат
[(2 с , 3 r ) -4- (диметиламино) -3- метил-1,2-дифенилбутан-2-ил] пропаноат
(+)-1,2-дифенил-2-пропионокси-3-метил-4-диметиламинобутан
Desoxypropiophen

Использование

Анальгезия

Декстропропсифен обычно считается слабым анальгетиком, причем несколько исследований обнаруживают, что его эффективность не лучше, чем ацетаминофен. ^{[ 12 ]} Как кодеин , это слабый опиоид . Тем не менее, декстропоксифен имеет от одной трети до половины анальгетической активности кодеина. ^{[ 12 ]}

Синдром беспокойных ног

Было обнаружено, что декстропропсифен помогает в облегчении симптомов синдрома беспокойных ног . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Противопоказания

Декстропропсифен противопоказан у пациентов, аллергии на парацетамол (ацетаминофен), или декстропропсифен, а также у алкоголиков . Он не предназначен для использования у пациентов, которые подвержены самоубийству, тревоге, панике или зависимости.

Побочные эффекты

Тяжелая токсичность может возникнуть с небольшими приращениями выше терапевтической дозы, включая кардиотоксичность и смертельные передозировки. Это особенно верно, когда препарат объединяется с алкоголем . ^{[ 16 ]} Другие побочные эффекты включают: ^{[ 17 ]}

Запор
Зуд
Сонливость
Тошнота
Сенскороневральная глухота

Фармакология

Декстропропсифен действует как рецептора муоооооида агонист . Он также действует как мощный, неконкурентный α ₃ β ₄ нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторных антагонистов , ^{[ 18 ]} а также слабый ингибитор обратного захвата серотонина .

Токсичность

Передозировка обычно разбивается на две категории - печени токсичность (от отравления парацетамолом ) и передозировки декстропоксифена.

Передозировка декстропропсифена может привести к различным системным эффектам. Чрезмерная стимуляция опиоидных рецепторов отвечает за депрессию ЦНС , респираторную депрессию , аспирационную пневмонию , миоз и желудочно -кишечные эффекты, наблюдаемые при отравлении пропоксифенов. Это также может объяснить эффекты, изменяющие настроение , или мысли . В присутствии амфетамина передозировка пропоксифена увеличивает стимуляцию ЦНС и может вызвать смертельные судороги. ^{[ 19 ]}

Кроме того, как пропоксифен, так и его метаболитный норпропоксифен оказывают локальные анестезирующие эффекты при концентрациях примерно в 10 раз больше, чем необходимы для опиоидных эффектов. Норпропоксифен является более мощным местным анестетиком, чем пропоксифен, и они оба более сильные, чем лидокаин . ^{[ 20 ]} Местная анестезирующая активность, по -видимому, отвечает за аритмии и сердечно -сосудистую депрессию, наблюдаемую при отравлении пропоксифеном. ^{[ 21 ]}

сердца Как пропоксифен, так и норпропоксифен являются мощными блокаторами натриевых каналов и более сильны, чем лидокаин, хинидин и проканамид в этом отношении. ^{[ 22 ]} В результате, пропоксифен и норпропоксифен, по-видимому, имеют характеристики антиаритмического AC класса Вон-Уильямс .

Эти прямые сердечные эффекты включают снижение частоты сердечных сокращений (то есть сердечно -сосудистая депрессия), снижение сократимости и снижение электрической проводимости (то есть увеличение интервалов PR, AH, HV и QRS). Эти эффекты, по -видимому, связаны с их локальной анестезической активностью и не обращаются вспять на налоксоне . ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 23 ]} Расширение комплекса QRS, по-видимому, является результатом кхинидиноподобного эффекта пропоксифена, и бикарбонатная терапия натрия, по-видимому, оказывает положительное прямое влияние на дисритмию QRS. ^{[ 24 ]}

Приступы могут возникнуть в результате опиоидных или локальных анестезиозных эффектов. ^{[ 20 ]} Отек легких может возникнуть в результате прямой легочной токсичности , нейрогенных / аноксических эффектов или сердечно -сосудистой депрессии. ^{[ 21 ]}

расстройство баланса Возможно , с риском падений от высоты стоя.

Доступные формы

Пропоксифен был первоначально введен в виде пропоксифенового гидрохлорида. Незадолго до истечения срока действия патента на пропоксифен в рынок была введена форма пропоксифена надялата. Соли навилата (соль нафталин-2-сульфоновой кислоты ), как утверждается, менее подвержена немедицинскому использованию, поскольку она почти нерастворима в воде, поэтому не может использоваться для инъекции. Napsylate также дает более низкий уровень пика в крови. ^{[ 25 ]} Из -за различной молярной массы требуется доза 100 мг пропоксифенового надялата для обеспечения количества пропоксифена, эквивалентного тем, что присутствует в 65 мг гидрохлорида пропоксифена.

Перед отзывами, направленным на FDA, в Соединенных Штатах был доступен декстропропсифен HCL в качестве рецептурного состава с парацетамолом (ацетаминофен) в соотношении от 30 мг / 600 мг до 100 мг / 650 мг (или 100 мг / 325 мг в случае Балацета / 650 мг (или 100 мг / 325 мг в случае Балацета. ), соответственно. Они обычно называют Darvocet . Darvon - это чистый пропоксифеновый препарат, который не содержит парацетамола.

В Австралии декстропропсифен доступен по рецепту, как в виде комбинированного продукта (32,5 мг декстропропсифена на 325 мг парацетамола, маркированного как ди-гесический, кападекс или парадекс; он также доступен в чистой форме (100 мг капсулы), известный как долоксен, однако, однако, однако, однако, как Его использование было ограничено. ^{[ 8 ]}

Тестирование на наркотики

Обнаруживаемые уровни пропоксифена/декстропропсифена могут оставаться в системе человека до 9 дней после последней дозы и могут быть проверены специально в нестандартном анализе мочи, но могут оставаться в организме дольше в крошечных количествах. ^{[ 26 ]} Пропсифен не отображается на стандартных тестах опиоте/опиоидов, поскольку он не связан с химически с опиатами в рамках панелей OPI или OPI 2000, которые обнаруживают морфин и связанные с ним соединения. Это наиболее тесно связано с метадоном . ^{[ 27 ]}

История

Декстропропсифен был успешно протестирован в 1954 году в рамках исследования ВМС США и исследований, связанных с ЦРУ, о несадативных заменителях кодеина . ^{[ 28 ]}

Использование в органическом синтезе

Без пропионильной группы на кислороде неэтерифицированный алкогольный предшественник пропоксифена (оба энантиомеров, известных как алкоголь Darvon и Novrad-спирт) были использованы в качестве стехиометрических хиральных реагентов для реакций асимметричного снижения карбонила, включающих реагенты алюминия. ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Противоречие и регулирование использования

Декстропропсифен подвержен некоторым противоречиям; В то время как многие врачи назначают его для широкого диапазона слегка к умеренно болезненным симптомам, а также для лечения диареи , многие другие отказываются назначать ее, ссылаясь на ограниченную эффективность. Кроме того, терапевтический индекс декстроплоксифена относительно узкий.

При введении декстропропсифена следует использовать осторожность, особенно с детьми и пожилыми людьми, а также с пациентами, которые могут быть беременными или грудью; Другие зарегистрированные проблемы включают в себя расстройства почек, печени или респираторных путей, а также длительное использование. Внимание следует уделять сопутствующему использованию с транквилизаторами, антидепрессантами или избыточным спиртом.

Дарвон, декстропропсифеновая состава, сделанная Эли Лилли , которая была на рынке в течение 25 лет, в 1978 году подвергся тяжелому пожару в 1978 году, которые говорили, что это связано с самоубийством . Дарвон никогда не был отозван с рынка до недавнего времени, но Лилли вела широкую и в значительной степени успешную кампанию ^{[ Цитация необходима ]} Среди врачей, фармацевтов и пользователей Darvon защищать лекарство как безопасное, когда он используется в правильных дозах и не смешивается с алкоголем. После определения рисков перевешивают преимущества, USFDA попросила врачей перестать назначать препарат. 19 ноября 2010 года FDA объявила, что ксанодинские фармацевтические препараты согласились снять Дарвон и Дарвоцет в Соединенных Штатах, за которыми следуют производители декстропоксифена. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}

Австралия

В Австралии обе чистые декстропропсифеновые капсулы (в качестве надялата, 100 мг), продаваемые как долоккен, так и комбинированные таблетки и капсулы (с парацетамолом), которые содержат 32,5 мг декстропропсифена HCl с парацетамолом 325 мг, которые в настоящее время доступны, должны были быть с помощью с помощью 325 мг парацетамола, которые в настоящее время доступны с помощью с помощью 325 мг парацетамола. С 1 марта 2012 г. ^{[ 33 ]} Но Aspen Pharma искала рассмотрение в Административном апелляционном трибунале, который в 2013 году постановил, что лекарства могут быть проданы в строгих условиях. ^{[ 8 ]}

Канада

1 декабря 2010 года Health Canada и Paladin Labs Inc. объявила о добровольном отзыве и выводе Darvon-N с канадского рынка и прекращении продажи Darvon-N. ^{[ 34 ]}

Евросоюз

В ноябре 2007 года Европейская комиссия попросила Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рассмотреть безопасность и эффективность лекарств, основанных на декстропоксифене, и 25 июня 2009 года EMA рекомендовала постепенное вывод по всему Европейскому Союзу . Вывод EMA был основан на доказательствах того, что декстропропсифеносодержащие лекарства были слабыми обезболивающими, комбинация декстропропсифена и парацетамола не была более эффективной, чем самостоятельно парацетамол, и разница между дозой, необходимой для лечения и вредной дозы (« терапевтический показатель, и разница между дозой, необходимой для лечения и вредной дозы ( ") Был слишком маленьким. ^{[ 35 ]}

Новая Зеландия

В феврале 2010 года Medsafe объявила, что Paradex и Capadex (формы декстропропсифена) были отозваны с рынка из -за проблем со здоровьем и вывода в других странах. ^{[ 36 ]}

Индия

12 июня 2013 года правительство Индии приостанавливало производство, продажу и распределение препарата в соответствии с разделом 26а Закона о наркотиках и косметической деятельности 1940 года. ^{[ 37 ]}

Швеция

В Швеции агентство по медицинским продуктам уже давно не поощрялось, чтобы назначить декстропропсифен из -за риска депрессии дыхания и даже смерти при принятии алкоголя. ^{[ 38 ]} Врачи ранее было рекомендовано назначать продукты только с декстропоксифеном, а не пациентам с заболеванием в анамнезе , депрессии или суицидальных тенденциях. Продукты со смешанными активными ингредиентами были сняты с рынка, и только продукты с декстропоксифеном были проданы. Декстропоксифен был де -факто наркотиком .

По состоянию на март 2011 года все продукты, содержащие это вещество, отозваны из -за вопросов безопасности после решения Европейской комиссии . ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}

В то время люди, которые пили чрезмерное количество алкоголя и других веществ и принимают комбинацию декстропоксифена / ацетаминофена (парацетамол), обсуждались как необходимость взять много комбинированных таблеток для достижения эйфории , потому что количество декстропропсифена на таблетку относительно низкое (30–40 мг). Перехваченный парацетамол - другой компонент - может затем достичь токсичных уровней печени. В случае алкоголиков, у которых часто уже повреждены печени, даже относительно небольшая передозировка с парацетамолом может вызывать гепатотоксичность , печеночную недостаточность и некроз . Эта токсичность с комбинацией передозированного декстропроксифена (с его ЦНС / дыхательной депрессией / рвотой с риском аспирационной пневмонии , а также кардиотоксичности ) и парацетамол, индуцированное повреждением печени, могут привести к смерти.

Великобритания

В Соединенном Королевстве препараты, содержащие только декстропропсифен, были прекращены в 2004 году. ^{[ 41 ]} В 2007 году регулирующее агентство по лекарственным средствам и здравоохранению удалило лицензию на совместный пропроксамол, также называемый дисталлическим. ^{[ 42 ]} С тех пор в Великобритании со-пропрокамол доступен только на именованной пациентов, для долгосрочной хронической боли и только для тех, кто уже был назначен этим лекарством. Его вывод на рынке Великобритании является результатом проблем, связанных с его токсичностью при передозировке (даже небольшие передозировки могут быть смертельными) и опасной реакции с алкоголем. Использование отдыха в Великобритании редко. Многим пациентам были назначены альтернативные комбинации лекарств в качестве замены. ^{[ 11 ]}

Мотивацией для снятия средств соучастника стало снижение самоубийств и ключевая часть оправдания агентства его решения было основано на исследованиях, показывающих, что совместный пропроксамол не был более эффективным, чем только парацетамол в лечении боли. ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]}

Совместные препараты, доступные в Великобритании, содержали субтерапевтическую дозу парацетамола, 325 мг на таблетку. ^{[ 45 ]} Пациенты были предупреждены не принимать более восьми таблеток за один день, общая доза 2600 мг парацетамола в день. Несмотря на этот снижение уровня, пациенты по -прежнему подвергались высокому риску передозировки; Коглоксамол был вторым только с трициклическими антидепрессантами в качестве наиболее распространенных лекарств по рецепту, используемым в передозировке. ^{[ 43 ]} После сокращения назначения в 2005–2007 годах, до полного снятия средств, количество смертей, связанных с препаратом, значительно сократилось. Кроме того, пациенты не заменяют другие препараты как метод передозировки. ^{[ 46 ]}

Решение о том, чтобы отозвать совместный пропроксамол столкнулся с некоторыми противоречиями; Он был воспитан в Палате общин дважды, 13 июля 2005 г. ^{[ 47 ]} и 17 января 2007 года. ^{[ 48 ]} Пациенты обнаружили альтернативы коксамулу слишком сильным, слишком слабым, либо с невыносимыми побочными эффектами. ^{[ Цитация необходима ]} В ходе дебатов Палаты общин цитируется, что первоначально около 1700 000 пациентов в Великобритании были назначены совместный пропроксамол. После поэтапного снятия это в конечном итоге было сокращено до 70 000. Тем не менее, это, по-видимому, является остаточным пулом пациентов, которые не могут найти альтернативную анальгезию для совместного производства. ^{[ Цитация необходима ]}

Безопасность сети назначения совместного пропроксамола после отказа от лицензии с 31 декабря 2007 года на основе «названного пациента», когда врачи согласны с согласны с клиническими потребностями, были отклонены большинством врачей Великобритании ^{[ Цитация необходима ]} Потому что формулировка, что «ответственность падает на назначения», неприемлема для большинства врачей. Некоторые пациенты намерены доставить дело в Европейский суд по правам человека. ^{[ 49 ]} Тем не менее, Европейское агентство по лекарственным средствам недавно поддержало решение агентства, и в июне 2009 года рекомендовало, чтобы подготовка пропоксифена была отозвана по всему Европейскому Союзу. ^{[ 50 ]}

28 марта 2017 года клинические комиссары NHS объявили, что совместный пропроксамол больше не будет доступен в NHS England в рамках сокращения расходов в 400 миллионов фунтов стерлингов для рецептов, которые, как полагают, имеют практически нет клинической ценности. ^{[ 51 ]}

Соединенные Штаты

В январе 2009 года консультативный комитет FDA проголосовал на 14–12 против продолжающегося маркетинга продуктов пропоксифеновых продуктов, основываясь на его слабых способностях по утилизации боли, наркомании, связи с смертью наркотиков и возможными проблемами сердца, включая аритмию . Последующая переоценка привела к рекомендации в июле 2009 года по укреплению в штучной упаковке для пропоксифена, чтобы отразить риск передозировки. ^{[ 52 ]} Декстропропсифен впоследствии нес предупреждение о черном ящике в США , заявив:

Пропоксифен следует использовать с крайней осторожностью, если вообще, у пациентов, у которых в анамнезе злоупотребление психоактивными/наркотиками/наркотиками, депрессией с самоубийственной тенденцией, или которые уже принимают лекарства, которые вызывают сонливость (например, антидепрессанты, мышечные релаксанты, обезболивающие, обезболивающие, обезболивающие, Седативные средства, транквилизаторы). Погибшие произошли у таких пациентов, когда пропоксифен был неправильно использован. ^{[ 53 ]}

Из-за потенциала побочных эффектов этот препарат находится в списке для лекарств с высоким риском у пожилых людей. ^{[ 54 ]}

19 ноября 2010 года FDA попросил производителей снять пропоксифен с рынка США, сославшись на сердечную аритмию у пациентов, которые принимали препарат в типичных дозах. ^{[ 55 ]} Трамадол , которому не хватает кардиотоксичности, был рекомендован вместо пропоксифена, поскольку он также указывается на боль в легкой или умеренной, и с меньшей вероятностью будет неправильно используется или вызывает зависимость, чем другие опиоиды. ^{[ 56 ]}

В популярной культуре

В « Стивена Кинга Ночной смене » «Ночная смена » последняя история книги « Женщина в комнате » рассказывает историю, в которой главный герой созерцает, а затем, наконец, совершает убийство милосердия, используя лекарство под названием «Комплекс Дарвона».

Использовать

Высокая токсичность и относительно легкая доступность сделали пропоксифен выбором лекарственного средства для общества правой квалификации. Он указан в доктора Филиппа Ницке и «Мирном справочнике» руководстве доктора Питера Адмираала по гуманной самооценке смерти . ^{[ 57 ]}^{[ 58 ]} «С выводом барбитуратных спящих таблеток из списка назначения медицинских работ, пропоксифен стал наиболее распространенным врачом, предписанным врачом лекарства, используемых серьезно больными людьми, чтобы положить конец своей жизни». ^{[ 57 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ «Планирование наркотиков» . Управление по борьбе с наркотиками . Получено 2024-01-22 .
^ Анвиса (2023-03-31). «RDC № 784 - Списки наркотических, психотропных, предшественников и других под управлением специального контроля» [Резолюция Коллегиального совета №. 784 - Списки наркотических, психотропных, предшественников и других веществ под специальным контролем] (на бразильском португальском). Официальная газета Союза (опубликовано 2023-04-04). Архивировано из оригинала в 2023-08-03 . Получено 2023-08-03 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Davis MP, Glare PA, Hardy J (2009) [2005]. Опиоиды в боли рака (2 -е изд.). Оксфорд, Великобритания: издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-157532-7 .
^ «Информация о продукте Paradex» (PDF) . TGA Ebusiness Services . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd. 2 марта 2010 года . Получено 9 апреля 2014 года .
^ US 2728779 , Pohland A, «Эфиры замещенных аминобутанов», выпущенный 27 декабря 1955 года, назначенные Эли Лилли и компании.
^ «Дектропропоксифен» . Römpp Online . Штутгарт: Георг Тим Верлаг Кг. 30 апреля 2013 года.
^ Гандей А (2 февраля 2011 г.). «Врачи говорят о хорошем избавлении от« худшего препарата в истории » . Medscape .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в «Дектропропоксифеновые вопросы и ответы» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . Содружество Австралии. 7 января 2014 года.
^ «Информация о потребительском медицине: дигесик» (PDF) . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd. Архивировано из оригинала (PDF) на 2009-09-14 . Получено 2009-03-12 .
^ Уход 2000 Справочник по наркотикам . Springhouse, Pennsylvania: Springhouse Corp. 2000. с. 306. ISBN 978-0-87434-993-1 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Британский национальный формул (BNF) (57 -е изд.). Лондон, Великобритания: фармацевтическая пресса. 2009. ISBN 978-0-85369-845-6 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Баркин Р.Л., Баркин С.Дж., Баркин Д.С. (2006). «Пропсифен (декстропропсифен): критический обзор слабого опиоидного анальгетика, который должен оставаться в древности». Американский журнал терапии . 13 (6): 534–542. doi : 10.1097/01.mjt.0000253850.86480.fb . PMID 17122535 .
^ «Синдром беспокойных ног: определение от» . Ответы.com . Получено 2009-08-19 .
^ «Синдром беспокойной ноги» . Центры медицины сна WNY . SleepMedicineCenters.com . Получено 2009-08-19 .
^ «Причины, диагностика и лечение пациента, живущее с синдромом беспокойных ног (RLS)» . Фонд синдрома беспокойной ноги . 1 апреля 2006 года. Архивировано с оригинала 2 сентября 2009 года . Получено 2009-08-19 .
^ Hayes CJ, Hudson TJ, Phillips MM, Bursac Z, Williams JS, Austin MA, et al. (Ноябрь 2015). «Влияние вывода пропоксифена на употребление опиоидов у ветеранов» . Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 24 (11): 1180–1188. doi : 10.1002/pds.3851 . PMC 5305002 . PMID 26248742 .
^ «Побочные эффекты пропоксифена: общие, тяжелые, долгосрочные» .
^ Сяо Y (октябрь 2001 г.). «Блокада крысы α3β4 Никотиновых рецепторных функций с помощью метадона, его метаболитов и структурных аналогов - jpet» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (1): 366–371.
^ «Dexedrine® (dexstroamphetamine sulfate) Spansule® постоянных высвобождения капсул [метка]» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Amedra Pharmaceuticals LLC. Февраль 2015 . Получено 11 ноября 2016 года . В случаях передозировки пропоксифена стимуляция амфетамина ЦНС потенцирует, и могут возникнуть смертельные конвульсии.
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Никандр Р.К., Эммерсон Дж.Л., Хайнс М.Д., Стейнберг М.И., Салливан Х.Р. (август 1984 г.). «Фармакологические и токсические эффекты у животных декстропоксифена и его основного метаболита норпропсифена: обзор». Человеческая токсикология . 3 (Suppl): 13S - 36 с. doi : 10.1177/096032718400300103 . PMID 6090306 . S2CID 1333582 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Strøm J, Häggmark S, Madsen PS, Reiz S, Sørensen MB (1985). «Сердечная темпа и центральная гемодинамика в экспериментальном индуцированном пропоксифеновом шоке». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 23 (4–6): 353–6. doi : 10.3109/15563658508990644 . PMID 4057325 .
^ Голландия DR, Steinberg MI (январь 1979 г.). «Электрофизиологические свойства пропоксифена и норпропоксифена в собачьей сердечной ткани, проводящих ткани in vitro и in vivo». Токсикология и прикладная фармакология . 47 (1): 123–33. Bibcode : 1979toxap..47..123H . doi : 10.1016/0041-008x (79) 90079-6 . PMID 425111 .
^ Bredgaard Sørensen M, Strøm J, Sloth Madsen P, Angelo Hr, Reiz S (август 1984 г.). «Гемодинамические, электрокардиографические и кардиометаболические изменения после передозировки пропоксифена. Экспериментальное исследование у свиней с пентобарбитоне-анастетом». Человеческая токсикология . 3 (Suppl): 53S - 59 с. doi : 10.1177/096032718400300107 . PMID 6480018 . S2CID 2890957 .
^ Сторк CM, Redd JT, Fine K, Hoffman RS (1995). «Пропоксифен-индуцированная широкая QRS-комплексная дисритмия, отвечающая на бикарбонат натрия-отчет о случаях». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 33 (2): 179–83. doi : 10.3109/15563659509000470 . PMID 7897759 .
^ Wilson Co, Gisvold JH (2004). Учебник Уилсона и Гисволда по органической лекарственной и фармацевтической химии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-3481-3 .
^ Kamal-Bahl SJ, Stuart BC, Beers MH (сентябрь 2006 г.). «Использование пропоксифена и риск переломов бедра у пожилых людей». Американский журнал гериатрической фармакотерапии . 4 (3): 219–226. doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.09.005 . PMID 17062322 .
^ Hayes CJ, Hudson TJ, Phillips MM, Bursac Z, Williams JS, Austin MA, et al. (Ноябрь 2015). «Влияние вывода пропоксифена на употребление опиоидов у ветеранов» . Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 24 (11): 1180–1188. doi : 10.1002/pds.3851 . PMC 5305002 . PMID 26248742 .
^ «Меморандум для министра обороны США» (PDF) . 20 декабря 1977 года. Архивировал (PDF) с оригинала 2017-09-16 . Получено 2013-07-28 .
^ Эриксон Т.Дж. (1986-03-01). «Асимметричный синтез алкоголя Darvon». Журнал органической химии . 51 (6): 934–935. doi : 10.1021/jo00356a034 . ISSN 0022-3263 .
^ Brown HC, Ramachandran PV (1996-08-13). «Шестьдесят лет снижения гидрида». В Абдель-Магиде AF (ред.). Сокращение органического синтеза: последние достижения и практические применения . Симпозиум ACS Series. Тол. 641. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. С. 1–30. doi : 10.1021/bk-1996-0641.ch001 . ISBN 978-0-8412-3381-2 .
^ «FDA вытаскивает общую боль с рынка» . CNN . 19 ноября 2010 г.
^ «Оповещения о безопасности для медицинских продуктов человека - Пропксифен: снятие средств - риск сердечной токсичности» . www.fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 19 ноября 2010 г. Получено 11 ноября 2016 года .
^ «TGA, чтобы отменить четыре рецепта обезболивающих с 1 марта 2012 года» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . Коммвелль Австралии. Архивировано из оригинала 4 декабря 2011 года . Получено 29 ноября 2011 года .
^ «Darvon -N (декстропопоксифен) - отзыв и снятие средств в Канаде» . Здравоохранение Канада . 9 декабря 2002 г.
^ «Вопросы и ответы об отмене маркетинговых разрешений на лекарства, содержащие декстропропсифен» (PDF) . Европейское агентство лекарств . 25 июня 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 2 сентября 2009 года . Получено 2009-09-08 .
^ «Paradex и Capadex будут отозваны из Новой Зеландии» . Получено 2010-02-21 .
^ «Правительство запрещает Painkiller» . Индус . 13 июня 2013 года.
^ « Фиксированные комбинации обезболивающих, содержащих декстропоксифен, исчезают с рынка осенью 2005 года » [Фиксированные комбинации анальгетических препаратов, содержащих декстропопофен с рынка осенью 2005 года] (на шведском). Шведское агентство по лекарственным средствам. 5 мая 2005 года. Архивировано с оригинала 27 сентября 2007 года . Получено 22 апреля 2007 года .
^ «Дектропропоксифен» . Европейское агентство лекарств . 17 сентября 2018 года .
^ «Дектропропоксифен удаляется с рынка» . Läkemedelsverket (на шведском языке). 5 мая 2005 года. Архивировано с оригинала 22 июля 2011 года . Получено 1 февраля 2011 года .
^ «Пейнкиллер сбил над самоубийствами» . BBC News . 31 января 2005 г.
^ «Дисталлический (прекращен в Великобританию - декабрь 2007 г.)» . NetDoctor . 9 января 2008 г. Получено 8 сентября 2013 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Дафф Г (31 января 2005 г.). Изъятие продуктов совместного производства и промежуточная обновленная информация о назначении (PDF) . Регулирующее агентство по лекарственным средствам и здравоохранению (отчет).
^ «Изъятие со-пропрокамола: напоминание о назначениях» . Регуляторное агентство по лекарствам и продуктам здравоохранения (MHRA) . 11 декабря 2014 года.
^ "Сопропрокамол: результат обзора рисков и преимуществ" ^{[ Постоянная мертвая ссылка ]}Полем Вопросы и ответы листовка, полученная 28 августа 2009 г.
^ Hawton K, Bergen H, Simkin S, Brock A, Griffiths C, Romeri E, et al. (Июнь 2009 г.). «Влияние отмены ко-пропрокамола на назначение и смерть от отравления наркотиками в Англии и Уэльсе: анализ временных рядов» . BMJ . 338 : B2270. doi : 10.1136/bmj.b2270 . PMC 3269903 . PMID 19541707 .
^ «Сопропрокат» . Палата общин дебаты (они workforyou.com) . 13 июля 2005 г.
^ «Сопропрокат» . Вестминстер -холл дебаты (они workforyou.com) . 17 января 2007 года.
^ Маклин Р. (6 января 2008 г.). «Отказ MHRA Coproxamol назвал систему пациентов» . Мнение посетителей . Медицинские новости сегодня. Архивировано из оригинала 2008-11-21 . Получено 2008-01-08 .
^ «Новостной центр: MHRA» . Архивировано из оригинала на 2009-09-17 . Получено 2009-08-28 .
^ Триггл Н. (2017-03-28). «NHS нацелен на рецепты Suncream для порезов» . BBC News . Получено 2017-03-28 .
^ «FDA предпринимает действия на Дарвон, другие обезболивающие препараты, содержащие пропоксифен» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 7 июля 2009 г.
^ «Информация о наркотиках для орального Darvocet-N 100» . Web MD .
^ «Мера HEDIS NCQA: использование лекарств с высоким риском у пожилых людей» (PDF) . Национальный комитет по обеспечению качества (NCQA) . Вашингтон, округ Колумбия, архивировал из оригинала (PDF) 1 февраля 2010 года.
^ Заяк А (19 ноября 2010 г.). «Дарвон, Darvocet Painkillers вытащили с рынка США» . LA Times . Архивировано с оригинала 22 ноября 2010 года . Получено 19 ноября 2010 года .
^ Lin FS, Lin WY, Lai CH, Chen Cy, Lin CP, Lin TF, et al. (Июнь 2012 г.). «Анальгетическая эффективность трамадол/ацетаминофена и пропоксифена/ацетаминофена для облегчения послеоперационной боли раны» . Acta Anaesthologica Taiwanica . 50 (2): 49–53. doi : 10.1016/j.aat.2012.05.009 . PMID 22769857 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ничке П., Стюарт Ф. (2006). Мирное справочник таблеток . США: Exit International. ISBN 978-0-7817-3481-3 .
^ Admiraal P, Chabot B, Ogden RD, Rietveld A, Glerum J (2006). Руководство по гуманной самооценке смерти (второе расширенное изд.). Делфт: Фонд Вуцца. ISBN 978-90-78581-01-7 Полем OCLC 1100586437 .

[1] «Планирование наркотиков» . Управление по борьбе с наркотиками . Получено 2024-01-22 .

[2] Анвиса (2023-03-31). «RDC № 784 - Списки наркотических, психотропных, предшественников и других под управлением специального контроля» [Резолюция Коллегиального совета №. 784 - Списки наркотических, психотропных, предшественников и других веществ под специальным контролем] (на бразильском португальском). Официальная газета Союза (опубликовано 2023-04-04). Архивировано из оригинала в 2023-08-03 . Получено 2023-08-03 .

[cancer-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Davis MP, Glare PA, Hardy J (2009) [2005]. Опиоиды в боли рака (2 -е изд.). Оксфорд, Великобритания: издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-157532-7 .

[TGA-4] «Информация о продукте Paradex» (PDF) . TGA Ebusiness Services . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd. 2 марта 2010 года . Получено 9 апреля 2014 года .

[5] US 2728779 , Pohland A, «Эфиры замещенных аминобутанов», выпущенный 27 декабря 1955 года, назначенные Эли Лилли и компании.

[6] «Дектропропоксифен» . Römpp Online . Штутгарт: Георг Тим Верлаг Кг. 30 апреля 2013 года.

[7] Гандей А (2 февраля 2011 г.). «Врачи говорят о хорошем избавлении от« худшего препарата в истории » . Medscape .

[TGA_QA-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в «Дектропропоксифеновые вопросы и ответы» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . Содружество Австралии. 7 января 2014 года.

[9] «Информация о потребительском медицине: дигесик» (PDF) . Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd. Архивировано из оригинала (PDF) на 2009-09-14 . Получено 2009-03-12 .

[10] Уход 2000 Справочник по наркотикам . Springhouse, Pennsylvania: Springhouse Corp. 2000. с. 306. ISBN 978-0-87434-993-1 .

[BNF_57-11] Jump up to: ^а ^{беременный} Британский национальный формул (BNF) (57 -е изд.). Лондон, Великобритания: фармацевтическая пресса. 2009. ISBN 978-0-85369-845-6 .

[Barkin-12] Jump up to: ^а ^{беременный} Баркин Р.Л., Баркин С.Дж., Баркин Д.С. (2006). «Пропсифен (декстропропсифен): критический обзор слабого опиоидного анальгетика, который должен оставаться в древности». Американский журнал терапии . 13 (6): 534–542. doi : 10.1097/01.mjt.0000253850.86480.fb . PMID 17122535 .

[13] «Синдром беспокойных ног: определение от» . Ответы.com . Получено 2009-08-19 .

[14] «Синдром беспокойной ноги» . Центры медицины сна WNY . SleepMedicineCenters.com . Получено 2009-08-19 .

[15] «Причины, диагностика и лечение пациента, живущее с синдромом беспокойных ног (RLS)» . Фонд синдрома беспокойной ноги . 1 апреля 2006 года. Архивировано с оригинала 2 сентября 2009 года . Получено 2009-08-19 .

[16] Hayes CJ, Hudson TJ, Phillips MM, Bursac Z, Williams JS, Austin MA, et al. (Ноябрь 2015). «Влияние вывода пропоксифена на употребление опиоидов у ветеранов» . Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 24 (11): 1180–1188. doi : 10.1002/pds.3851 . PMC 5305002 . PMID 26248742 .

[17] «Побочные эффекты пропоксифена: общие, тяжелые, долгосрочные» .

[urlBlockade_of_Rat_α3β4_Nicotinic_Receptor_Function_by_Methadone,_Its_Metabolites,_and_Structural_Analogs_—_JPET-18] Сяо Y (октябрь 2001 г.). «Блокада крысы α3β4 Никотиновых рецепторных функций с помощью метадона, его метаболитов и структурных аналогов - jpet» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (1): 366–371.

[19] «Dexedrine® (dexstroamphetamine sulfate) Spansule® постоянных высвобождения капсул [метка]» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Amedra Pharmaceuticals LLC. Февраль 2015 . Получено 11 ноября 2016 года . В случаях передозировки пропоксифена стимуляция амфетамина ЦНС потенцирует, и могут возникнуть смертельные конвульсии.

[Nickander_1984-20] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Никандр Р.К., Эммерсон Дж.Л., Хайнс М.Д., Стейнберг М.И., Салливан Х.Р. (август 1984 г.). «Фармакологические и токсические эффекты у животных декстропоксифена и его основного метаболита норпропсифена: обзор». Человеческая токсикология . 3 (Suppl): 13S - 36 с. doi : 10.1177/096032718400300103 . PMID 6090306 . S2CID 1333582 .

[Strøm_1985-21] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Strøm J, Häggmark S, Madsen PS, Reiz S, Sørensen MB (1985). «Сердечная темпа и центральная гемодинамика в экспериментальном индуцированном пропоксифеновом шоке». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 23 (4–6): 353–6. doi : 10.3109/15563658508990644 . PMID 4057325 .

[Holland_1984-22] Голландия DR, Steinberg MI (январь 1979 г.). «Электрофизиологические свойства пропоксифена и норпропоксифена в собачьей сердечной ткани, проводящих ткани in vitro и in vivo». Токсикология и прикладная фармакология . 47 (1): 123–33. Bibcode : 1979toxap..47..123H . doi : 10.1016/0041-008x (79) 90079-6 . PMID 425111 .

[Bredgaard_Sørensen_1984-23] Bredgaard Sørensen M, Strøm J, Sloth Madsen P, Angelo Hr, Reiz S (август 1984 г.). «Гемодинамические, электрокардиографические и кардиометаболические изменения после передозировки пропоксифена. Экспериментальное исследование у свиней с пентобарбитоне-анастетом». Человеческая токсикология . 3 (Suppl): 53S - 59 с. doi : 10.1177/096032718400300107 . PMID 6480018 . S2CID 2890957 .

[Stork_1995-24] Сторк CM, Redd JT, Fine K, Hoffman RS (1995). «Пропоксифен-индуцированная широкая QRS-комплексная дисритмия, отвечающая на бикарбонат натрия-отчет о случаях». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 33 (2): 179–83. doi : 10.3109/15563659509000470 . PMID 7897759 .

[25] Wilson Co, Gisvold JH (2004). Учебник Уилсона и Гисволда по органической лекарственной и фармацевтической химии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-3481-3 .

[26] Kamal-Bahl SJ, Stuart BC, Beers MH (сентябрь 2006 г.). «Использование пропоксифена и риск переломов бедра у пожилых людей». Американский журнал гериатрической фармакотерапии . 4 (3): 219–226. doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.09.005 . PMID 17062322 .

[27] Hayes CJ, Hudson TJ, Phillips MM, Bursac Z, Williams JS, Austin MA, et al. (Ноябрь 2015). «Влияние вывода пропоксифена на употребление опиоидов у ветеранов» . Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 24 (11): 1180–1188. doi : 10.1002/pds.3851 . PMC 5305002 . PMID 26248742 .

[28] «Меморандум для министра обороны США» (PDF) . 20 декабря 1977 года. Архивировал (PDF) с оригинала 2017-09-16 . Получено 2013-07-28 .

[29] Эриксон Т.Дж. (1986-03-01). «Асимметричный синтез алкоголя Darvon». Журнал органической химии . 51 (6): 934–935. doi : 10.1021/jo00356a034 . ISSN 0022-3263 .

[30] Brown HC, Ramachandran PV (1996-08-13). «Шестьдесят лет снижения гидрида». В Абдель-Магиде AF (ред.). Сокращение органического синтеза: последние достижения и практические применения . Симпозиум ACS Series. Тол. 641. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. С. 1–30. doi : 10.1021/bk-1996-0641.ch001 . ISBN 978-0-8412-3381-2 .

[cnn101119-31] «FDA вытаскивает общую боль с рынка» . CNN . 19 ноября 2010 г.

[32] «Оповещения о безопасности для медицинских продуктов человека - Пропксифен: снятие средств - риск сердечной токсичности» . www.fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 19 ноября 2010 г. Получено 11 ноября 2016 года .

[33] «TGA, чтобы отменить четыре рецепта обезболивающих с 1 марта 2012 года» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . Коммвелль Австралии. Архивировано из оригинала 4 декабря 2011 года . Получено 29 ноября 2011 года .

[34] «Darvon -N (декстропопоксифен) - отзыв и снятие средств в Канаде» . Здравоохранение Канада . 9 декабря 2002 г.

[35] «Вопросы и ответы об отмене маркетинговых разрешений на лекарства, содержащие декстропропсифен» (PDF) . Европейское агентство лекарств . 25 июня 2009 г. Архивировано из оригинала (PDF) 2 сентября 2009 года . Получено 2009-09-08 .

[36] «Paradex и Capadex будут отозваны из Новой Зеландии» . Получено 2010-02-21 .

[37] «Правительство запрещает Painkiller» . Индус . 13 июня 2013 года.

[38] « Фиксированные комбинации обезболивающих, содержащих декстропоксифен, исчезают с рынка осенью 2005 года » [Фиксированные комбинации анальгетических препаратов, содержащих декстропопофен с рынка осенью 2005 года] (на шведском). Шведское агентство по лекарственным средствам. 5 мая 2005 года. Архивировано с оригинала 27 сентября 2007 года . Получено 22 апреля 2007 года .

[39] «Дектропропоксифен» . Европейское агентство лекарств . 17 сентября 2018 года .

[40] «Дектропропоксифен удаляется с рынка» . Läkemedelsverket (на шведском языке). 5 мая 2005 года. Архивировано с оригинала 22 июля 2011 года . Получено 1 февраля 2011 года .

[41] «Пейнкиллер сбил над самоубийствами» . BBC News . 31 января 2005 г.

[42] «Дисталлический (прекращен в Великобританию - декабрь 2007 г.)» . NetDoctor . 9 января 2008 г. Получено 8 сентября 2013 года .

[mhra.gov.uk-43] Jump up to: ^а ^{беременный} Дафф Г (31 января 2005 г.). Изъятие продуктов совместного производства и промежуточная обновленная информация о назначении (PDF) . Регулирующее агентство по лекарственным средствам и здравоохранению (отчет).

[44] «Изъятие со-пропрокамола: напоминание о назначениях» . Регуляторное агентство по лекарствам и продуктам здравоохранения (MHRA) . 11 декабря 2014 года.

[45] "Сопропрокамол: результат обзора рисков и преимуществ" ^{[ Постоянная мертвая ссылка ]}Полем Вопросы и ответы листовка, полученная 28 августа 2009 г.

[46] Hawton K, Bergen H, Simkin S, Brock A, Griffiths C, Romeri E, et al. (Июнь 2009 г.). «Влияние отмены ко-пропрокамола на назначение и смерть от отравления наркотиками в Англии и Уэльсе: анализ временных рядов» . BMJ . 338 : B2270. doi : 10.1136/bmj.b2270 . PMC 3269903 . PMID 19541707 .

[47] «Сопропрокат» . Палата общин дебаты (они workforyou.com) . 13 июля 2005 г.

[48] «Сопропрокат» . Вестминстер -холл дебаты (они workforyou.com) . 17 января 2007 года.

[49] Маклин Р. (6 января 2008 г.). «Отказ MHRA Coproxamol назвал систему пациентов» . Мнение посетителей . Медицинские новости сегодня. Архивировано из оригинала 2008-11-21 . Получено 2008-01-08 .

[50] «Новостной центр: MHRA» . Архивировано из оригинала на 2009-09-17 . Получено 2009-08-28 .

[51] Триггл Н. (2017-03-28). «NHS нацелен на рецепты Suncream для порезов» . BBC News . Получено 2017-03-28 .

[52] «FDA предпринимает действия на Дарвон, другие обезболивающие препараты, содержащие пропоксифен» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 7 июля 2009 г.

[53] «Информация о наркотиках для орального Darvocet-N 100» . Web MD .

[54] «Мера HEDIS NCQA: использование лекарств с высоким риском у пожилых людей» (PDF) . Национальный комитет по обеспечению качества (NCQA) . Вашингтон, округ Колумбия, архивировал из оригинала (PDF) 1 февраля 2010 года.

[55] Заяк А (19 ноября 2010 г.). «Дарвон, Darvocet Painkillers вытащили с рынка США» . LA Times . Архивировано с оригинала 22 ноября 2010 года . Получено 19 ноября 2010 года .

[56] Lin FS, Lin WY, Lai CH, Chen Cy, Lin CP, Lin TF, et al. (Июнь 2012 г.). «Анальгетическая эффективность трамадол/ацетаминофена и пропоксифена/ацетаминофена для облегчения послеоперационной боли раны» . Acta Anaesthologica Taiwanica . 50 (2): 49–53. doi : 10.1016/j.aat.2012.05.009 . PMID 22769857 .

[PeacefulPillHandbook-57] Jump up to: ^а ^{беременный} Ничке П., Стюарт Ф. (2006). Мирное справочник таблеток . США: Exit International. ISBN 978-0-7817-3481-3 .

[58] Admiraal P, Chabot B, Ogden RD, Rietveld A, Glerum J (2006). Руководство по гуманной самооценке смерти (второе расширенное изд.). Делфт: Фонд Вуцца. ISBN 978-90-78581-01-7 Полем OCLC 1100586437 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]